CC BY
124. ALBERICIO, Fernando. Developments in peptide and amide synthesis. Current Opinion in Chemical Biology, June 2004, vol. 8, no. 3, p. 211-221.
5. ALBERICIO, Fernando; BURGER, Klaus; RUIZRODRIGUEZ, Javier and SPENGLER, Jan. A new strategy for solid-phase depsipeptide synthesis using recoverable building blocks. Organic Letters, February 2005, vol. 7, no. 4, p. 597-600.
6. AMORIM FERNANDES, Joao F.; MCALPINE, Morven and HALLING, Peter J. Operational stability of subtilisin CLECs in organic solvents in repeated batch and in continuous operation. Biochemical Engineering Journal, May 2005, vol. 24, no. 1, p. 11-15.
7. ANDERSSON, Lars; BLOMBERG, Lennart; FLEGEL, Martin; LEPSA, Ludek; NILSSON, Bo and VERLANDER, Michael. Large-scale synthesis of peptides. Biopolymers - Peptide Science Section, 2000, vol. 55, no. 3, p. 227-250.
8. BANFI, Damiano; MUTTER, Manfred and PATINY, Luc. Versatile synthesis of Boc protected hydrazinoacetic acid and its application to the chemoselective ligation of TASP molecules. Protein and Peptide Letters, December 2004, vol. 11, no. 6, p. 539-542.
9. BARBERIS, Sonia; QUIROGA, Evelina; ARRIBERE, Maria Cecilia and PRIOLO, Nora. Peptide synthesis in aqueous-organic biphasic systems catalyzed by a protease isolated from Morreniabrachystephana (Asclepiadaceae). Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic, March 2002, vol. 17, no. 1, p. 39-47.
10. BARBERIS, Sonia; QUIROGA, Evelina; MORCELLE, Susana; PRIOLO, Nora and LUCO, Juan M. Study of phytoproteases stability in aqueous-organic biphasic systems using linear free energy relationships. Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic, February 2006, vol. 38, no. 2, p. 95-103.
СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОДУКТОВ ТИМОПЕНТИНА
Способ получения тимопентина, который получают путем удлинения пептидных цепей методом активированных сложных эфиров, осуществляемого карбоксильной группой, основан на том, что реакционная смесь разделяется без дополнительной очистки. Они включаются в реакцию конденсации с амино-компонентами.
Ключевые слова: тимопентин, аминокислоты, пептиды, сложные эфиры, пентафторфенил, дипентафторфенилкарбонат, конденсация.
THE SYNTHESIS AND RESEARCH OF THYMOPENTINE PRODUCTS
The method of obtaining thymopentin, which is obtained by extending peptide chains by the method of activated esters, carried out by a carboxyl group is based on the fact that the reaction mixture is separated without additional purification. They are included in the condensation reaction with amino components.
Key words: thymopentin, amino acids, peptides, esters. pentafluorophenyl, dipentafluorophenyl carbonate, condensation. Сведения об авторах:
Касирова Аслинисо Назаралиевна - старший преподаватель кафедры органической и биологической химии Таджикского государственного университета им. С. Айни, г. Душанбе Душанбе, проспект Рудаки 121., Моб: 935082182.
Бобизода Гуломкодир Мукамал - академик Академии образования Таджикистана, доктор биологических и фармацевтических наук, профессор, президент Академии образования Таджикистана, г. Душанбе. Душанбе, улица Айни 47, Телефон: (+992) 2-27-4666; Моб: 888877917; E-mail: bobievgm@rambier.ru)
Бандаев Сирожиддин Гадоевич - доктор химических наук, профессор органической и биологической химии, Таджикский государственный университет им. С. Айни, г. Душанбе. Душанбе, проспект Рудаки 121., Моб: 907747409 About the authors:
Kasirova Asliniso Nazaralievna - Senior Lecturer of the Department of Organic and Biological Chemistry, Tajik State Pedagogical University named after S. Aini, Dushanbe, Rudaki Avenue 121., Mob: 935082182.
Bobizoda Kulomodir Mukamal - Bobizoda G.M. - Academician of Tajik Education Academy Doctor of Biological and Pharmaceutical Sciences, Professor, President of Tajik Education Academy, Dushanbe, Aini str. 47, Phon: (+992) 2-27-46-66; mob: 888877917; E-mail: bobievgm@rambier. ru)
Bandaev Sirozhiddin Gadoevich - Doctor of Chemistry, Professor of Organic and Biological Chemistry, Tajik State Pedagogical University named after S. Aini, Dushanbe. Dushanbe, Rudaki Avenue 121., Mob: 907747409.
