Синтез 2-(6Н-индол[2,3-b]хиноксалин-2(3)-карбонил)-n-(фенилзамещенных)гидразинкарбокс(тио)амидов и оптимизация условий их циклизации

Власюк М.А.; Кудрявцева Т.Н.; Кометиани И.Б.; Климова Л.Г.

УДК 547.794.3

СИНТЕЗ 2-(6Н-ИНДОЛ[2,3-Б]ХИНОКСАЛИН-2(3)-КАРБОНИЛ)-^ (ФЕНИЛЗАМЕЩЕННЫХ)ГИДРАЗИНКАРБОКС(ТИО)АМИДОВ И ОПТИМИЗАЦИЯ УСЛОВИЙ ИХ ЦИКЛИЗАЦИИ

1 магистрант кафедры химии e-mail: maximvlasyuk95@gmail. com 2 канд хим. наук, ст. научный сотрудник кафедры химии, руководитель НИЛ органического синтеза e-mail: [email protected] 3канд. биол. наук, зав. кафедрой химии e-mail: [email protected]

Курский государственный университет

4 канд. мед наук, доцент кафедры микробиологии e-mail: [email protected]

Курский государственный медицинский университет

Осуществлен синтез 2-(6Н-индол [2,3-Ь]хиноксалин-2(3)-карбонил)-№

(фенилзамещенных)гидразинкарбоксамидов и 2-(6Н-индол[2,3-Ь]хиноксалин-2(3)-карбонил)-N-фенилгидразинкарботиоамида, произведена их циклизация в соответствующие 5-(6Н-индол[2,3Ь]хиноксалин-2(3)-ил)-№(фенилзамещенных)-1,3,4-оксадиазол-2-амины и 5-(6Н-индол[2,3Ь]хиноксалин-2(3)-ил)-№фенил-1,3,4-тиадиазол-2-амин, оптимизированы условия реакции, изучена их биологическая активность.

Ключевые слова: 6Н-индол[2,3-Ь]хиноксалин, оксадиазол, тиадиазол, циклизация, карбоксамид, карботиоамид, биологическая активность

В продолжение наших исследований по поиску и синтезу биологически активных соединений в ряду 6Н-индол[2,3-Ь]хиноксалина нами осуществлен поиск новых соединений в этом ряду.

Ранее нами был получен 6Н-индол[2,3-Ь]хиноксалин-2(3)-карбогидразид [Власюк, Кудрявцева 2017]. Для дальнейшей функционализации было решено произвести синтез гидразинкарбоксамидов и гидразинкарботиоамидов с дальнейшей их циклизацией в соответствующие замещенные окса- и тиадиазол-2-амины. Выбор этих гетероциклов обусловлен тем, что, согласно множеству лабораторных и клинических исследований, данные фармакофорные фрагменты входят в состав множества противобактериальных, противораковых, противогрибковых, противовирусных и других лекарственных средств.

Одним из способов получения оксадиазолов и тиадиазолов является внутримолекулярная циклизация гидразинкарбоксамидов и гидразинкарботиоамидов соответственно.

Синтез исходных 2-(6Н-индол[2,3-Ь]хиноксалин-2(3)-карбонил)-№

(фенилзамещенных)гидразинкарбоксамидов осуществляли нагреванием 6Н-индол[2,3-

^хиноксалин^^-карбогидразида с соответсвующими изоцианатами при мольном соотношении 1:1 в ацетонитриле (схема 1).

» 9 о

(1)

Н I

Здесь R: F, а, o-CHз, NO2.

2-(6Н-индол[2,3-b]хиноксaлин-2(3)-кaрбонил)-N-фенилгидрaзинкaрботиоaмид получали кипячением 6H-индол[2,3-b]хиноксалин-2(3)-карбогидразида с фенилтиосемикарбазидом при мольном соотношении 1:1 в этаноле (схема 2).

п ?> О Д

(2)

Н

CH3CN

По окончании реакций реакционную массу выливали в воду, выпавший осадок отфильтровывали и сушили. Установлено, что все реакции протекают за короткий промежуток времени и с количественными выходами.

Продукты реакций представляют собой кристаллические вещества светло-желтого цвета.

Конечный продукт исследовали методами хромато-масс-спектрометрии и ИК-спектроскопии.

В масс-спектрах полученных соединений присутствуют пики со значениями m/z, соответствующими молекулярным ионам целевых гидразинкарбоксамидов и гидразинкарботиоамида.

В ИК-спектрах также наблюдается смещение полос поглощения C=O и C-N амидной группы в область 1670 см-1, по сравнению со спектром гидразида (1650 см-1).

С целью получения 5-(6Н-индол[2,3b]хиноксалин-2(3)-ил)-N-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-амина и 5-(6Н-индол[2,3b]хиноксалин-2(3)-ил)-N-(фенилзамещенных)-1,3,4-оксадиазол-2-аминов выделенные соединения после дополнительной очистки перекристаллизацией подвергали циклизации.

С целью достижения максимального выхода конечных продуктов проводили циклизацию в различных условиях (схема 3).

s У^ск.

Jl ММ

POCL,

РРА

N

X'

х2 12 хб К,СО,

DMS0/H,0

Власюк М. А., Кудрявцева Т. Н., Кометиани И. Б., Климова Л. Г. Синтез

2-(6Н- индол [2,3-^хиноксалин-2(3)- карбонил)^-(фенилзамещенных)гидразинкарбокс(тио) амидов

1: X=S; R=H;

2: Х=0; R=F, Cl, О-СН3, N02

Нами установлено, что наиболее высокие выходы достигаются при проведении реакции с использованием POCl3 в качестве реагента и растворителя. В этом случае реакция протекает наиболее полно и с образованием наименьшего количества примесей. Выход целевого продукта составил около 84% для 1 и 15% для 2.

