CC BY
18
ФАРМАКОЛОГИЯ. ТОКСИКОЛОГИЯ
М. С. Новиков, А. Н. Гейсман, К. Н. Лысенко, А. А. Озеров
Кафедра фармацевтической и токсикологической химии ВолГМУ, лаборатория фармацевтической химии ВНЦ РАМН
СИНТЕ31 -(З-ФЕНОКСИБЕНЗИЛ )УРАЦИЛОВ КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ПРОТИВОВИРУСНЫХ АГЕНТОВ
УДК 615.3:547.854.4
Обработка исходных триметилсилил-производных 5-замещенных урацилов эквимолярным количеством 3-феноксибензилбромида привела к целевым 1-(3-феноксибензил)урацилам, выход которых составил 69—78 %. Данные соединения являются потенциальными противовирусными агентами.
Ключевые словэ". синтез, 1 -(З-феноксибензил)урацилы, потенциальные противовирусные агенты. М. S. Novikov, А. N. Geysman, К. N. Lysenko, A. A. Ozerov
SYNTHESIS OF 1-(3-PHENOXYBENZYL)URACILS AS POTENTIAL ANTIVIRAL AGENTS
Treatment of original trimethylsilyl 5-substituted uracil derivatives with equimolar quantity of 3-phenoxybenzyl bromide led to 1-(3-phenoxybenzyl)uracils with 69—78% yields. These compounds are potential antiviral agents.
Key words: synthesis, uracils derivatives, potential antiviral agents.
Вирусные заболевания в настоящее время стали одной из важнейших проблем современной медицины. Вирусы являются самой распространенной причиной таких массовых инфекций, как грипп, острые респираторные заболевания, рота-вирусные гастроэнтериты, гепатиты, герпетические инфекции и многие другие. Вирусы причастны к канцерогенезу, трансплацентарная передача некоторых вирусов является причиной мертворожде-ний и врожденных уродств, некоторые вирусы поражают центральную нервную систему. Одним из серьезнейших заболеваний является синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), этиологическим агентом которого является вирус иммунодефицита человека типа 1 и2(ВИЧ-1 и-2). Поданным Всемирной организации здравоохранения, в 2007 году в мире насчитывалось более 33 млн. человек—носителей ВИЧ [2]. По этой причине поиску лекарственных средств для терапии СПИД придается особое значение.
Высокоэффективная антиретровирусная терапия СПИД заключается в использовании комбинации трех препаратов: ингибитора вирусной протеазы и двух ингибиторов обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1. Ин-
гибиторы ОТ ВИЧ-1 делятся на две группы: нуклео-зидные и ненуклеозидные. Ненуклеозидные ингибиторы ОТ ВИЧ-1, в отличие от нуклеозидных, попадая в клетку, не участвуют в клеточных метаболических процессах, малотоксичны, их использование сопровождается минимумом побочных эффектов. Ненук-леозвдные ингибиторы ОТ ВИЧ-1 являются высокоспецифичными в отношении вирусного фермента. Они связываются с гидрофобным «карманом» ОТ ВИЧ-1, расположенным в ЮАог полимеразного сайта фермента, и блокируют его активность [3].
Главным недостатком ненуклеозидных ингибиторов ОТ ВИЧ-1 является быстрое формирование к ним резистентности вируса. Для возникновения резистентности достаточно одной мутации — замены аминокислотного остатка в гидрофобном «кармане» вирусного фермента [5]. Следовательно, создание новых противовирусных агентов, эффективно блокирующих репродукцию как дикого штамма ВИЧ-1, так и наиболее важных клинических изолятов ВИЧ-1, является чрезвычайно актуальной задачей.
Ранее сообщалось [7, 8, 9], что ряд соединений 1 (рис. 1), содержащие в своем составе 3-
Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН 1/2009
феноксибензильный фрагмент, связанный с азотсодержащим гетероцикпом, проявляют мощную ингибиторную активность в отношении дикого и некоторых мутантных штаммов ВИЧ-1.
