CC BY
16
Труды БГТУ, 2017, серия 2, № 1, с. 5-9
5
УДК 547.652.2
А. С. Орёл, С. Г. Михалёнок, В. С. Безбородов
Белорусский государственный технологический университет
СИНТЕЗ 1-(6-АЛКОКСИНАФТАЛИН-2-ИЛ)ЭТАНОНОВ АЦИЛИРОВАНИЕМ НЕРОЛИНОВ ПО ФРИДЕЛЮ - КРАФТСУ
Изучена реакция ацилирования по Фриделю - Крафтсу 2-метокси- и 2-этоксинафталинов (неро-линов). Рассмотрена взаимосвязь между образованием побочных продуктов - региоизомеров, ацили-рованных нафтолов, бис-ацилированных производных и применяемыми катализаторами, реагентами и растворителями. Представлены результаты ацилирования неролина в различных растворителях, их смесях и при различном избытке катализатора. Разработана методика проведения региоселективного ацилирования неролинов, позволяющая получить целевые 1-(6-алкоксинафталин-2-ил)этаноны, с применением смеси органических растворителей. Показано, что при региоселективном ацетилиро-вании в положение 6 нафталинового цикла всегда должен присутствовать в качестве одного из растворителей нитробензол. Выходы при этом достигают до 62%. Основными причинами благоприятного влияния нитробензола являются возможность гомогенизации реакционной смеси при проведении реакции - все компоненты, включая катализатор, находятся в растворённом состоянии, а также образование объёмного комплекса, состоящего из ацилирующего агента, хлорида алюминия и нитробензола, который способствует атаке в менее пространственно затруднённое положение. Недостатком применения нитробензола в качестве растворителя является трудоёмкая процедура его удаления, что соответственно увеличивает продолжительность синтеза.
Строение всех синтезированных соединений подтверждено сравнением их характеристик с известными физико-химическими константами, а также данными 1Н ЯМР- и ИК-спектроскопии.
Ключевые слова: неролин, ацилирование по Фриделю - Крафтсу, региоселективность, кислота Льюиса, спектр 1Н ЯМР.
A. S. Аго1, S. G. Mikhalyonok, V. S. Bezborodov
Belarusian State Technological University
SYNTHESIS OF 1-(6-METHOXYNAPHTHALEN-2-YL)ETHAN-1-ONE BY FRIEDEL - CRAFTS ACYLATION OF NEROLINS
Friedel - Crafts acylation of 2-methoxy- and 2-ethoxynaphthalenes (nerolines) has been studied. The correlation between the formation of by-products: regioisomers of acylated and bis-acylated nerolines and used catalysts, reagents and solvents was investigated. The results of nerolines acylation in various solvents and their mixtures with different excess of catalyst, the influence of the reaction conditions, reagents ratio and used solvent on the reaction route are presented. The regioselective methodof nerolines acylation, allowing to obtain desired 1-(6-alkoxynaphthalin-2-yl)ethanone in a mixture of organic solvents is discussed. It is shown that the regioselective neroline acetylation in 6 position of the naphthalene fragment is possible in the mixture of solvents containing nitrobenzene. In this case 1-(6-alkoxynaphthalin-2-yl)ethanone can be prepared in 62% yield. Main reasons of favorable influence of nitrobenzene is a possibility of homogenization of the reaction mixture during the reaction - all ingredients, including the catalyst are dissolved, and also the formation of a vo-lumecomplex, containing of the acylation agent, aluminum chloride and nitrobenzene, which assists the agent attack in less sterically hindered position of the naphthalene fragment. A disadvantage of nitrobenzene use is a complicated process of its removing from reaction mixture, which increases the duration of the synthesis.
The structure of the synthesized compounds were confirmed by the comparision of their characteristics with known physical and chemical constants, as well as data 1H NMR- and IR-spectroscopy.
Keywords: nerolin, Friedel - Crafts acylation, regioselectivity, 1H NMR spectrum.
