Синтетический пальмитоилированый инозит-гликан, полученный c целью поиска новых антидиабетических средств, селективно убивает раковые клетки Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

58

12СТЕНДОВАЯ СЕССИЯ

СТЕНДОВАЯ СЕССИЯ

В.Н. Азев1, Н. Чакраборти, С. Сузуки, М. д ’Аларко2

СИНТЕТИЧЕСКИЙ ПАЛЬМИТОИЛИРОВАНЫЙ ИНОЗИТ-ГЛИКАН, ПОЛУЧЕННЫЙ С ЦЕЛЬЮ ПОИСКА НОВЫХ АНТИДИАБЕТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ, СЕЛЕКТИВНО УБИВАЕТ РАКОВЫЕ КЛЕТКИ

1 Исследовательский институт химического разнообразия, Химики 2Тафтский университет, Мэдфорд, США.

3Департамент молекулярного метаболизма и диабета, Медицинская школа универси-тета Тохоку,Сейрио-Мачи, Аоба-Ку, Сендай-ши, Япония.

Считается, что инозитфосфатные гликаны (ИФГ) являются вторичными передатчиками в сигнальных путях различных гормонов, в том числе инсулина. Их химическая структура до сих пор не установлена, за исключением одной. Однако, существует гипотеза о родстве структур ИФГ и другого класса олигосахаридов, называемых гликозилироваными фосфатидилинозитами (ГФИ).

В соответсвии с этой гипотезой были получены синтетические ИФГ (или ИФГ-модели), в частности, с целью получения новых антидиабетических препаратов. Некоторые из полученых ИФГ-моделей оказались инсулиномиметиками. Несколько известных ГФИ содержат в своей структуре остатки жирных кислот. С целью поиска новых, более активных ИФГ мы предложили синтез двух пальмитоилированых И(Ф)Г-моделей (1 и 2). Для их синтеза мы использовали два подхода, которые отличались структурой предшественника инозитольного кольца (5 и 6). Метод, в котором использовался кондуритол 6, оказался более эффективным. Он был использован для наработки 500 мг соединения 1.

4 6

1 и 2 оказались инсулиномиметиками: они стимулировали биосинтез липидов и гликогена. В ходе биологических испытаний мы случайно обнаружили токсичность соединения 1 к нескольким линиям раковых клеток, но не к нормальным клеткам.

П.Г. Кислииын1, Виллем Ван Оттерло2, Александр Корниенко3

НОВЫЙ ПОДХОД К СИНТЕЗУ ПАНКРАТИСТАТИНА

1 Исследовательский институт химического разнообразия, Химки Университет Витватерсранда, Йоханнесбург, ЮАР Институт Нью Мексико горного дела и технологии, Сокорро, США Панкратистатин, выделенный из луковиц Pancratium littorale, проявляет весьма высокую противораковую и противоопухолевую активности. Однако доклинические исследования существенно тормозятся ограниченным количеством вещества, выделяемым из природного источника и сложной структурой алкалоида, что затрудняет его синтез. В литературе появлялись статьи по синтезу панкратистатина и исследованию его противораковой активности in vitro, но систематических исследований структура-свойство (SAR) не проводилось. Недостаточное понимание природы изокарбостирильного фармакофора затрудняет дизайн аналогов

СТЕНДОВАЯ СЕССИЯ

59

панкратистатина, предназначенных для исследования биологической активности. Для решения этой проблемы мы предлагаем практичный способ синтеза панкратистатина и его аналогов с различной структурой ароматического кольца, а также с усеченным строением циклитола. Этот подход основан на высокой антидиастереоселективности сопряженного присоединения арилкупратов к ненасыщенным эфирам. Последние получают из доступных веществ: глюкозы, сорбиновой и D(-)-винной кислот.

он °н

CH,

sorbic acid or

OH

HO2CN

4CO2H

CO2H

OH

D(-)-tartaric acid

T.M. Кулинич1, Е.И. Филясова1, A.M. Шишкин1, Л.С. Агапова2, В.К. Боженко1

ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СВОЙСТВ

ХИМЕРНОГО ПЕПТИДА,

СОДЕРЖАЩЕГО ФРАГМЕНТ P16INK4a И ИНТЕРНАЛИЗУЕМУЮ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ

ANTENNAPEDIA

ФГУ РНЦРР Росмедтехнологий, Москва * НИИ Канцерогенеза РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Целью работы являлось исследование цитостатических и цитотоксических свойств интернализуемого химерного пептида, содержащего фрагмент ингибитора циклиновых киназ p16INK4a и интернализуемую последовательность Antp, являющуюся участком трансдукционного белка Antennapedia из Drosophila melanogaster. Работа была выполнена на культурах клеток человека 293, A549, MCF-7 и на первичных культурах клеток человека, полученных из операционного материала тканей рака молочной железы, рака почки и неизмененной ткани почки. Изменение уровня апоптоза и изменение распределения клеток по фазам клеточного цикла исследовали методом проточной цитофлуорометрии. Также были проведены эксперименты in vivo на мышах nude с перевитыми клетками человека линий А549 и HCT-116. Введение мышам химерного пептида начиналось при обнаружении пальпируемого опухолевого узла (2-4 мм), пептид pAntp_p16INK4a вводился в дозах 0,1 мг и 0,2 мг подкожно в район опухолевого узла.

Добавление пептида pAntp_p16INK4a в концентрации 40 мкМ к культурам клеток приводило к задержке перехода G1 - S фаз клеточного цикла. При инкубации клеток с пептидом наблюдалось увеличение уровня апоптоза. Наименее чувствительной к воздействию пептида оказалась культура клеток рака молочной железы человека MCF-7. Рак молочной железы также был менее чувствителен к цитоотксическому действию пептида по сравнению с раком почки. На неизмененную ткань почки пептид не оказывал цитотоксического эффекта. В экспериментах на мышах было показано, что инъекция pAntp_p 16INK4a в место опухолевого узла приводила к снижению темпов роста опухоли и к снижению смертности животных. Полученные данные позволяют рассматривать интернализуемый химерный пептид pAntp_p16INK4a в качестве потенциального противоопухолевого препарата.