CC BY
10УДК 547.8+ 547.823+542.941 +542.941.7+543.422
С.С. Ибраева*, К.Д. Пралиев*, Т.К. Искакова*, Т.М. Сейлханов" СИНТЕЗ 1-(3-ЭТОКСИПРОПИЛ)-4-ГЕКСИЛ-4-ГИДРОКСИПИПЕРИДИНА
(*Институт химических наук им. А.Б. Бектурова, **Кокшетауский государственный университет им. Ш. Уалиханова) e-mail: tynyshtyk53@mail.ru
Взаимодействием 1-(3-этоксипропил)пиперидона-4 с гексином получен соответствующий 4-гексинилпиперидол, каталитическое гидрирование которого на скелетном никелевом катализаторе привело к 1-(3-этоксипропил)-4-гексилпиперидолу. Для изучения биологической активности третичных спиртов проведено их ацилирование.
Ключевые слова: пиперидины, алкинилпиперидолы, алкинилирование, каталитическое гидрирование, ацилирование
В лаборатории химии синтетических и природных лекарственных веществ АО «Институт химических наук им. А.Б. Бектурова» ведутся систематические исследования по направленному синтезу новых фармакологически активных соединений с заданным типом действия.
Наглядно продемонстрировать тактику ведения исследований можно на примере получения структурных аналогов местного анестетика и ан-тиаритмика казкаина - гидрохлорида 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-бензоилоксипиперидина [1], где пиперидиновый цикл способствует появлению обезболивающего действия, этинильный заместитель снижает токсичность, аммонийный атом азота (четвертичная соль) улучшает водорас-творимость вещества, изменяет его основность или кислотность, усиливает биодействие, а спиртовая или карбоксильная группы в виде их сложных или простых эфиров изменяет полярность молекулы, улучшает профиль фармакологической активности и замедляет биодекарбоксилирование.
При этом большую роль играет и липо-фильность лекарственных веществ — растворимость в жировых тканях, которые могут служить лекарственным депо. Способность вещества проходить через биомембраны напрямую зависит от его липофильности, которая возрастает при введении н-алкильных цепей и их удлинении. Ранее было показано [2-7], что замена терминального водорода при тройной связи в молекуле казкаина на алкильные группы приводит к получению 1-(2-э токсиэ тил) -4 -алкинил-4 -ацилоксипиперидинов с анальгезирующим, спазмолитическим, иммуностимулирующим, антибактериальным и противотуберкулезным действием.
Настоящее исследование заключается в
-
этоксиэтильного заместителя на биологическую
активность. С этой целью были синтезированы новые гомологи местного анестетика и антиарит-мика казкаина - сложные эфиры 1-(3-этоксипро-пил)-4-гидрокси-4-(гексин-1 -ил)пиперидина.
При выборе гексина в качестве ацетиленовой компоненты мы руководствовались тем, что сложные эфиры 1-(2-этоксиэтил)-4-гидрокси-4-(гексин-1-ил)пиперидина и его полностью насыщенного производного проявили высокое аналь-гетическое и спазмолитическое действие [2,5—7].
Модифицированной реакцией Фаворского 1-(3-этоксипропил)-4-кетопиперидина 1 с гексином-1 в абсолютном бензоле при соотношении гек-син:КОН:пиперидон (3:3:1) получен 1-(3-этокси-пропил) -4-(гексин-1 -ил)пиперидол-4 2:
СзЩОС^ СДОСгН, СзН^ОС]^
1 г з,4
К=С2Н5(3);С6Н5(4).
В ИК спектре спирта 2 исчезновение полосы поглощения карбонильной группы и появление уширенной полосы поглощения гидроксильной группы в области 3404 см"1 и полосы поглощения С=С связи в области 2236 см"1 свидетельствует об образовании целевого продукта.
В спектре ЯМР 13С гексинилкарбинола 2 синглетный сигнал атома С4, связанного с гидроксильной группой, наблюдается в области 66,4 м.д., сигналы углеродов этоксипропильного заместителя N С Н 2С Н 2С Н 2ОС Н 2С Н з проявляются при 55,4, 27,4, 69,1, 66,2 и 15,3 м.д., а углероды гексинильной группы С =С -С Н 2С Н 2С Н 2С Н2, — в области 85,5, 83,4, 30,9, 22,0, 18,4, 13,7 м.д. соответственно.