СИНТЕЗ 2-СУЛЬФИДПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗО[2,1-Б] [1,3,4]-ТИАДИАЗОЛОВ
Рахмонов Р. О., Ходжибаев Ю., Бандаев С.Г., Гулов Е.Ё., Пирназаров А.Ш., Сайфуллозода М.Р.
Институт химии имени В.И.Никитина Национальная Академия наук Таджикистан Таджикский государственный педагогический университет имени С. Айни
Известно, что в последнее время гетероциклические соединения содержащие скелета имидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола интенсивно исследуются, как теоретически а так практическом плане. Это прежде всего связана синтезом биологичекой активности этих соединений, с другой стороны гетероциклических соединений с мостиковым атомом азота, входит в составе некоторых лекарственных препаратов [1-3].
Так среди производных имидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола предложены препараты в качестве антибактериальных [4], противотуберкулезных [5], противогрибковых [6], противосудорожных [7] и других агентов.
Конденсированных гетероциклических соединенный имеет имидазольный фрагмент, представляют собой интересный класс гетероциклических соединений с мостиковым атомом азота, входит в составе некоторых лекарственных препаратов [1-3]. С другой стороны интерес к этих соединение, прежде всего связывается с проявляемой широкой биоактивных свойств, как имидазотиадиазолы. Производных имидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазолов входят в состав многих синтетических биологически активных веществ и предложено в качестве антибактериальных [4], противотуберкулезных [5], противогрибковых [6], противосудорожных [7] и других агентов.
При синтезах производных имидазо[2,1-Ь][1,3,4]-тиадиазола, наряду других методов широко используются метод сочетание 2-амино-5-Я-1,3,4-тиадиазола с а-галогенкарбонильными соединениями. Для синтеза имидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазолов алкилтио- и алкилтиоалкильных группы нами были применены применили данный метод циклизации. Так как среди производных алкилтио- и алкилтиоалкилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазолов найдены соединения, проявляющие биологическую активностью [8].
Известно, что одним из методом построения циклическая системы имидазо[2,1-Ь][1,3,4]-тиадиазола, является сочетание 2-амино-5-Я-1,3,4-тиадиазола с а-галогенкарбонильными соединениями. Это дает основание рассматривать новых производных 2-бромо-6-п-бромфенилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола модификацией его алкилтио- и алкилтиоалкиленпроизводных, который среди них найдены соединения, проявляющие биологическую активностью [8].
В настоящего работы с целю поисках новых биологически активных соединений, разработано эффективный метода синтеза 2-алкилтиопроизводных 6-п-бромфенилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола, в молекуле которых сочетаются две фармакофорные группы - гетероциклический фрагмент, как имидазотиадиазол, и тиоалкилный фрагмент с использованием полученных нами ранее 2-алкилтио-5-амино-1,3,4-тиадиазолов (1) [9] и проведено качественное сравнение физико-химических свойств полеченных соединении 3-4.
Применение метода гетероарилирование тиолатов алифатических соединений с 2-бромо- и 2,5-дибромо-6-п-бромфенилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола с натриевой солью тиолята алифатического соединения в водно-диоксановой среде при комнатной температуре не дало желаемых результатов.
Известно, что при проведение прямого введения тиоалкилной группы в молекулу органических соединений часто не позволит получить тиоалкилпроизводных имидазо[2,1-Ь][1,3,4]-тиадиазолов. Так как, при попытке проведения реакции, был получен целевой продукта с незначительным выходом.
Затем нами были исследованы реакции циклизации 2-амино-5-алкилтио-1,3,4-тиадиазола с п-бромфенацилбромистом, в среде бутанола при нагревании в течение 5-6 ч. В результате образуется 2-алкилтио-6-п-бромфенилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола (2) с выходом 67 %, что при бромирование ее в среде ледяная уксусной кислоты получено 2-алкилтио-5-бром-6-п-бромфенилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола (3) с выходом 69 %.
Однако для получения соединений желаемого строения была исследована реакция циклизации 2-амино-5-алкилтио-1,3,4-тиадиазола с п-бромфен-ацилбромистом, в среде бутанола при нагревании в течение 5-6 ч. В результате образуется 2-алкилтио-6-п-бромфенилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола (2) с выходом 67 %, что при бромирование ее в среде ледяная уксусной кислоты получено 2-алкилтио-5-бром-6-п-бромфенилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4
р-Вг-С6Н4СОСН2Вг п-ВиОН; 5-6Й1.
