CC BY
42
ФАРМАКОЛОГИЯ. ТОКСИКОЛОГИЯ
А. А. Озеров, М. С. Новиков, Е. А. Солодунова, Е. Г. Глухова, А. Д. Романова
Лаборатория медицинской химии ВНЦ РАМН и АВО, кафедра фармацевтической и токсикологической химии ВолГМУ
СИНТЕЗ 2-АРИЛОКСИЭТИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНАЗОЛИН-4(3Н)-ОНА
УДК 615.1:54
Алкилированием ханазолин-4(3Н)-она и его 5-замещенных производных различными 2-феноксиэтилбромидами получены новые 3-(2-феноксиэтил)хиназолин-4(3Н)-оны.
Ключевые слова: хиназолин, алкилирование.
A. A. Ozerov, M. S. Novikov, E. A. Solodunova, E. G. Glukhova, A. D. Romanova SYNTHESIS OF 2-ARYLOXYETHYL DERIVATIVES OF CHINASOLIN-4(3N)
Alkylating of chinasolin-4(3N) and its 5-replaced derivatives with various 2-phenylethylbromide yielded new 3-(2-phenoxyethyl)chinasolin-4(3N).
Key words: chinasolin, alkylating.
Перспективный класс фармакологически активных веществ представляют собой 2-арилоксиэтиль-ные производные различных азотсодержащих гетероциклических соединений. Соответствующие пури-новые производные продемонстрировали мощную противовирусную [5, 6] и высокую антидепрессант-ную [7] активность. Пиримидиновые аналоги этих соединений также обладают выраженными противовирусными свойствами [1, 2]. В то же время фармакологические свойства 2-арилоксиэтильных производных других азотсодержащих соединений, в частности хиназолинов, остаются практически не исследованными. В этой связи синтез таких производных представляет значительный интерес в плане поиска новых потенциальных лекарственных веществ.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Разработать методы синтеза, исследовать физико-химические и спектральные свойства 3-(2-фе-ноксиэтил)хиназолин-4(3Н)онов общей формулы: о
где R1 = H, Br, NO2;
R2 = H, о-, м-, n-CH3, C2H5, CH(CH3)2, Cl, Br, OCH3, фенилен.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Исходный хиназолин-4(3Н)-он, а также его 5-бром- и 5-нитропроизводные были получены путем конденсации антраниловой кислоты с форма-мидом с последующим электрофильным броми-рованием или нитрованием, как это было описано нами ранее [3, 4]. Алкилирование производных хиназолина 2-феноксиэтилбромидами осуществляли в среде безводного диметилформамида в присутствии карбоната калия в интервале температур 100—120 оС согласно методике, использованной нами ранее для алкилирования пиримидиновых и пуриновых оснований [6]. Спектры ПМР регистрировали на спектрометре «Bruker DRX-300» (300 МГц) в ДМСО^6 (для соединения 5 — в CDCl3), внутренний стандарт — ГМДС. Интерпретацию спектров осуществляли с помощью лицензионной программы ACD/HNMR Predictor Pro 3.0 фирмы Advanced Chemistry Development (Канада). Тонкослойную хроматографию выполняли на пла-
R
2
R