48 ХИМИЯ И ХИМИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ 2014 том 57 вып. 2
Реакция 1 -(3 -этоксипропил)-4-(гексин-1 -ил)-пиперидола-4 2 с ацилирующими агентами с целью получения фармакологически активных соединений привела к соответствующим сложным эфирам 3, 4.
Наличие реакционноспособной тройной связи в структуре 4-гексинил-4-гидроксипипери-дина открывает возможность получения его различных производных. Известно, что насыщение тройной связи зачастую приводит к увеличению анальгетической активности [2,5,6].
Для изучения биологического действия, физико-химических и спектральных характеристик соединений, содержащих н-алкильную цепочку в С4 положении пиперидинового ядра, путем каталитического гидрирования на скелетном никелевом катализаторе получен 1-(3-этокси-пропил)-4-гексилпиперидол-4, в ИК спектре которого исчезают полосы поглощения тройной связи.
С3НбОС2Н5 С3НбОС2Н5 с,11„ос2н5
2 5 6,7
С2Н, (6); СвН5 (7).
В спектре ЯМР 13С карбинола синглет С4, связанного с гидроксильной группой, наблюдается в области 69,1 м.д. Наличие сигналов атомов углерода заместителя при атоме азота, а также гексильного заместителя в 4 положении полностью подтверждает приписываемую структуру синтезированного спирта.
Для изучения свойств гексилпиперидола были получены предшественники потенциально фармакологически активных соединений —пропи-оновый 6 и бензойный 7 эфиры 4-гексилпипери-дола-4.
Для проведения фармакологического скрининга были получены соответствующие комплексы включения сложных эфиров с (3-циклодекстрином.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
1-(3-Этоксипропил)-4-(гексин-1-ил)пипери-дин-4-ол (2). К смеси 4,5 г (0,081 М) порошкообразного технического КОН, 0,03 г гидрохинона, 6,65 г (81 ммоль) гексина-1 в диоксане прибавляют бензольный раствор 5,0 г (27 ммоль) 1-(3-этоксипропил)пиперидин-4-она (1). После окончания реакции (анализ ТСХ) в реакционную смесь добавляют воды. Обрабатывают диэтиловым эфиром. Отделяют органический слой, водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывают 10%-ным раство-
ром соляной кислоты. Водно-кислый слой экстрагируют бензолом для полного удаления нейтральных продуктов, затем подщелачивают его насыщенным раствором едкого натра. Экстракты сушат над безводным сульфатом магния, осушитель отфильтровывают. Фильтрат концентрируют. Получают 5,46 г (76% от теорет.) сырого 1-(3-этоксипропил)-4-(гексин-1-ил)пиперидин-4-ола
/«ч 20
(2) в виде масла светло-желтого цвета с и,-, 1,4801. После очистки с помощью колоночной хроматографии на окиси алюминия III ст. активности (элюент бензол и диоксан в соотношении 5:1) получено 4,1 г (77% на взятый спирт) 1-(3-этоксипропил)-4-(гексин-1-ил)пиперидин-4-ола (2).
Найдено, %: С - 72,04; Н - 10,90; N - 5,21.
c16h29no2.
Вычислено, %: С - 71,91; Н - 10,86; N - 5,24.
ИК спектр, v, см4: 2236 (ОС), 3404 (о-Н), 1124 (С-О).
Спектр ЯМР 13С (CDCI3, 5, м.д.): 39,5 (Сз,5), 50,6 (С2,6), 66,4 м.д. (С4); 55,4, 27,4, 69,1, 66,2, 15,3 (nch2ch2ch2och2ch3), 85,5, 83,4, 30,9, 22,0, 18,4, 13,7 м.д. (С=С-СН2СН2СН2СН3).