1-2 3-4
Я = СИ (1, 3), С2Н5 (2, 4).
Известно, что [10] в растворе 2-амино-5К-1,3,4-тиадиазолы находится амино-имино таутомерными формами.
По данным авторов [10] 2-амино-5К-1,3,4-тиадиазолы в большей степени склонно к амин-и
tautomeг -— // \
// ^ ЯЗ^С.Л-п
ш,
"N11
1-2
В таутомерных превращениях амино-1,3,4-тиадиазолы в свободном состояние преобладает иминноформа. Поэтому в иминном форме происходить депротонирования кольца в виде и облегчают электрофильную атаку на атомы азота 3-го положения гетероцикла.
Таким образом, исследование реакции между соединениями 1 и 2 показало, что в высококипящей растворителей, как н-бутанола, реакция протекает в одной стадии при нагревании в течение 5-6 часов. Соединения 2 в данной реакции является ключевой соединения для создания целевых сложнофункциональных соединений 3-4, что сочетают в одной молекуле гетероциклический и тиоалкильную группу.
Ход реакции и чистота продуктов контролировались методм ТСХ на прластинке Silufol, гостав синтзированных соединений 3-4 установлены элементном анализом, а структура методом ИК-спектроскопией.
Все продукты реакций идентифицированы установлены элементном анализом а структура методом ИК-спектроскопией с помощью элементным анализом, ИК-спектр и химических свойств полученных соединений 3-4.
Строение полученных соединений была подтверждено методом ИК - спектроскопией. Индивидуальность соединений 3-4 контролировался методом тонкослойной хроматографии в пластинках «SПufol-254UV».
ИК-спектр. В ИК-спектре соединения 3 в кристаллическом состоянии наблюдается полоса поглощения в области 1636 ета-1 для С=№фрагмента тиадиазольного цикла, а полоса поглощения для С=№фрагмента имидазольного кольца проявляется в области 1553 ета-1. Полоса поглощения в области 1404 ета-1 соответствует валентным колебаниям двойной связи С=С-фрагмента имидазольного кольца. Полоса поглощения С^^ для тиадиазольного кольца была обнаружена в области 650 Однако, в связи с малоинтенсивности полоса поглощения связано Салк.^ и положение его в молекуле имидазотиадиазола, интенсивность полоса поглощения обнаружено только для ассиметрический СН3 в области 2960 см-1 (рис. 1).
-от-1; 76,2©%Т
Рисунок 1. 2-метилтио-6-п-бромфенилимидазо[2,1-Ь][1,3,4]- тиадиазола (3).
Для соединения 4 в кристаллическом состоянии, имеющиеся полосы поглощения в области 1685 соответствуют валентным колебаниям С=№ фрагмента тиадиазольного кольца, а полоса поглощения в области 1527 соответствует валентным колебаниям С=№фрагмента
имидазольного кольца. Характерная полоса поглощения в области 683 ста-1 соответствует валентным колебаниям C-S-C фрагментам. Полоса поглощения в области 1472 ета-1 соответствует валентным колебаниям С=С-фрагмента для имидазольного кольца (рис. 2).
У соединений 3-4 присутствие замещенных фенильных групп наблюдается в полосах поглощения валентных колебаний СН в области 3145 ета-1 и 2974-2930 ета-1, а полосы поглощении деформационных колебаний СН бензольного кольца обнаружены в области 779 и 730 Проявленные полосы в области 2973 см-1 относится к СН3, а полоса поглощении в области 1167 и 1268 см-1 характерно для веерные СН2.
Как видно из рисунки 1 и 2, благодаря влияние заместителей 2 положения соединений 3 и 4, полоса поглощение имидазотиадиазольного фрагменты проявлено в разнообразном поле. Так как, по сравнение 4 у соединения 3 валентное колебания имидазотиадиазольного фрагмента проявлено в сильном поле.
Исходя из этого, в ИК-спектрах полученных соединений обнаружены характерные полосы поглощений имидазо-тиадиазольного цикла, экзоциклических функционального групп 2 и 6 положений и других полос, относящихся к данным гетероциклам, что соответствует литературным данным [11-13].