1 R1-R6 = Н, галоген, алкил, CN
Рис. 1. З-Феноксибензилпроизводные, обладающие мощной анти-ВИЧ-1 активностью
В этой связи мы предположили, что замена азотсодержащего гетероцикла на остатокурацила может привести к новому классу потенциальных противовирусных агентов, являющихся структурными аналогами 1.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
С целью поиска новых потенциальных противовирусных агентов нами был осуществлен синтез производных урацила, содержащих в положении 1 пи-римидинового цикла 3-феноксибензильный фрагмент.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Спектры ЯМР 'Н регистрировали на спектрометре «BrukerDRX-500» (500 МГц)в flMCO-D6, внутренний стандарттетраметилсилан. Интерпретацию спектров осуществляли с помощью лицензионной программы ACD/HNMR Predictor Pro 3.0 фирмы Advanced Chemistry Development (Канада). Тонкослойную хроматографию выполняли на пластинах «Silufol UV-254», проявление в парах йода. В качестве элю-ента использовали этилацетаг. Температуры плавления измерены в стеклянных капиллярах на приборе «Mel-Temp 3.0» (Laboratory Devices Inc., США).
З-Фенокситолуол (2). В колбу объемом 250 мл помещают 25 мл (0,239 моль) /иета-крезо-лаи 13,4 г (0,239 моль) КОН и перемешивают. Полученную смесь вакуумируют при 120 °С в течение 2 ч, добавляют 1,5 г (23,60 ммоль) бронзы, 50 мл (0,478 моль) бромбензола, 3,6 мл (23,85 ммоль) тетраметилэтилендиамина (ТМЭДА) и 4,6 г (24,15 ммоль) Cul. Смесь нагревают при 120 °С в течение 2 ч и оставляют на ночь при комнатной температуре. Затем реакционную массу распределяют между 50 мл воды и 50 мл 1,2-дихлорэта-на, фильтруют, органическую фазу промывают 2%-ным раствором NaOH, водой (2 х 100 мл), сушат CaCI2, фильтруют, фильтрат упаривают при пони-
женном давлении. Остаток перегоняют в вакууме и собирают фракцию, кипящую при 122—126 °С (3 мм рт. ст.). Получили 38,7 г (выход 88 %) продукта в виде бесцветной прозрачной жидкости со слабым характерным запахом.
З-Феноксибензилбромид (3). В колбу объемом 250 мл, снабженную капельной воронкой, помещают в 26,5 (0,144 моль) 3-фенокситолуола (2) 50 мл безводного тетрахлорметана. К кипящему раствору при облучении светом прибавляют по каплям раствор 7,4 мл (0,144 моль) брома в 15 мл тетрахлорметана. Через 1 ч тетрахлорметан упаривают при пониженном давлении, остаток перегоняют в вакууме и собирают фракцию, кипящую при 160— 164 °С (3 мм рт. ст.). Получили 30 г (выход 79 %) продукта в виде прозрачной жидкости желтоватого цвета со слабым характерным непрятным запахом.
Общий метод получения 1-(3-феноксибен-зил)урацилов (5—7). К раствору 8,92 ммоль 2,4-бис(триметилсилилокси)пиримидина (4) в 30 мл безводного 1,2-дихлорэтана прибавляют раствор 2,4 г (9,12 ммоль) 3-феноксибензилбромида (3) в 20 мл
I,2-дихлорэтана и полученный раствор кипятят в течение 30 ч. Затем реакционную массу охлаждают, обрабатывают 2-пропанолом, фильтруют, фильтрат упаривают при пониженном давлении досуха, остаток перекристаллизовывают из этанола.
1-{3-Феноксибензил)урацил (5). 1Н ЯМР-спектр (flMCO-Ds), d, м.д., J(Гц): 4,82 с (2Н, СН2); 5,48 д (1Н, J= 7,5, Н-5); 6,86—7,10 м (6Н, ароматические Н); 7,26—7,32 м (ЗН, ароматические Н); 7,56 д (1 H, J = 8, Н-6); 11,48 с (1Н, NH).
1-(3-Феноксибензил)-5-бромурацил (6). 1Н ЯМР-спектр (flMCO-D6), d, м.д., J (Гц): 4,80 с (2Н, СН2); 6,84—7,11 м (6Н, ароматические Н); 7,28— 7,36 м (ЗН, ароматические Н); 8,31 с (1Н, Н-6);
II,80 с(1Н, NH).