Реакция в ПФК протекает с меньшими выходами, которые составили 25% и 7,5% для 1 и 2 соответственно (по данным ВЭЖХ).

Наименее эффективной оказалась окислительная циклизация с йодом, для которой в качестве растворителя использовали смесь ДМСО и H20 в соотношении 3:1, в присутствии K2CO3. Выход составил 10% для 1 и 2% для 2 по данным ВЭЖХ. Основную часть продуктов составили неидентифицированные примеси, являющиеся, судя по всему, продуктами деструкции исходных соединений.

Отсюда можно заключить, что гидразинкарботиоамиды подвергаются циклизации значительно легче.

Поскольку полученные нами соединения содержат в структуре молекул фармакофорные структурные фрагменты, представляло интерес оценить их потенциальную биологическую активность. Для оценки биологической активности полученных соединений использовался веб-ресурс PASS Online PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances), позволяющий анализировать зависимость «структура-активность» [Филимонов и соавт. 2014].

В программе PASS биологическая активность описывается качественно («активное» Ра или «неактивное» Р^. Согласно источникам средняя точность прогноза составляет свыше 85%.

Основные сведения о потенциальной биологической активности полученных нами соединений представлены в таблице

Прогноз биологической активности синтезированных соединений, полученный при помощи программы Pass online

антагонист к нейропептиду Y

ингибитор таурин-дегидрогеназы

ингибитор киназы фокальной адгезии

ингибитор образования комплекса ЦЗК/Циклин

ингибитор киназы фокальной адгезии 2

ингибитор образования комплекса ЦЗК/Циклин

ингибитор киназы фокальной адгезии

противовирусная активность(пикорнавирус)

лечение аутоиммунных заболеваний

лечение ревматоидного артрита

лечение макулярной дегенерации

антагонист васкулярного эндотелиального фактора роста

Власюк М. А., Кудрявцева Т. Н., Кометиани И. Б., Климова Л. Г. Синтез

2-(6Н- индол [2,3-Ь]хиноксалин-2(3)- карбонил)^-(фенилзамещенных)гидразинкарбокс(тио) амидов

Для 2-(6Н-индол[2,3-Ь]хиноксалин-2(3)-карбонил)^-фенилгидразинкарботиоамида была выявлена весьма высокая антибактериальная по отношению к тест-штамму Candida albicans и незначительная по отношению к некоторым другим микроорганизмам (E. Coli, Ps. Aeruginosa, Pr. Vulgaeis, S. aureus, B. subtilis,).

Таким образом, можно заключить, что полученные нами соединения представляют интерес для дальнейших исследований в качестве потенциальных лекарственных препаратов.

Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и науки Российской Федерации (проект № 4.9516.2017/БЧ).

Библиографический список

Власюк М.А., Кудрявцева Т.Н. Арилиденгидразиды 6Н-индол[2,3-Ь]хиноксалин-3-карбоновой кислоты. Синтез и биологическая активность // Образовательный, научный и инновационный процессы в нанотехнологиях: сб. докл. участников VIII Всерос. конф. Курск, 12-13 октября 2017 г. Курск: Курск. гос. ун-т, 2017.

Кометиани И. Б., Кобыльской С. Г., Кудрявцева Т. Н. Аммонолиз бутил-2-(6Н-индоло[2,3-Ь]хиноксалинил)ацетата аминополиолами // Ученые записки: электронный научный журнал Курского государственного университета. 2013. № 3 (27). Т. 2. URL: http://www.scientific-notes.ru/pdf/032-015.pdf (дата обращения: 11.02.2017).

Пат. 2369609 РФ. МПК C07D 487/04,(2006.01), A61K 31/4985,(2006.01) ,A61P 25/00 (2006.01),A61P37/00,(2006.01) Алкилзамещенные индолхиноксалины / Я.Бергман, Р.Энгквист, Б. Гердин, И. Килстром, У. Бьерклунд. Патентообладатель: ОКСИФАРМА АБ (SE). Дата публикации заявки. 27.07.2008, опуб.10.10.2009. Бюллетень № 28.

Филимонов Д. А., Лагунин А. А., Глориозова Т. А. Рудик А.В., Дружиловский Д. С., Погодин П. В., Поройков В. В. Предсказание спектров биологической активности органических соединений с помощью веб-ресурса PASS Online // Химия гетероциклических соединений. 2014. № 3. С. 483-499.

Abu-Hashem A. A., Synthesis, "Reactions and Biological Activity of Quinoxaline Derivatives" // American Journal of Organic Chemistry. 2015. V. 5(1). P. 14-56.

Avula S., Komsani J.R., Koppireddi S., Yadla R., Rao A.K., Kotamraju K.S. Synthesis and cytotoxicity of novel 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline Derivatives // Med. Chem Res. 2013. V. 22. P.3712-3718.

Shibinskaya M. O., Lyakhov S.A., Mazepa A.V., Andronati S.A., Turov A.V., Zholobak N.M., Spivak N.Ya. Synthesis, cytotoxicity, antiviral activity and interferon inducing ability of 6-(2-aminoethyl)-6H-indolo[2,3-b]quinoxalines // European Journal of Medicinal Chemistry. 2010. V. 45. P.1237-1243.

Похожие темы научных работ по химическим наукам , автор научной работы — Власюк М. А., Кудрявцева Т. Н., Кометиани И. Б., Климова Л. Г.

Текст научной работы на тему «Синтез 2-(6Н-индол[2,3-b]хиноксалин-2(3)-карбонил)-n-(фенилзамещенных)гидразинкарбокс(тио)амидов и оптимизация условий их циклизации»