стинах Sorbfil в этилацетате, проявление в парах иода. Температуры плавления измерены в стеклянных капиллярах на приборе «Mel-Temp 3.0» (Laboratory Devices Inc., США).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Взаимодействие калиевой соли незамещенного хиназолин-4(3Н)-она, получаемой in situ из карбоната калия в среде безводного диметилфор-мамида, с различными 2-феноксиэтилбромидами в интервале температур 100—120 оС селективно протекает как Ы3-алкилирование и не затрагивает другие атомы хиназолиновой системы. Выход целевых продуктов алкилирования составляет от 45 до 72 % и в значительной степени зависит от природы алкилирующего агента: увеличение липо-фильности и размеров заместителя в ароматическом ядре приводит в целом к понижению выхода целевых продуктов, который является минимальным (45—52 %) для бромэтиловых эфиров л-изоп-ропилфенола, а- и р-нафтола (соединения 9, 14 и 15). Использование в качестве субстратов 5-бром-и 5-нитрохиназолин-4(3Н)-онов также приводит к понижению выхода целевых продуктов в среднем на 14 % по сравнению с незамещенным хиназо-лин-4(3Н)-оном, что может быть объяснено более низкой растворимостью их солей в ДМФА (табл. 1). Полученные соединения представляют собой белые или светло-желтые кристаллические вещества, хорошо растворимые при нагревании в спирте и этилацетате, легко — в ДМФА и ДМСО, практически нерастворимые в воде и трудно — в водных растворах минеральных кислот. ТАБЛИЦА 1
Свойства синтезированных соединений
Соеди нение R1 R2 Брутто-формула Выход, % Т. пл., оС Rf
1 H H C16H14N2O2 71 158-160 0,67
2 Br H C16H13BrN2O2 62 190-192 0,79
3 Br л-CHs C17H15BrN2O2 45 205-207 0,75
4 NO? H C16H13N3O4 48 162-165 0,66
5 H 0-CH3 C17H16N2O2 58 140-141 0,67
6 H M-CH3 C17H16N2O2 57 142-144 0,61
7 H л-CHs C17H16N2O2 56 158-160 0,67
8 H л-С2^ C18H18N2O2 72 141-142 0,69
9 H л-С^С^Ь C19H20N2O2 50 143-145 0,69
10 H м-Cl C16H13ClN2O2 62 189-191 0,58
11 H л-Cl C16H13ClN2O2 63 166-168 0,54
12 H л-Br C16H13BrN2O2 68 175-177 0,54
13 H л-OCHs C17H16N2O3 70 127-130 0,63
14 H 2,3-фенилен C20H16N2O2 45 179-181 0,63
15 H 3,4-фенилен C20H16N2O2 52 205-208 0,62
В спектрах ПМР синтезированных соединений наблюдаются отчетливые сигналы всех протонов хиназолиновой системы как при наличии, так и при отсутствии заместителя в положении 5 (табл. 2). Химические сдвиги, мультиплетность и интегральная интенсивность сигналов протонов 2-
феноксиэтильных заместителей также соответствуют ожидаемым. Интересно отметить то обстоятельство, что химический сдвиг протона при С2 в хина-золиновом ядре сильно зависит от растворителя: в высокополярном ДМСО^6 он проявляется в слабом поле в среднем при 8,30—8,40 м.д., а в малополярном хлороформе^ он смещается в сильное поле на величину 0,15—0,25 м.д. относительно других сигналов протонов хиназолиновой гетероциклической системы. ТАБЛИЦА 2
Параметры спектров ПМР синтезированных соединений
Соединение Химический сдвиг, 5, м.д.
1 4,24 т (5 Гц, 2 Н, NCH2); 4,33 т (5 Гц, 2 Н, CH2O); 6,80-6,91 м (3 Н, фенил); 7,17-7,22 м (2 Н, фенил); 7,49 т (7,5 Гц, 1 Н, Н6); 7,62 д (8 Гц, 1 Н, Н8); 7,77 т (7,5 Гц, 1 Н, Н7); 8,11 д (8 Гц, 1 Н, Н5); 8,35 с (1 Н, Н2)
2 4,22 т (5 Гц, 2 Н, NCH2); 4,34 т (5 Гц, 2 Н, CH2O); 6,85-6,88 м (3 Н, фенил); 7,18-7,23 м (2 Н, фенил); 7,59 д (8,5 Гц, 1 Н, Н8); 7,93 д (8,5 Гц, 1 Н, Н7); 8,19 с (1 Н, Н5); 8,41 с (1 Н, Н2)