Пропионовый эфир 1-(3-этоксипропил)-4-(гексин-1-ш)пиперидин-4-ола (3) . К 1,43 г (5,4 ммоль) 1 -(3 -этоксипропил)-4-(гексин-1 -ил)пипе-ридин-4-ола приливают 4,99 г (54 ммоль) пропио-нового ангидрида и добавляют 7,02 г (54 ммоль) хлористого пропионила. Перемешивают. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 24 часов, избыток реагентов отгоняют при 70°С/30 мм рт.ст. К полученному маслу добавляют воду и обрабатывают поташом. Органическую часть экстрагируют бензолом и хлороформом, экстракт сушат над безводным MgS04, растворитель удаляют. После очистки с помощью колоночной хроматографии на окиси алюминия III ст. активности (элюент бензол и диоксан в соотношении 10:1) получено 1,41 г (82% на взятый спирт) пропионового эфира 1-(3-этоксипропил)-4-(гек-син-1-ил)пиперидин-4-ола (3), представляющего собой маслообразный продукт с n,f" 1,4675.
Найдено, %: С - 70,51; Н - 10,15; N -4,28. C19H33NO3.
Вычислено,%: С - 70,59; Н - 10,22; N - 4,33.
ИК спектр, v, см"1: 2235 (С=С), 1743 (С=0),
Бензойный эфир 1-(3-этоксипропил)-4-(гексин-1-ил)пиперидин-4-ола (4). К 0,73 г (2,7 ммоль) 1 -(3 -этоксипропил)-4-(гексин-1 -ил)пипе-ридин-4-ола добавляют 0,38 г (2,7 ммоль) хлористого бензоила. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 3 сут., затем к полу-
химия и химическая технология 2014 том 57 вып. 2
49
ченному маслу добавляют воду и обрабатывают поташом. Органическую часть экстрагируют бензолом, сушат над MgS04, растворитель упаривают. После очистки с помощью колоночной хроматографии на окиси алюминия III ст. активности (элюент бензол и диоксан в соотношении 10:1) получают 0,63 г (62% от теорет.) бензойного эфира 1 -(3 -этоксипропил)-4-(гексин-1 -ил)пиперидин-4-ола (4), представляющего собой маслообразный продукт с Ид20 1,4684.
Найдено, %: С - 74,40; Н - 9,06; N - 3,83. C23H33NO3.
Вычислено,%: С - 74,39; Н - 9,10; N - 3,77.
ИК спектр, v, см4: 2236 (С=С), 1724 (С=0), 1274 (С-Осл.эф.).
1-(3-Этоксипропил)-4-гексил-4-гидрокси-пиперидин (5). В утку для гидрирования загружают 2 г катализатора Ni-Ренея в абсолютном этаноле и насыщают Н2 в течение 1 ч, затем вносят 2,0 г (7,5 ммоль) 1-(3-этоксипропил)-4-(гексин-1-ил)пи-перидин-4-ола (2), растворенного в абсолютном этаноле. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат концентрируют в вакууме водоструйного насоса. Получают 1,82 г (90% от теорет.) (5) в виде масла светло-желтого цвета с п,-,2" 1,3628.
Найдено, %: С - 70,89; Н - 12,24; N - 5,20.
c16h33no2.
Вычислено,%: С - 70,85; Н - 12,18; N - 5,16.
ИК спектр, v, см"1: 3417, (О-Н), 1124 (С-О).
Спектр ЯМР 13С (CDCI3, 5, м.д.): 49,6 (С3,5), 50,7 (С2,6), 69,1 м.д. (С4); 55,8, 27,2, 69,4, 66,2, 15,3 (nch2ch2ch2och2ch3), 36,7, 31,9, 31,9, 22,7, 18,6, 14,1 м.д. (СН2СН2СН2СН2СН2СН3).
Пропионовый эфир 1-(3-этоксипропил)-4-гексил-4-гидроксипиперидин (6) Из 0,82 г (3 ммоль) 1-(3-этоксипропил)-4-гексилпиперидин-4-ола (5), 3,9 г (30 ммоль) пропионового ангидрида и 2,8 г (30 ммоль) хлористого пропионила, избыток реагентов отгоняют при 70°С/30 мм рт.ст. К полученному маслу добавляют воду и обрабатывают поташом. Органическую часть экстрагируют бензолом и хлороформом, экстракт сушат над безводным MgS04, растворитель удаляют. Получают 0,91 г (92% от теорет.) сырого пропионового эфира 1-(3-этоксипропил)-4-гексилпиперидин-4-ола (6). Очистку ведут с помощью колоночной хроматографии на окиси алюминия III ст. активности (элюент бензол и диоксан в соотношении 10:1).