Введение. Ацилирование по Фриделю -Крафтсу является важным метод синтеза ароматических кетонов, таких как 1-(6-алкоксинафталин-2-ил)этанон, используемых, главным образом, в качестве промежуточных продуктов в тонком органическом синтезе, в частности при производстве лекарственных средств. В настоящее время известно множество фармацевтических препаратов, содержащих алкоксинафталиновый фрагмент,
полупродуктами для получения которых являются ацилалкоксинафталины. Вместе с тем не ослабевает интерес исследователей к 2,6-дизамещенным нафталинам. К примеру, в одном из недавних исследований [1] изучалась возможность ингибирования активатора плазминогена, построенного на основании 2,6-дизамещённой нафталиновой системы.
В настоящее время многие нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты
содержат алкоксинафталиновый фрагмент. Избирательное ацилирование неролинов представляет особый интерес, так как 1-ацил-2-алко-ксинафталин и 6-ацил-2-алкоксинафталины являются важными полупродуктами при получении лекарственного средства 8-Напроксен, а также его аналогов [2]. Известно о выделении 8-Напроксена из корней растения Мшаасыт1-пМа [3]. Кроме того, синтез лекарственного препарата Набуметон и его аналогов также базируется на применении ацилалкоксинафталинов [4]. Комедонолитическое противовоспалительное средство Адапален (6-[3-(1-адамантанил)-4-гидроксифенил] нафталин-2-карбоновая кислота) и его структурные аналоги в настоящее время используются в медицине и привлекают внимание многих исследователей на предмет цитотак-сичной и цитостатической активности [5].
0>
Н3С
Н3С
СН3
СН3
8-Напроксен
В настоящее время известно множество вариантов проведения ацилирования по Фриделю -Крафтсу с применением различных катализаторов, реагентов и растворителей [2]. Наиболее распространёнными катализаторами при проведении данных реакций являются безводный хлористый алюминий, безводный хлористый цинк и некоторые цеолиты.
Основная часть. Получение преимущественно одного продукта при проведении ацили-рования 2-алкоксинафталинов представляет собой трудную задачу в связи с нерегиоселектив-ной атакой электрофилом нафталинового цикла. Кроме того, реакция ацилирования может осложняться протеканием реакции расщепления простого эфира с образованием ацилированных нафтолов с выходами примерно 5%, а при низком качестве применяемого хлористого алюминия данные продукты становятся преобладающими. Также возможно образование продуктов бис-ацилирования [6]. Названные причины создают значительные трудности при проведении казалось бы «классического» ацилирования по Фриделю - Крафтсу.
Известно, что первоначально в реакции аци-лирования неролина 1 образуется кинетически
более стабильный продукт атаки электрофила в первое положение нафталинового цикла:
Электрофил
Я
5
4
Однако при длительном перемешивании изомера 2 с катализатором ацилирования происходит изомеризация с образованием продукта 3, замещённого в положение 6 [7]:
0*С'Я
минуты
СН3 I 3
0 ЯС0С1
А1С1
0.
ЧСН3
А1С13
Я.
СН3
I 3 0
3
Я _ С2Н5, Н-С3Н7, С6Н5СН2
Первоначально для ацилирования нероли-нов 4 нами была опробована методика, описанная в работе [8]. Привлекательность данной методики обусловлена быстрым проведением реакции аци-лирования при повышенной температуре и получении 6-ацил-2-алкоксинафталина, не содержащего примеси 1-ацил-2-алкоксинафталина. Воспроизведение данной методики показало возможность получения 6-ацил-2-алкоксинафталина, однако образование продуктов осмоления, препятствующих кристаллизации целевого продукта, делает данную методику малопривлекательной:
0*С.СН3 0^
"Я
СН3С0С1 А1С13 С6Н51Ч02
5 а, б +
4 а, б
Н3С
6 а, б
Я = СН3 (а), С2Н5(б)
Традиционно реакцию ацилирования неролина проводят при температурах 0-15°С в различных
2
1
растворителях, таких как нитробензол, сероуглерод, хлористый метилен и др. Самым распространённым катализатором при проведении данной реакции является безводный хлористый алюминий [9, 10]. При выполнении работы нами было опробовано несколько растворителей: хлористый метилен, 1,2-дихлорэтан и нитробензол. Контроль за ходом реакции осуществляли с помощью ГЖХ-анализа реакционной смеси. Результаты ацилирования неролина в различных растворителях при соотношении неролин : А1С13 : АсС1 = 1 : 1,3 : 1,3 приведены в табл. 1.
