CC BY
18
УДК 547.495.7
А. В. Смолобочкин, А. С. Газизов, А. Р. Бурилов, М. А. Пудовик
СИНТЕЗ 2-АРИЛПИРРОЛИДИНОВ НА ОСНОВЕ 1-(4,4-ДИЭТОКСИБУТИЛ)-3-ФЕНИЛМОЧЕВИНЫ
Ключевые слова: 2-арилпирролидин, аминоацеталь, у-уреидоацеталь, мочевина, фенилизотиоцианат.
Взаимодействие 1-(4,4-диэтоксибутил)-3-фенилмочевины с фенолами в хлороформе в присутствии трифторуксутой кислоты приводит к образованию 2-арилпирролидинов. Структуры полученных продуктов подтверждены данными ЯМР 'Н, ИК-спектроскопии и элементного анализа.
Keywords: 2-arylpyrrolidine, aminoatsetal, y-ureidoatsetal, urea, phenyl isothiocyanate.
Reacting 1-(4,4-diethoxy) -3-phenylurea with phenol chloroform in the presence triftoruksucnoy acid leads to the formation of a 2-arylpyrrolidine. Structures of products were confirmed by NMR 'H, 31P, IR-spectroscopy and elemental analysis.
Многие известные алкалоиды, антибиотики и синтетические лекарственные препараты имеют в своем составе пирролидиновый цикл, замещенный у а-атома углерода [1-3]. 2-Арилпирролидины, содержащие карбоксамидные заместители у атома азота были запатентованы в качестве ингибиторов рецепторов сомастатина [4], модуляторов глутаматных рецепторов [5], противораковых препаратов [6], препаратов для лечения психических и нейрофизиологических расстройств, таких как болезнь Паркинсона[7] и Альцгеймера [7,8].
В продолжение наших систематических исследований азотсодержащихацеталей [9-11], а так же конденсации различных фенолов с у-уреидоацеталями [12, 13], содержащими ароматические заместители при атоме азота, катализируемое трифторуксусной кислотой, в настоящей работе изучена конденсация фенолов с1-(4,4-диэтоксибутил)-3 -фенилмочевиной. Синтез исходного соединения 1 был описан в работе [12].
Взаимодействие ацеталя 1 с 3-метоксифенолом в соотношении 2:1 в хлороформе в присутствии эквимольных количеств
трифторуксусной кислоты привело к образованию производного пирролидина 2 с выходом 52%. Следует отметить, что в соединение 2 имеется два хиральных центра, поэтому продукт может существовать в виде двух диастереомеров. Но спектр 1Н ЯМР соединения 2 в ДМСО-Б6, полученный нами, свидетельствует о наличии в растворе только одного диастереомера.
+ 2 NH
(И2С)з
EtO OEt 1
2 \
HN-Ph
Взаимодействие ацеталя 1 с 2,6-диметилфенолом в соотношении 1:1 в хлороформе в присутствии эквимольных количеств
трифторуксусной кислоты привело к образованию 2-арилпирролидина 3 с выходом 53%.
Неожиданным оказалось протекание реакции конденсации в-резорциловой кислоты с мочевиноацеталем 1, приводящее к 2-арилпирролидину 4 с 56% выходом продукта. Замещение в в-резорциловой кислоте происходит в 3 положение ароматической системы. Такое замещение необычно для резорцина - чаще идет замещение в 5 положение ароматического кольца. Полученные продукты охарактеризованы методами ИК-, ЯМР :Н-и данными элементного анализа.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 1H записаны на спектрометре BrukerAvance 600 рабочей частотой (600 МГц и 150 МГц соответственно) относительно сигналов остаточных протонов дейтерированных
растворителей (D6-DMSO).HK спектры записаны на Фурье-спектрометре Vector 22 фирмы Bruker в интервале 400-4000 см-1. Кристаллические образцы исследовались вКВгТемпературы плавления определены в стеклянных капиллярах на приборе Stuart SMP 10.