Таким образом, полученные функционализированные соединения могут служить исходными соединениями для получения производных имидазо-[2,1-Ь]-[1,3,4]-тиадиазолов с новыми свойствами. Исследование ИК-спектров поглощений вышеуказанных соединений показывают характерную зависимость данных соединений, строения, которые могут быть использованы для идентификации соответствующих соединений, а также для определения положения заместителей в имидазо-[2,1-b]-[1,3,4]тиадиазольном кольце.
Таким образом, разработаны удобный методы синтеза новых функционилированных производных имидазотиадиазолов, как ключевые соединении для дальнейшего изучении биоактивный свойств данных гетероциклов.
Авторы выражают глубокую благодарности рабочей группе и д.х.н, профессору Мухидинову З.К. за оказание помощи при выполнении ИК-спектральных исследований.
ЛИТЕРАТУРА
1. Gundurao K., Vinayak H., etal. // Bioorg & Med. Chem., 200б, V. 14, pp. 30б9.
2. Mohan, Jag; Kumar, Ashok. // Indian J. of Heterocyclic Chemistry, 2003, 13 (2), рр. 101-104.
3. Sittig M. Pharmaceutical manufacturing encyclopedia. // V.Sittig. - Westwood, USA, 19SS. -P. 175б.
4. Gadad A.K., Noolvi M.N. and Karpoormath V. II Bioorg. & Med. Chem. № 12, 2004, р. 5651-5б59.
5. Kolavi G. et. al. // Bioorg. Med. Chem 200б? 14? 3069-3S0.
6. Andotra C.S. et. al. // J. Indian ChemSoc. 1997, 74 (2), pp. 125-127.
7. Khazi I. M. et. al. // Drug. Res. 199б, 4б, pp. 949-952.
S. Andanappa K. Gadad, Malleshappa N. Noolvi and Rajshekhar V. Karpoormath. // Bioorg. Med. Chem. 2004. № 12. рр. 5б51-5б59.
9. Ю. Ходжибаев и др. II Изв. АН РТ. Отделение физико-математич., химических, геологич. И технич. наук. №2 (155), 2014, стр. 30-35.
10. Lincy Joseph, Mathew George, Prabha Mathews. // J. of Pharmaceutical, Chemical and Biological Sciences.
11. Kamal Atta F.M., Omaima Farahat O.M., Alaa Z. A. Ahmed, Mohamed G. Marei // Synthesis and Antibacterial Activities of Novel Imidazo [2,1-b]- 1,3,4-thiadiazoles. // J. Molekules. 2011. V. 1б.
12. Наканиси К. II Инфракрасные спектры и строение органических соединений. М.: Мир, 19б5.
13. Бранд Дж., Эглинтон Г. II Применение спектроскопии в органической химии. М.: Мир, 1967.
СИНТЕЗ 2-СУЛЬФИДПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗО[2,1-В][1,3,4]-ТИАДИАЗОЛОВ
В статье изложено о синтезе 2-алкилтиопроизводных 6-n-брoмфенuлuмuдазo[2,1-b][1,3,4]-тиадиазолов на основе циклодегидратации 2-амино-5-алкилтио-1,3,4-тиадиазолов и п-бромфенацилбромидом. Строение полученных соединений установлено методом элементного анализа и ИК-спектрометрией.
Ключевые слова: 2-алкилтио-5-амино-1,3,4-тиадиазол, п-бромфенацилбромид, 2-бромо-6-п-бромфенилимидазо-[2,1-b][l, 3,4]-тиадиазол, 2,5-дибром-6-п-бромфенилимидазо[2,1-b][l, 3,4]-тиадиазол, валентная колебания.
THE SYNTHESIS OF 2-SULPHIDE DERIVATIVES OF IMIDAZO [2,1-B] [1,3,4] -
THIADIAZOLES
The article describes the synthesis of 2-alkylthio derivatives of 6-p-bromophenylimidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazoles on the basis of cyclodehydration of 2-amino-5-alkylthio-1,3,4-thiadiazoles and p-bromophenacyl bromide. The structure of the obtained compounds was established by elemental analysis and IR spectrometry.
Keywords: 2-alkylthio-5-amino-1,3,4-thiadiazole, p-bromophenacyl bromide, 2-bromo-6-p-bromophenylimidazo [2,1-b] [1,3,4] -thiadiazole, 2,5-dibromo-6-p-bromophenylimidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazole, stretching vibrations.
УДК: 547.9+61
СИНТЕЗ ВА ОМУЗИШИ ^ОСИЛА^ОИ ТИМОПЕНТИН. СИНТЕЗИ ТЕТРАПЕПТИДИ H-Glu-Glu-Pro-Pro-OH
Касирова А. Н., Бобизода F.M., Бандаев С. Г.
Донишгои давлатии омузгории Тоцикистон ба номи С.Айнй
Дар замони хозира химияи пептидхо ва полипептидхо чун яке аз сохахои мухими химияи биоорганикй инкишоф ёфта истодааст. Ин пеш аз хама ба ахамияти калони моддахои пептидй, ки дар организми зинда вазифахои гуногунро ичро мекунанд, вобасга аст. Пептидно моддахое, ки аз чихати биологй фаъоланд. Яке аз системахои мухими танзим, ки фаъолияти муътадили баданро таъмин мекунанд, системахои иммунй ва эндокринй мебошанд. Дар организм системаи масуният тавлид мекунанд, аз кабили тимозинхо, тимопоэтинхо, омили тимуси зард, бурсин, ба танзимкунандахои пептидхои харду система мансуб бошанд. Накши мухимтарини ин гормонхо дар ташаккул ва танзими чавобии масунияти бадан ахамияти калон дошта, ба омузиши вобастагихои гуногуни сохторй ва функсионалии дар як катор ин пептидно вобаста аст, муайян менамояд. Дар баробари ин хормонхои бофтавй ва асабй мавчуданд, ки ба хучайраи нишонавй бидуни гардиши хун таъсири тарафайн мерасонанд, азбаски онхо ба манбаи синтез бенихоят наздик чойгир шудааанд. Х,ормонх,ои эндокринй, гайр аз хормонхои чинсй ва хучайрахои секротории хипофиз, асосан аз бофтаи эпитеалй инкишоф меёбанд. Гадудхои хормонхосилкунанда дар кисмхои гуногуни организм ва дар шароити муайяни устувор мавкеъ гирифтаанд, ки як хормон синтези хормони дигарро назорат мекунад.
Тахлили кори маводи илмй аз руйи кори пешниходшуда нишон медихад, ки тахкикоти мунтазам оид ба синтез, мубаддалкунй, омузиши комплексии хусусиятхои фоиданок ва комплексии сохахои ба таври амалй истифода бурдани хосилахои нави тимопенин ва аналогхои он, ки дар таркиби худ аминокислотахои катори гетеросиклй ва баъзе пептидхоро доранд, гузаронида нашудаанд.
Дар катори хосилахои муайянкардашудаи тимопентин ва аналогхои он хосилшуда, навъхои муносиби синтези онхо, шароити дохил кардани гуруххои функсионалии муайян, такмилдихии мавчудбуда ва кор карда баромадани усулхои нави хосилкунй, омухтани кобилияти реаксионидошта бо рохи амалй намудани мубаддалкунихои мухталифи химиявй, ошкор намудани вобастагии муайян дар байни сохтхо, тахкик намудани фаъолнокии камзахрии онхо, инчунин чустучуи сохахои дар амал истифода бурдани онхо омухта шуда истодааст
Методи мазкур Барои синтез кардани пептидхои хурд, ки дорои якчанд бокимондахои аминокислотагй мебошанд, методи эфирхои фаъол бо афзоиши зинавии занчири пептидЬ аз хисоби гурухи карбоксил истифода бурда мешавад. Бартарии асосии ин метод дар он аст, ки махсулотхои иловагй пас аз хар як зинаи синтез, депротексия ва аз нав пайвастшавй метавонанд барои тавлиди пептидхои калони пайдарпаи дилхох чудо шаванд ва дар баробари ин тоза карда шаванд. Ин метод нисбати пайвастшавй ва комбинатсияи пайдарпайии пептидй хеле бехтар аст. Стратегияхои нави синтез дар махлул коркард шудаанд, ки масъалахо аз тархи гуруххои функсионалй барои занчирхои тарафй ва конденсатсияи фрагментхо барои синтези молекулахои калон то истифодаи реагентхои нави пайвсткунанда иборат мебошанд.
Мух,окимаи натичах,о. Максади та{гиготи мазкур коркарди усули самараноки истехсоли тимопентин мебошад, ки баромади бештари пептидхоро нишон медихад. Ин ба он максад амалй мегардад, ки тимопентин бо методи эфирхои фаъолгардонида, (пентафторфенил) бо рохи зинагй зиёд намудани занчири петидй аз хисоби гурухи карбоксилй синтез карда шуда, мавриди омузиш карор гирифтааст.