Таблица 1
Соотношение продуктов ацилирования 6а/5а в реакционной смеси при проведении реакции в различных растворителях
Растворитель Соотношение продуктов ацилирования 6а/5а в реакционной смеси
СбН5Ш2 4,31
СН2С12 1,08
а(сн2)2а 0,63
Очевидно, что наилучшие результаты достигнуты при использовании в качестве растворителя нитробензола. Объяснить данный результат можно несколькими причинами: во-первых, нитробензол образует с катализатором и реагентом объёмный комплекс, который способствует атаке в менее пространственно затруднённое положение; во-вторых, при использовании нитробензола в качестве растворителя все соединения находятся в растворе, что исключает дополнительное сопротивление границы раздела фаз при проведении реакции. Однако использование нитробензола в качестве растворителя имеет и свои недостатки, в частности, для его удаления требуется проводить длительную перегонку с паром, что значительно увеличивает продолжительность синтеза. В связи с этим целесообразно минимизировать количество вводимого в реакционную смесь нитробензола. Для достижения данной цели нами был опробован способ ацилирования в растворе хлористого метилена, в который вводилось различное количество нитробензола, сопоставимое с количеством хлористого алюминия. Контроль за ходом реакции осуществляли с помощью ГЖХ-анализа реакционной смеси. Результаты экспериментов по ацилированию неролина в хлористом метилене с добавкой нитробензола приведены в табл. 2.
Из данных табл. 2 видно, что при использовании добавки нитробензола можно получить преимущественно один продукт ацилирования. В этом случае при увеличении количества нитробензола выход целевого продукта 6а возрастает,
использование больших количеств нитробензола препятствует кристаллизации ацетильного производного. При этом, на наш взгляд, наиболее приемлемо соотношение неролин : А1С13 : АсС1 : СбН51Ч02 = = 1 : 1,3 : 1,3 : 0,6, поскольку при нём достигнут достаточно высокий выход производного 6а, а содержащийся нитробензол не препятствует кристаллизации целевого продукта.
Таблица 2
Соотношение продуктов ацилирования 6а/5а в реакционной смеси при проведении ацилирования с добавкой нитробензола
Соотношение
Соотношение неролин : А1С13 : АсС1 : СвЩЧО продуктов ацилирования в реакционной смеси 6а/5а
1 : 1,3 : 1,3 : 0,3 2,63
1 : 1,3 : 1,3 : 0,6 2,92
1 : 1,3 : 1,3 : 0,9* 3,68
1 : 1,3 : 1,3 : 1,2* 6,22
1 : 1,3 : 1,3 : 1,5* 6,78
* Избыток нитробензола препятствует кристаллизации продукта и, соответственно, снижению выхода.
Для дальнейшего совершенствования методики и увеличения выхода целевого производного 6а нами было исследовано влияние избытка безводного хлористого алюминия. Контроль за ходом реакции осуществляли с помощью ГЖХ-анализа реакционной смеси. Результаты экспериментов ацилирования неролина при различном избытке безводного хлористого алюминия приведены в табл. 3.
Таблица 3
Соотношение продуктов ацилирования 6а/5а в реакционной смеси при использовании различного избытка безводного хлористого алюминия
Соотношение неролин : А1С13 : АсС1 : ОНШ; Соотношение продуктов ацилирования 6а/5а в реакционной смеси
1 : 1,3 : 1,3 : 0,6 2,92
1 : 1,5 : 1,3 : 0,6 3,62
1 : 1,7 : 1,3 : 0,6 4,70
1 : 1,9 : 1,3 : 0,6 5,25
1 : 2,1 : 1,3 : 0,6 5,37
Из данных табл. 3 видно, что увеличение избытка хлористого алюминия выше 1,9 не приводит к значительным изменениям и нецелесообразно.
Использованные в работе химические реактивы имели квалификацию «ч», «чда», «хч». Спектры 1Н ЯМР растворов веществ в СБС13 получены на спектрометрах Вгцкег Ауаисе-400
(400 МГц), внутренний эталон - тетраметил-силан (ТМС). Контроль за ходом реакции и индивидуальностью полученных соединений осуществлялся методом ТСХ на пластинках «Silufol», «Kiselgel 60 F254», а также на газожидкостном хроматографе Agilent HP-4890D. Температуры плавления измерялись на приборе BuchiB-540.
Общая методика ацилирования неролинов 4а, б. В 200 мл сухого хлористого метилена с добавкой 15 мл (0,15 моль) нитробензола суспендировали 63,4 г (0,475 моль) безводного хлористого алюминия, после чего добавляли 0,25 моль неролина 4а или 4б. Затем при интенсивном перемешивании, поддерживая температуру в интервале 10-15°С, прикапывали 23 мл (0,32 моль) хлористого ацетила и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем реакционную смесь охлаждали, разлагали раствором соляной кислоты. Органический слой сушили, фильтровали через слой силикагеля и кристаллизовали продукт из изо-пропанола. Выходы целевых 1-(6-алкок-синафталин-2-ил)этанонов 6а и 6б составили 55 и 62%, соответственно. Минорные продукты 5а и 5б выделены путём хроматографии маточных растворов после кристаллизации целевых кетонов 6а и 6б при градиентном увеличении полярности элюента (смесь бензол : пет-ролейный эфир).
1-(2-метоксинафталин-1-ил)этанон 5а :Н ЯМР-спектр (400 МГц, CDCb) 5, м. д.: 7,88 (1H, д, J = 9,2 Гц, Н4); 7,81-7,75 (2H, т, J = 8,4 Гц, Н5и Н8); 7,50-7,45 (1H, м, Н6 или Н7); 7,41-7,31
(1Н, м, Н6 или Н7); 7,27 (1Н, д, J = 9,2 Гц, Н3); 3,96 (3Н, с, СН3О); 2,65 (3Н, с, СН3СО).
1-(6-метоксинафталин-2-ил)этанон 6а :Н ЯМР-спектр (400 МГц, СБСЬ) 5, м. д.: 8,41 (1Н, д, J = 1,3 Гц, Н1); 8,02 (1Н, дд, J = 8,8 Гц, J = 1,3 Гц, Н3); 7,85 (1Н, д, J = 8,9 Гц, Н8); 7,78 (1Н, д, J = 8,8 Гц, Н4); 7,19 (1Н, дд, J = 8,9 Гц, J = 2,5 Гц, Н7); 7,13 (1Н, д, J = 2,5 Гц, Н5); 3,96 (3Н, с, СН3СО); 2,72 (3Н, с, СН3О).
1-(2-этоксинафталин-1-ил)этанон 5б :Н ЯМР-спектр (СБСЬ, 400 МГц)5, м. д.: 7,85 (1Н, д, J = 9,1 Гц, Н4); 7,80-7,75 (2Н, м, Н5 и Н8); 7,47 (1Н, ддд, J = 8,3 Гц, J = 6,8 Гц, J = 1,5 Гц, Н6 или Н7); 7,35 (1Н, ддд, J = 8,3 Гц, J = 6,8 Гц, J = 1,0 Гц, Н6 или Н7); 7,24 (1Н, д, J = 9,5 Гц, Н3); 4,21 (2Н, кв, J = 7,1 Гц, СН3СН2); 2,66 (3Н, с, СН3СО); 1,45 (3Н, т, J = 7,1 Гц, СН3СН2).
1-(6-этоксинафталин-2-ил)этанон 6б :Н ЯМР-спектр (400 МГц, СБСЬ) 5, м. д.: 8,37 (1Н, д, J = 1,8 Гц, Н1); 7,99 (1Н, дд, J = 8,6 Гц, J = 1,8 Гц, Н3); 7,84 (1Н, д, J = 9,3 Гц, Н8); 7,73 (1Н, д, J = 8,6 Гц, Н4); 7,19 (1Н, дд, J = 9,3 Гц, J = 2,5 Гц, Н7); 7,13 (1Н, д, J = 2,5 Гц, Н5); 4,16 (2Н, кв, J = 7,1 Гц, СН3СН2); 2,69 (3Н, с, СН3СО); 1,49 (3Н, т, J = 7,1 Гц, СН3СН2).
Заключение. На основании проведенного исследования разработана оптимальная методика синтеза 1-(6-алкоксинафталин-2-ил)этано-нов ацилированием неролинов по Фриделю -Крафтсу. Наработаны количества ацилалкокси-нафталинов, позволяющие далее получать мезоморфные соединения и аналоги современных лекарственных средств.
Литература
1. Synthesis and evaluation of non-basic inhibitors of urokinase-type plasminogenactivator (uPA) / M. Venkatraj [et al.] // Bioorg. Med. Chem. 2012. No. 20. Р. 1557-1568.
2. Collins A. N., Sheldrake G. N., Crosby J. Chirality in industry II. John Wiley &Sons Ltd. 1997. 411p.
3. Satori, G., Maggi R. Advances in Friedel - Crafts Acylation Reactions. Catalytic and Green Processes // CRC Press, 2010. 208p.
4. 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)butan-2-on and Related Analogues, a Novel Structural Class of Antiinflammatory Compounds / A. C. Goudie [et al.] // J. Med. Chem. 1978. Vol. 21, no. 12. P. 1260-1264.
5. Dawson M. I. Antagonist Analogue of6-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-2-naphthalenecarboxy-lic Acid (AHPN) Family of Apoptosis Inducers That Effectively Blocks AHPN-Induced Apoptosis but Not Cell-Cycle Arrest // J. Med. Chem. 2004. Vol. 47, no. 14. P. 3518-3536.
6. Mild and reversible Friedel - Crafts acylation 6-acyl-2-methoxynaphthalenes / C. Giordano [et al.] // Synthetic communications. 1990. Vol. 20, no. 3. P. 383-392.
7. A Re-examination of the Friedel - Crafts acetylation of 2-methoxynaphthalene / R. B. Girdler [et al.] // J. Chem. Soc. 1966. Р. 181-185.
8. Magni A., Visentin G.Improved method for acylating 2-substituted naphthalenes; Patent En; Eur. Pat. Appl. 282134; заявл. 03.03.1988; опубл. 14.09. 1988. 7 p.
9. Acylation of 2-Methoxynaphthalene with Acyl Chlorides in the Presence of a Catalytic Amount of Lewis Acids / S. Pivsa-Art [et al.] // J. Chem. Soc. 1994. No. 13. Р. 1703-1708.
10. Robinson R., Rydon H. N. Experiments on the Synthesis of Substances related to the Sterols. Part XXVII. The Synthesis of x-Noroestrone // J. Chem. Soc. 1939. Р. 1394-1405.
References
1. Venkatraj M., Messagie J., Joossens J., Lambeir A. M., Haemers A., Van der Veken P., Augustyns K. Synthesis and evaluation of non-basic inhibitors of urokinase-type plasminogenactivator (uPA). Bioorg. Med. Chem., 2012, no. 20, pp. 1557-1568.