2,2'-(4-гидрокси-6-метокси-1,3-фенилен)бис(К-фенилпирролидин-1-карбоксамид) (2). К раствору0.95 г (3.39 ммоль) 1-(4,4-диэтоксибутил)-3-фенилмочевины в 10 мл сухого хлороформа добавили 0.21 г (1.69 ммоль) 3-метоксифенола и 0.39 г (3.39 ммоль)трифторуксусной кислоты. Реакционную
OH
смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Выпавший осадок отфильтровали, промыли 50 мл воды, высушили в вакууме (4 ч, 0.01 торр). Выход 0.44 г (52%). Т. пл. 173-174°С. ИК-спектр (КБг, v/см"1): 1598 (аром); 1651 (С=0); 2868, 2927 (1\1-Н); 3271 (О-Н).Спектр ЯМР 1Н(с16-ДМС0), б, м.д., (У, Гц): 1.57-1.65 (м, 3Н, СН2); 1.66-1.78 (м, 3Н, СН2); 2.03-2.14 (м, 2Н, СН2); 3.40-3.50 (м, 2Н, СН2); 3.57-3.66 (м, 2Н, СН2); 3.75 (с, 3Н, СН3); 5.14-5.21 (м, 2Н, СН); 6.46 (с
1Н, СНаром.); 6.89 (т, 2Н, СН
аром
1 Н СНаром); 6.49 (с, 3Jhh 7.31 Гц); 7.17
(т, 4Н,СНаром, Jhh 7.53 Гц); 7.38 (д, 4Н, СНаром., 3JHH 7.05 Гц); 7.95 (уш.с., 2Н, NH). Найдено, (%): C 69.41; H 6.36; N 11.32. С29Н32^04.Вычислено, (%): C 69.58; Н 6.44; N 11.19.
2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-^ фенилпирролидин-1-карбоксамид (3).Получен аналогично предыдущему из 0.50 г (1.79ммоль) 1-(4,4-диэтоксибутил)-3-фенилмочевины, 0.22 г (1.79 ммоль) 2,6-диметилфенола, 0.20 г (1.79 ммоль) трифторуксусной кислоты. Выход 0.29 г (53%). Т. пл. 134-135°C. ИК-спектр (KBr, v/см-1): 1596 (аром); 1649 (C=0); 2871, 2973 (N-H); 3307 (О-Н).Спектр ЯМР 1Н(d6-ДMС0), б, м.д., (J, Гц): 1.68-1.76 (м, 1Н, СН2); 1.83-1.92 (м, 3Н, СН2); 2.14 (с, 6Н, СН3); 2.192.28 (м, 1Н, СН2); 3.49-3.58 (м, 1Н, СН2); 3.69-3.76
СНаром.); 6.89 2Н,СН
(м, 1Н, СН2); 4.93-4.98 (м, 1Н3 СН); 6.76 (с, 2Н, (т, 1Н,СНаром.,^нн7.08); 7.18 (т, аром, ^нн8.02); 7.41 (д, 2Н,СНаром.,^нн7.94). Найдено, (%):С73.71; н 7.36; N 8.83.С19н22^02.Вычислено, (%): С73.52; н 7.14; N 9.03.
2,4-дигидрокси-3-(1-(фенилкарбамоил)пирролидин-2-ил)бензойная кислота (4).Получен аналогично предыдущему из0.50 г (2.45 ммоль) 1-(4,4-диэтоксибутил)-3-фенилмочевины, 0.28 г (1.79 ммоль) 2,4-дигидроксибензойной кислоты и 0.20 г (1.79 ммоль) трифторуксусной кислоты. Выход 0.34 г (56%). Т. пл. > 250°С. ИК-спектр (КВг, v/см-1): 1595 (аром); 1653 (С=0); 2724 (N-H); 3199 (О-н). Спектр ЯМР 1Н(С6-ДМС0), б, м.д., (У, Гц): 1.80-1.91 (м, 1Н, СН2); 2.00-2.13 (м, 2Н, СН2); 2.15-2.28 (м, 1Н, СН2); 3.53-3.62 (м, 1Н, СН2); 3.65-3.76 (м, 1Н, СН2); 5.315.39 (м, 1Н, СН); 6.39 (д, 1Н, СНаром ,3Jнн9.40 Гц); 6.86 (т, 1Н, СНаром ,3Jнн7.05 Гц); 7.16 (т, 2Н, СНаром.,^нн8.44 Гц); 7.37 (д, 2Н, СНаром.,^нн7.69 Гц); 7.53 (д, 1Н, СНаром.,^нн9.40); 7.69 (уш.с., 1Н, NH); 10.49 (уш.с., 1Н, СООН).Найдено, (%):С63.01;
Н 5.45; N 7.89. С18Н18^05.Вычислено, (%): C63.15;
Н 5.30; N 8.18.
Литература
1. Brennan, M. B. Thegoodside ofnicotine. Chemical & Engineering News Archive2000, 78, 23.
2. Zhang, Q.; Tu, G.; Zhao, Y.; Cheng, T. Novel bioactive isoquinoline alkaloids from Carduuscrispus. Tetrahedron 2002, 58, 6795.Burilov, A. R.; Khakimov, M. S.; Gazizov, A. S.; Pudovik, M. A.; Syakaev, V. V; Krivolapov, D. B.; Konovalov, A. I. Mendeleev Commun. 2008, 18, 54-55.
3. Kam, T.-S.; Sim, K.-M. Alkaloids from Kopsiagriffithii. Phytochemistry 1998, 47, 145.
4. Abe, H.; Matsunaga, S.; Takekawa, S.; Watanabe, M. Amine compounds 2004, 1-482.
5. Arnold, M. B.; Bender, D. M.; Bleisch, T. J.; Ornstein, P. L.; Zarrinmayeh, H.; Zimmerman, D. M. Amide, carbamate and urea derivatives 2003, 1-37.
6. Taniyama, D.; Kano, K.; Okamoto, K. Heterocyclic compound having inhibitory activity on PI3K. US Patent App. 12/ ...2009, 1-99.
7. Egner, B.; Giordanetto, F.; Inghardt, T. Heterocyclic MCHr1 Antagonists and Their Use in Therapy 2006, 1-130.
8. Ginn, J. D.; Marshall, D. R.; Sibley, R.; Sorcek, R. J.; Young, E. R. R.; Yunlong, Z. RHO-kinase inhibitors. WO Patent WO/ ... 2012, 1-126.
9. Баталова Л.И., Газизов А.С., Бурилов А.Р., Харлампиди Х.Э., ПудовикМ.А. Синтез новых тиофосфорилированных тиомочевин, содержащих в соcтавеацетальную группу. Вестник КГТУ. 2012, Т.17, С.26-29.
10. Вагапова Л.И., Павлова Е.Ю., Бурилов А.Р. Исследование взаимодействияфосфорилированного аминоацеталя с 2-метилрезорцином. Вестник КГТУ. 2013,Т.17, №4, С.56-57.
11. Смолобочкин А.В., Газизов А.С., Бурилов А.Р., Пудовик М.А.Синтез у-уреидоацеталей на основе 4,4-диэтоксибутан-1-амина.Вестник КГТУ. 2014, Т.17, №5, С. 24-26.
12. Газизов А.С., Смолобочкин А.В., Бурилов А.Р., Пудовик М.А.. Взаимодействие 2-нафтола с гамма-уреидоацеталями. Новый метод синтеза 2-арилпирролидинов. Химия гетероциклических соединений. - 2014. - № 5. - С. 769-776.
13. Смолобочкин А. В., Газизов А. С., Вагапова Л. И., Бурилов А. Р., Пудовик М. А.. Взаимодействие 1-(4,4-диэтоксибутил)мочевины с резорцинами. Синтез новых 2-арилпирролидинов. Изв. АН. Сер. хим. - 2014, -№1, -С. 284-285.
© А. В. Смолобочкин - асп. каф. технологии основного органического и нефтехимического синтеза КНИТУ, [email protected]; А. С. Газизов - к.х.н, с.н.с. лаб. элементоорганического синтеза ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН, [email protected]; А. Р. Бурилов - д.х.н., проф., зав. лаб. элементоорганического синтеза (ЭОС) ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН, [email protected]; М. А. Пудовик - д.х.н., профессор, г.н.с. лаб. ЭОС ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН.
© A V. Smolobochkin - PhD student, department of technology of basic organic and petrochemical synthesis, KNRTU, [email protected]; A S. Gazizov - Dr., Laboratory of Organoelement synthesis (EOS) A.E. Arbuzov Institute of Organic and Physical Chemistry, Kazan Scientific Center, Russian Academy of Sciences. [email protected]; A R. Burilov - Dr., Prof., Laboratory of Organoelement synthesis (EOS) A.E. Arbuzov Institute of Organic and Physical Chemistry, Kazan Scientific Center, Russian Academy of Sciences, [email protected]; М. A Pudovik - Dr., Prof., Laboratory of Organoelement synthesis (EOS) A.E. Arbuzov Institute of Organic and Physical Chemistry, Kazan Scientific Center, Russian Academy of Sciences.