3 2,16 с (3Н, СН3); 4,19 т (5 Гц, 2 Н, NCH2); 4,33 т (5 Гц, 2 Н, CH2O); 6,75-7,03 м (4 Н, фенил); 7,61 д (8,5 Гц, 1 Н, Н8); 7,95 д (8,5 Гц, 1 Н, Н7); 8,20 с (1 Н, Н5); 8,40 с (1 Н, Н2)
4 4,24 т (5 Гц, 2 Н, NCH2); 4,34 т (5 Гц, 2 Н, CH2O); 6,80-6,88 м (3 Н, фенил); 7,15-7,20 м (2 Н, фенил); 7,79 д (9 Гц, 1 Н, Н8); 8,44 д (9 Гц, 1 Н, Н7); 8,55 с (1 Н, Н5); 8,74 с (1 Н, Н2)
5 2,13 с (3 Н, СН3); 4,20 т (5 Гц, 2 Н, NCH2); 4,36 т (5 Гц, 2 Н, CH2O); 6,66-7,06 м (4 Н, фенил); 7,40 т (7,5 Гц, 1 Н, Н6); 7,60-7,70 м (2 Н, Н7, Н8); 8,15 с (1 Н, Н2); 8,22 д (8 Гц, 1 Н, Н5)
6 2,17 с (3 Н, СН3); 4,19 т (5 Гц, 2 Н, NCH2); 4,31 т (5 Гц, 2 Н, CH2O); 6,60-6,70 м (3 Н, фенил); 7,06 т (7,5 Гц, 1 Н, фенил); 7,49 т (7,5 Гц, 1 Н, Н6); 7,62 д (8 Гц, 1 Н, Н8); 7,77 т (7,5 Гц, 1 Н, Н7); 8,10 д (8 Гц, 1 Н, Н5); 8,33 с (1 Н, Н2)
7 2,26 с (3 Н, СН3); 4,30 т (5 Гц, 2 Н, NCH2); 4,42 т (5 Гц, 2 Н, CH2O); 6,86-7,13 м (4 Н, фенил); 7,62 т (7,5 Гц, 1 Н, Н6); 7,75 д (8 Гц, 1 Н, Н8); 7,90 т (7,5 Гц, 1 Н, Н7); 8,23 д (8 Гц, 1 Н, Н5); 8,46 с (1 Н, Н2)
8 1,03 т (7,5 Гц, 3 Н, СН3); 2,41 кв (2Н, СН2); 4,18 т (5 Гц, 2 Н, NCH2); 4,31 т (5 Гц, 2 Н, CH2O); 6,75-7,02 м (4 Н, фенил); 7,48 т (7,5 Гц, 1 Н, Н6); 7,61 д (8 Гц, 1 Н, Н8); 7,76 т (7,5 Гц, 1 Н, Н7); 8,09 д (8 Гц, 1 Н, Н5); 8,33 с (1 Н, Н2)
9 1,05 д (7 Гц, 6 Н, СН3); 2,72 м (7 Гц, 1Н, СН); 4,18 т (5 Гц, 2 Н, NCH2); 4,31 т (5 Гц, 2 Н, CH2O); 6,76-7,05 м (4 Н, фенил); 7,48 т (7,5 Гц, 1 Н, Н6); 7,61 д (8 Гц, 1 Н, Н8); 7,77 т (7,5 Гц, 1 Н, Н7); 8,10 д (8 Гц, 1 Н, Н5); 8,33 с (1 Н, Н2)
10 4,27 т (5 Гц, 2 Н, NCH2); 4,32 т (5 Гц, 2 Н, CH2O); 6,86-6,99 м (3 Н, фенил); 7,23 т (7,5 Гц, 1 Н, фенил) 7,51 т (7,5 Гц, 1 Н, Н6); 7,63 д (8 Гц, 1 Н, Н8); 7,79 т (7,5 Гц, 1 Н, Н7); 8,12 д (8 Гц, 1 Н, Н5); 8,35 с (1 Н, Н2)
11 4,25 т (5 Гц, 2 Н, NCH2); 4,33 т (5 Гц, 2 Н, CH2O); 6,90-7,26 м (4 Н, фенил); 7,50 т (7,5 Гц, 1 Н, Н6); 7,63 д (8 Гц, 1 Н, Н8); 7,78 т (7,5 Гц, 1 Н, Н7); 8,11 д (8 Гц, 1 Н, Н5); 8,35 с (1 Н, Н2)
12 4,21 т (5 Гц, 2 Н, NCH2); 4,31 т (5 Гц, 2 Н, CH2O); 6,82-7,36 м (4 Н, фенил); 7,48 т (7,5 Гц, 1 Н, Н6); 7,61 д (8 Гц, 1 Н, Н8); 7,76 т (7,5 Гц, 1 Н, Н7); 8,09 д (8 Гц, 1 Н, Н5); 8,33 с (1 Н, Н2)
13 3,59 с (3 Н, ОСН3); 4,15 т (5 Гц, 2 Н, NCH2); 4,29 т (5 Гц, 2 Н, CH2O); 6,70-6,81 м (4 Н, фенил); 7,48 т (7,5 Гц, 1 Н, Н6); 7,61 д (8 Гц, 1 Н, Н8); 7,74 т (7,5 Гц, 1 Н, Н7); 8,09 д (8 Гц, 1 Н, Н5); 8,32 с (1 Н, Н2)
14 4,38 т (5 Гц, 2 Н, NCH2); 4,48 т (5 Гц, 2 Н, CH2O); 6,86 д (7 Гц, 1 Н, нафтил); 7,28 т (7,5 Гц, 1 Н, Н6); 7,34-7,47 м (4 Н, нафтил); 8,02-8,07 м (1 Н, нафтил); 7,59 д (8 Гц, 1 Н, Н8); 7,65-7,70 м (1 Н, нафтил); 7,72 т (7,5 Гц, 1 Н, Н7); 8,09 д (8 Гц, 1 Н, Н5); 8,57 с (1 Н, Н2)
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, нами установлено, что алкили-рование хиназолин-4(3Н)-она разнообразными 2-фе-ноксиэтилбромидами в среде безводного диметил-формамида в присутствии карбоната калия с хорошим выходом приводит к соответствующим 3-(2-фе-ноксиэтил)хиназолин-4(3Н)-онам—новым потенциальным фармакологически активным соединениям.
ЛИТЕРАТУРА
1. Новиков М. С., Орлова Ю. А., Озеров А. А., Бук-хайт Р. У. // Бюлл. ВНЦ РАМН. - 2005. - Вып. 2. -С. 27-32.
2. Новиков М. С., Озеров А. А., Орлова Ю. А., Бук-хайт Р. У. // Химия гетероциклич. соед. — 2005. — Вып. 5. — С. 726—731.
3. Озеров А. А., Брель А. К., Новиков М. С., Солоду-нова Г. Н. // Вестник ВМА. — 1997. — Т. 53. — Вып. 3. — С. 26—30.
4. Озеров А. А., Новиков М. С., Брель А. К., Солоду-нова Г. Н. // Вестник ВМА. — 1996. — Т. 52. — Вып. 2. — С. 39—41.
5. Петров В. И., Озеров А. А., Новиков М. С. и др. // Бюлл. ВНЦ РАМН. — 2006. — Вып. 1. — С. 15—16.
6. Петров В. И., Озеров А. А., Новиков М. С., и др. // Химия гетероциклич. соед. — 2003. — Вып. 9. — С. 1387—1389.
7. Петров В. И., Онищенко Н. В., Ананьева О. Ю. и др. // Успехи совр. естествознания. — 2004. — Вып. 9. — С. 59—60.
Л. В. Науменко, В. А. Сысоева, Ф. А. Халлиулин, А. А. Спасов, И. Н. Тюренков
Кафедра фармакологии, кафедра фармакологии и биофармации ВолГМУ, Башкирский государственный медицинский университет
ВЛИЯНИЕ СОЕДИНЕНИЯ СУМ-55 НА МИКРОЦИРКУЛЯЦИЮ ТКАНЕЙ В УСЛОВИЯХ РЕДУЦИРОВАННОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ
УДК 616.1:547.857.4
Представлены данные о влиянии соединения СУМ-55 и пентоксифиллина на микроциркуляцию оперированных и ишемизированных тканей в условиях редуцированного кровоснабжения.
Ключевые слова: микроциркуляция, ишемия, пентоксифиллин, СУМ-55.
L. V. Naumenko, V. A. Sysoeva, F. A. Khalliulin, A. A. Spasov, I. N. Tiurenkov
IMPACT OF SUM-55 COMPOUND ON TISSUE MICROCIRCULATION IN REDUCED CIRCULATION
The authors propose data about the impact of SUM-55 compound and pentoxyphylline on microcirculation in operated and ischemised tissues suffering from reduced blood flow.
Key words: microcirculation, ischemia, pentoxyphylline, SUM-55.
Определяющая роль в обеспечении адекватного кровоснабжения принадлежит системе микроциркуляции. Именно на уровне сосудов микро-циркуляторного русла происходит транскапиллярный обмен кислорода, углекислого газа, субстратов и продуктов метаболизма, ионов, биологически активных веществ [1, 2]. Состоятельность указанного процесса зависит от структуры и количества микрососудов, реологических свойств крови, ее тромбогенного потенциала [5, 8].
Расстройства микроциркуляторной гемодинамики и связанные с ними нарушения регионарного кровообращения неблагоприятно отражаются на функциях всех органов и систем, что отягощает течение и в значительной мере определяет исход основного заболевания основного заболевания [4, 9]. Микрореологические свойства крови нарушаются при сердечно-сосудистых и эндокринных за-
болеваниях, злокачественных опухолях, гнойно-воспалительных заболеваниях и других видах патологии. Успешное лечение этих заболеваний связано, в том числе, с устранением гемореологичес-ких нарушений, которые во многом определяют функционирование системы микроциркуляции [7].
В проведенных ранее исследованиях среди производных ксантина был выявлен ряд геморео-логически активных соединений [6, 10]. Из этих веществ было выбрано наиболее активное соединение под лабораторным шифром СУМ-55, которое по влиянию на основные гемореологические параметры не уступало, а по некоторым данным значительно превосходило пентоксифиллин. Причем наибольшая активность для данного соединения была установлена именно на патологических моделях, таких как сахарный диабет, адъю-вантный артрит.
