CC BY
36
УДК 547.794.3
СИНТЕЗ 2-(9-ЗАМЕЩЕННЫХ-6Н-ИНДОЛО[2,3-В]ХИНОКСАЛИН-6-ИЛ)-1-ФЕНИЛЭТАН-1-ОНОВ, ИХ ХИМИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
© 2018 В. Э. Мельниченко1, Т. Н. Кудрявцева2, И. Б. Кометиани3, Н. И. Косолапова4
1 студент 1 курса магистратуры e-mail: vasiliyerikovich@,gmail. com 2канд хим. наук, ст. научный сотрудник, руководитель НИЛ органического синтеза
e-mail: labOS.kgu@,mail.ru 3канд. биол. наук, зав. кафедрой химии e-mail: ilona.kometiani@gmail.com 4канд хим. наук, мл. научный сотрудник НИЛ органического синтеза
e-mail: labOS.kgu@mail.ru
Курский государственный университет
Осуществлен синтез 2-(9-замещенных-6Н-индоло [2,3-Ь]хиноксолин-6-ил)- 1 -фенилэтан-1-онов, исследованы их некоторые химические особенности, а также биологическая активность продуктов их реакций.
Ключевые слова: 6H-индол[2,3-b]хиноксалин, фенацилбромид, алкилирование, альдольно-кротоновая конденсация, биологическая активность
Известно, что микроорганизмы со временем приобретают резистентность по отношению к известным биологически активным соединениям, поэтому поиск новых антибактериальных препаратов до сих пор остается важной задачей. Производные 6Н-индоло[2,3-Ь]хиноксалина в настоящее время активно изучаются как антибактериальные и биологически активные соединения. Среди соединений этого ряда обнаружены соединения, обладающие антибактериальной, противогрибкой, противоопухолевой активностью, основанной на их способности интеркаляции в молекулы ДНК.
Мы продолжили поиск новых производных ряда 6Н-индоло[2,3-^хиноксалина [Кудрявцева и соавт. 2017].
На первоначальном этапе нами был получен ряд 9-замещенных-6Н-индоло[2,3-^хиноксалинов. Реакцию осуществляли между 5-галогензамещенным изатином и о-фенилендиамином в ледяной уксусной кислоте при мольном соотношении, равном 1:1 (схема 1).
(1)
Hal: F, Cl, Br, J
По окончании реакций реакционные смеси выливали в воду, образовавшиеся осадки отфильтровывали, высушивали и перекристаллизовывали из ДМФА.
Полученные вещества были охарактеризованы методами ИК-спектроскопии и хромато-масс-спектрометрии. Данные хромато-масс-спектрометрического анализа 9-галогензамещенных-6Н-индоло[2,3-Ь]хиноксалинов, выделенных из реакционной массы (без последующей очистки), представлены в таблице.
Таблица 1
Результаты хромато-масс-спектрометрического анализа 9-галогензамещенных-6Н-индоло[2,3-Ь]хиноксалинов, выделенных из реакционной смеси
Соединение Относительная Мг (расчетн.) M+, m/z Содержание целевого
электроотрицательность (эксп.) вещества в
атомов галогена по техническом
Полингу* продукте, %
F 4 237,24 238,53 75,83
Cl 3 253,69 254,07 82,01
Br 2,8 298,14 300,33 83,54
I 2,5 345,14 346,51 91,32
*[Leland C. Allen 1989]
Из данных, представленных в таблице 1, следует, что с уменьшением электроотрицательности атомов галогенов в реакционной смеси выход и чистота искомых продуктов реакции повышаются.
Полученные 9-замещенные-6Н-индоло[2,3-Ь]хиноксалины по разработанной нами методике алкилировали фенацилбромидом в ДМСО при температуре 70-80 оС в присутствии поташа, необходимого для связывания бромоводорода (схема 2).
(2)
Реакционную смесь выливали в воду для отделения от неорганических веществ, выпавший осадок отфильтровывали, высушивали и перекристаллизовывали из ДМФА. Полученные соединения представляют собой желтые кристаллические вещества, хорошо растворимые в ДМФА и ДМСО, умеренно растворимые в ацетоне, не растворимые в спирте и углеводородных растворителях.
Структура полученных нами соединений была подтверждена методами ИК-спектроскопии и хромато-масс-спектрометрии.
В ИК-спектре продуктов реакции проявляется интенсивная полоса поглощения в области 1695 см-1, соответствующая колебаниям карбонильной группы. Данные хромато-масс-спектрометрического анализа выделенных из реакционной массы (без последующей очистки) 2-(9-замещенных-(6Н-индоло[2,3-Ь]хиноксалин-6-ил)-1-фенилэтан-1-онов представлены в таблице 2.
Синтез
Мельниченко В. Э., Кудрявцева Т. Н., Кометиани И. Б., Косолапова Н. И. 2-(9- замещенных-6Н- индоло [2,3-^хиноксалин-6- ил)-1 - фенилэтан-1- онов, их химические особенности и биологические свойства
Таблица 2
Результаты хромато-масс-спектрометрического анализа 2-(9-замещенных-6Н-индоло[2,3-Ь]хиноксалин-6-ил)-1-фенилзтан-1-онов
Соединение Мг (расчетн.) M+, m/z (эксп.) Содержание целевого вещества в техническом продукте, %
F 355,37 356,58 32,84
а 371,82 372,44 84,72
Br 416,28 416,29 75,84
I 463,28 464,00 50,13
Как видно из таблицы, на этапе алкилирования отсутствует корреляция между характером галогена в молекуле и выходом, а также чистотой продукта реакции.
2-(9-Замещенные-6Н-индоло[2,3-b]хиноксалин-6-ил)-1 -фенилзтан-1 -оны использовали в реакции альдольно-кротоновой конденсации с 4-нитробензальдегидом, которую проводили в метиловом спирте в присутствии метилата натрия как катализатора (схема 3).
+ О.
(3)
Для 2-(9-йод-(6Н-индоло[2,3 -^хиноксалин-6-ил)-1 -фенилзтан-1 -она потребовалось обеспечить более высокую температуру в реакционной смеси, позтому реакцию вели в среде бутанола (в присутствии бутанолята натрия).
Данные о содержании продуктов реакции в реакционных смесях по окончании реакции, полученные методом хромато-масс-спектрометрии, представлены в таблице 3.
Таблица 3
Содержание 2-(9-замещенных-6Н-индоло[2,3-Ь]хиноксалин-6-ил)-3-(4-нитрофенил)-1-фенилпроп-2-ен-1-онов в составе реакционных смесей (по данным хромато-масс-
спектрометрического анализа)
Соединение Мг (расчетн.) M+, m/z (эксп.) Содержание целевого вещества в техническом продукте, %
F 488,48 489,39 88.65
а 504,93 505,51 89.36
Br 549,38 550,39 31.5
I 596,38 594,58 17.4
В реакции (3) наблюдается уменьшение содержания целевого продукта при увеличении порядкового номера атома галогена. Вероятно, это можно объяснить меньшим влиянием неподеленных электронных пар атомов брома и йода на стабилизацию сопряженной системы при образовании енольной формы исследуемых кетонов. Притом следует отметить, что во всех случаях образуется только один изомер - пространственный изомер соответствующего а^-непредельного кетона
Поскольку полученные нами производные 6Н-индоло[2,3-Ь]хиноксалина содержат в молекулах фармакофорные структурные фрагменты, представляло интерес оценить их потенциальную биологическую активность. Для оценки биологической активности синтезированных нами соединений использовали веб-ресурс PASS Online PASS (Predictionof Activity Spectra for Substances), позволяющий анализировать зависимость «структура-активность» [Филимонов и соавт. 2014].
В соответствии с прогнозом, вычисленным при помощи программы PASS, полученные нами соединения могут обладать противоишемической, ноотропной и противораковой активностью, а также потенциально могут применяться для лечения фобических расстройств.
Таким образом, можно заключить, что полученные нами соединения представляют интерес для дальнейших исследований в качестве потенциальных лекарственных препаратов.
Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и науки Российской Федерации (проект № 4.9516.2017/БЧ).
Библиографический список
Leland C Allen Electronegativity Is the Average One-Electron Energy of the Valence-Shell Electrons in Ground-State Free Atoms // J. Am. Chem. Soc. 1989. № 111. 9003-9014
Кудрявцева Т. Н., Сысоев П. И., Кометиани И. Б., Рида Р.С.А., Климова Л. Г. Синтез 2-(6Н-индоло[2,3-Ь]хиноксалин-6-ил)-1-фенилэтанона и особенности его взаимодействия с некоторыми азотистыми основаниями // Auditorium. Электронный научный журнал Курского государственного университета. 2017. № 2 (14). URL: http://auditorium.kursksu.ru/pdf/014-002.pdf (дата обращения: 13.08.2018).
Пат. 2369609 РФ. МПК C07D 487/04, (2006.01), A61K 31/4985,(2006.01) ,A61P 25/00(2006.01), A61P37/00, (2006.01) Алкилзамещенные индолхиноксалины / Я. Бергман, Р. Энгквист, Б. Гердин, И. Килстром, У. Бьерклунд. Патентообладатель: ОКСИФАРМА АБ (SE). Дата публикации заявки. 27.07.2008, опуб.10.10.2009 -Бюллетень № 28.
Филимонов Д.А., Лагунин А.А., Глориозова Т.А. Рудик А.В., Дружиловский Д.С., Погодин П.В., Поройков В.В. Предсказание спектров биологической активности органических соединений с помощью веб-ресурса PASS Online // Химия гетероциклических соединений. 2014. № 3. С. 483-499.