Найдено, %: С - 69,79; Н - 11,34; N - 4,33. C19H37NO3.
Вычислено,%: С - 69,72; Н - 11,31; N - 4,28. ИК спектр, v, см4:1278 (С-Ослэф), 1731 (С=0). Бензойный эфир 1-(3-этоксипропил)-4-гексилпиперидин-4-ола (7). К 0,82 г (3 моль) 1-(3-этоксипропил)-4-гексилпиперидин-4-ола (5) добавляют 0,42 г (0,003 моль) хлористого бензоила. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 3 суток, затем к полученному маслу добавляют воду и обрабатывают поташом. Органическую часть экстрагируют бензолом, сушат над MgS04, растворитель упаривают. Получают 1,03 г (90,4% от теорет.) бензойного эфира 1-(3-э токсипропи л) -4 -гексилпипери дин-4 -ола (7), представляющего собой маслообразный продукт. Очистку ведут с помощью колоночной хроматографии на окиси алюминия III ст. активности (элюент бензол и диоксан в соотношении 10:1).
Найдено, %: С - 73,57; Н - 9,80; N - 3,66. С23Нз7Шз.
Вычислено,%: С - 73,60; Н - 9,87; N - 3,73. ИК спектр, v, см4: 1278 (С-О-С), 1724 (С=0).
ЛИТЕРАТУРА
1. Пралиев К.Д., Исин Ж.И., Ю В.К., Тараков С.А., Босяков Ю.Г. Утепбергенова Р.К., Шин С.Н., Кадырова
Д.М. Патент KZ № 3137. 1996;
Praliev K.D., Isin Zh.I., Yu V.K., Tarakov S.A., Bosyakov Yu.G., Utepbergenova R.K., Shin S.N., Kadyrova D.M.
KZ Patent N 3137. 1996 ( Russian).
2. Искакова Т.К. // Хим. журн. Казахстана. 2008. № 2. С. 95-102;
Iskakova T.K. // Khim. Zhurn. Kazakhstana. 2008. N 2. P. 95-102. (in Russian).
3. Искакова Т.К. // Изв. HAH PK Сер. хим. 2007. № 1. С. 78-83; Iskakova Т.К. // Isv. NAN RK. 2007. N1. P. 78-83. (in Russian).
4. Пралиев К.Д., Искакова Т.К., Ибраева С.С., Бельги-баева A.C., Шин С.Н., Байзакова К. Инновационный патент № 26562 KZ. 2012;
Praliev K.D., Iskakova T.K., Ibraeva S.S., Belgibaeva A.S., Shin S.N. Baiyzakova K. KZ innovation patent N 26562. 2012 (in Russian).
5. Пралиев К.Д., Орынбекова 3.O., Искакова Т.К., Ке-мельбеков У.С., Шин С.Н., Ихсанова З.А. Предварительный патент № 19828 KZ. 2008;
Praliev K.D., Orynbekova Z.O., Iskakova T.K., Kemelbe-kov U.C., Shin S.N., Ikhsanova Z.A. Preliminary patent N19828 KZ. 2008 (in Russian).
6. Искакова Т.К., Бельгибаева A.C., Ибраева C.C., Пралиев К.Д., Кемельбеков У.С. // Изв. научн.-техн. об-ва «КАХАК». 2011. №2 . С. 60-66;
Iskakova T.K., Belgibaeva A.S., Ibraeva S.S., Praliev K.D., Kemelbekov U.S. // Izv. nauchn-tehn. ob-va "KAHAK". 2011. N 2. C. 60-66. (in Russian).
Лаборатория химии синтетических и природных лекарственных веществ АО «ИХН им. А.Б. Бектурова»
50
ХИМИЯ И ХИМИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ 2014 том 57 вып. 2