2. Collins A. N., Sheldrake G. N., Crosby J. Chirality in industry II. Toronto, John wiley & sons Ltd. 1997. 411 p.
3. Satori G., Maggi R. Advances in Friedel - Crafts Acylation Reactions. Catalytic and Green Processes. CRC Press, 2010. 208 p.
4. Goudie A. C., Gaster L. M., Lake A. W., Rose C. J., Freeman P. C., Hughes B. O., Miller D. 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)butan-2-on and Related Analogues, a Novel Structural Class of Antiinflammatory Compounds. J. Med. Chem., 1978, vol. 21, no. 12, pp. 1260-1264.
5. Dawson M. I., Harris D. L., Liu G., Hobbs P. D., Lange C. W., Jong L., Bruey-Sedano N., James S. Y., Zhang X., Peterson V. J., Leid M., Farhana L., Rishi A. K., Fontana J. A. Antagonist Analogue of 6-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-2-naphthalenecarboxylic Acid (AHPN) Family of Apoptosis Inducers That Effectively Blocks AHPN-Induced Apoptosis but Not Cell-Cycle Arrest. J. Med. Chem., 2004, vol. 47, no. 14, pp. 3518-3536.
6. Giordano C., Villa M., Annunziata R. Mild and reversible Friedel - Crafts acylation 6-acyl-2-metho-xynaphthalenes. Synthetic communications, 1990, vol. 20, no. 3, pp. 383-392.
7. Girdler R. B., Gore P. H., Hoskins J. A. A Re-examination of the Friedel - Crafts acetylation of 2-methoxynaphthalene. J. Chem. Soc., 1966, pp. 181-185.
8. Magni A., Visentin G. Improved method for acylating 2-substituted naphthalenes; Patent En; Eur. Pat. Appl. 282134
9. Pivsa-Art S., Okuro K., Miura M., Murata S., Nomura M. Acylation of 2-Methoxynaphthalene with Acyl Chlorides in the Presence of a Catalytic Amount of Lewis Acids. J. Chem. Soc., 1994, no. 13, pp. 1703-1708.
10. Robinson R., Rydon H. N. Experiments on the Synthesis of Substances related to the Sterols. Part XXVII. The Synthesis of x-Noroestrone. J. Chem. Soc., 1939, pp. 1394-1405.
Информация об авторах
Орёл Александр Станиславович - магистр химических наук, младший научный сотрудник кафедры органической химии. Белорусский государственный технологический университет (220006, г. Минск, ул. Свердлова, 13а, Республика Беларусь). E-mail: olegek993@gmail.com
Михалёнок Сергей Георгиевич - кандидат химических наук, доцент, заведующий кафедрой органической химии. Белорусский государственный технологический университет (220006, г. Минск, ул. Свердлова, 13а, Республика Беларусь). E-mail: serge_msg@yahoo.com
Безбородов Владимир Степанович - доктор химических наук, профессор кафедры органической химии. Белорусский государственный технологический университет (220006, г. Минск, ул. Свердлова, 13а, Республика Беларусь). E-mail:v_bezborodov@yahoo.com
Information about the authors
Arol Aliaksandr Stanislavavich - Master of Chemystry, Junior Researcher. Belarusian State Technological University (13a, Sverdlova str., 220006, Minsk, Republic of Belarus). E-mail: olegek993@gmail.com
Mikhalyonok Sergei Georgievich - PhD (Chemistry), Associate Professor, Head of the Department of Organic Chemistry. Belarusian State Technological University (13a, Sverdlova str., 220006, Minsk, Republic of Belarus). E-mail:serge_msg@yahoo.com
Bezborodov Vladimir Styapanavich - DSc (Chemistry), Professor, the Department of Organic Chemistry. Belarusian State Technological University (13a, Sverdlova str., 220006, Minsk, Republic of Belarus). E-mail: v_bezborodov@yahoo.com
Поступила 28.10.2016