1-(3-Феноксибензил)-5-фениламиноура-
цил (7). 1Н ЯМР-спектр (flMCO-D6), d, м.д., J (Гц): 4,83 с (2Н, СН2), 6,62 т (1 H, J = 7, Н-41), 6,69 д (2Н, J= 8, Н-2', Н-6'), 6,86—7,11 м (9Н, NH-Ph, ароматические Н), 7,29—7,35 м (ЗН, ароматические Н), 7,66 с (1Н, Н-6), 11,53с(1Н, NH).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Синтез производных урацила, содержащих в положении (1) 3-феноксибензильный фрагмент, был осуществлен в 3-й стадии, как это представлено на рис. 2. Первая стадия заключалась в обработке мета-крезола избытком бромбензола в присутствии КОН и каталитических количеств ТМЭДА и Cul в соответствии с известными методиками [4, 6]. Это позволило проводить реакцию Ульмана в более мягких-условиях и с более высоким выходом. На второй стадии 3-фенокситолуол (2) обработкой бромом превращали в 3-феноксибен-зилбромид (3), который кипячением в безводном 1,2-дихлорэтане конденсировали с эквимолярным
Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН 1/2009
количеством 2,4-бис(триметилсилилокси)-пиримидина (4) в условиях, которые нами были ранее описаны [1]. При этом, согласно данным тонкослойной хроматографии, образовывались исключительно ЬГ-замещенные продукты. Целевые 1-(3-феноксибензил)урацилы (5 — 7) были получены с выходами 69—78 %.
3 4 5-7
Рис. 2. К = Н,Вг, 1МНРЬ Чистота полученных соединений (5—7) определялась методом тонкослойной хроматографии, строение—ПМР-спектроскопией, физико-химические свойства представлены в табл. Свойства синтезированных соединений
Соед. R Выход, % Ri (система)* Температура плавления, °С
5 Н 78 0,62 177-179
6 Вг 73 0,78 183-185
7 NHPh 69 0,44 192—194
* Элюент этилацетат
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, нами синтезированы 3 новых ранее не описанных в литературе производных урацила, содержащих в положении 1 3-фе-ноксибензильный фрагмент, изучены их спектральные и физико-химические свойства. Соединения этого ряда представляют интерес в плане поиска новых высокоэффективных противовирусных агентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Новиков М. С., Озеров А. А. IIХимия гетероцикл. соед. — 2005,-№6.-С. 887-892.
2. 2008 Report on the global AIDS epidemic.
3. Balzarini J. II Curr. Top. Med. Chem. — 2004. — Vol. 32. — P. 921-944.
4. Buchwald S., Mauger C., Mignani G., Scholz U. II Adv. Synth. Catal. - 2006. - Vol. 348. - P. 23-39.
5. Fox Z„ Phillips A., Cohen C„ et al. II AIDS. - 2008. — Vol. 22.-P.2279-2289.
6. Kunz К, Scholz U„ Ganzere D. II Synlett. - 2003. -Vol. 15,- P. 2428-2439.
7. Sweeney Z. K, Acharya S„ Briggs A., ef а/. // Bioorg. Med. Chem. lett. - 2008. - Vol. 18. - P. 4348-4351.
8. Sweeney Z. K, Harris S. F., Arora N., et al. II J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 51. - P. 7449-7458.
9. Tucker Т. J., Saggar S., Sisko J. Т., et al. II Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2008. - Vol. 18. - P. 2959-2966.
И. H. Тюренков, А. В. Воронков, А. А. Слиецанс, E. Г. Доркина*
НИИ фармакологии, ВолГМУ, Пятигорская государственная фармацевтическая академия*
ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ГЕСПЕРИДИНА НА ЭНДОТЕЛИАЛЬНУЮ ФУНКЦИЮ ЖИВОТНЫХ С ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО ВЫЗВАННЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
УДК 615.35:616.379-008.64-085.35
Определено влияние антиоксидантного препарата «Геспередин» на эндотелий сосудов головного мозга экспериментальных животных с стрептозотацин-индуцированным сахарным диабетом.
Ключевые слова: эндотелий, сахарный диабет, гесперидин.
I. N. Turenkov, А. V. Voronkov, A. A. Slietsans, Е. G. Dorkina
EFFECT OF GESPERIDINE ON ENDOTHELIAL FUNCTION OF ANIMALS WITH EXPERIMENTALLY INDUCED DIABETES MELLITUS
The authors determined the effect of gesperidine, an antioxidant drug, on endothelium of brain vessels of experimental animals with streptozotocinin-induced diabetes mellitus.
Key words: endothelium, diabetes mellitus, gesperidine.
Сахарный диабет (СД), как правило, сопровождается патологическими изменениями в сердечно-сосудистой системе, макро- и микроангио-патиями. Одной из основных причин развития со-
судистой патологии на фоне СД является эндоте-лиальная дисфункция [5].
Дисфункция эндотелия проявляется значительными нарушениями ее паракринной функции:
