CC BY
7
УДК 616-021.5-053.2-07:575.2 https://doi.org/10.26641/2307-0404.2022.1.254378
В. О. Дитятковський 1 *, ОДНОНУКЛЕОТИДН1 ВАР1АНТИ ГЕН1В
НВ Науменко 1,2 Ф1ЛАГРИНУ ТА ГЛЮКОКРТИКО1ДНИХ
О. О. Алiфiренко ,
2
Н.Л. Птаева ,
С.Т. Таран
2
РЕЦЕПТОР1В У Д1ТЕИ, ХВОРИХ НА Р1ЗН1 ФЕНОТИПИ 1.А. ФЛатова 2, АТОП1ЧНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ
О.€. Абатуров 1
Днтровський державний медичний утверситет вул. В. Вернадського, 9, Днтро, 49044, Украгна
Алергологiчний центр КНП «Клтчна лжарня швидког медичног допомоги» Днтровсько'г MicbKoi ради 2 вул. Шмiдта, 28, Днтро, 49000, Украгна Dnipro State Medical University 1 V. Vernadskyi str., 9, Dnipro, 49044, Ukraine e-mail: 419_04@dmu.edu.ua Allergological Center of the Municipal Communal Enterprise "Clinical Hospital of Ambulance " of the Dnipro City Council2 Shmidta str., 28, Dnipro, 49000, Ukraine e-mail: dneprallergy@gmail.com
Цитування: Медичш перспективы. 2022. Т. 27, № 1. С. 132-139 Cited: Medicniperspektivi 2022;27(1):132-139
Ключовi слова: атотчш захворювання, дти, однонуклеотидн варiанти, фшагрин, глюкокортикогдш рецептори Ключевые слова: атопические заболевания, дети, однонуклеотидные варианты, филаггрин, глюкокортикоидные рецепторы
Key words: atopic diseases, children, single nucleotide variants, filaggrin, glucocorticoid receptors
Реферат. Однонуклеотидные варианты генов филаггрина и глюкокортикоидных рецепторов у детей, больных различными фенотипами атопических заболеваний. Дитятковский В.А., Науменко Н.В., Алифиренко О.А., Пинаева Н.Л., Таран С.Т., Филатова И.А., Абатуров А.Е. В настоящее время существует актуальная потребность в генотип-ассоциированной персонализации диагностического процесса атопических заболеваний (АЗ) у детей: атопического дерматита (АД), сезонного аллергического ринита (конъюнктивита) (САР(К)), круглогодичного аллергического ринита (конъюнктивита) (КАР(К)) и бронхиальной астмы (БА) в различных фенотипных сочетаниях - монотопических и политопических. Цель исследования - выявление ассоциаций генотипных вариантов SNVrs_7927894 гена FLG, rs10052957 и rs41423247 гена NR3C1 у детей, больных АД, САР(К), ЦАР (К), БА в моно- и политопических фенотипах. В исследование было включено 293 ребенка, больных АЗ, которые были распределены на 6 фенотипических кластеров: монотопические фенотипы: № 1 - АД (58 больных); № 2 - САР(К)/ЦАР(К) (71 больной); № 3 - БА (23 больных); политопические фенотипы: № 4 - АД+САР(К)/ЦАР(К) (43 больных), № 5 - БА+САР(К)/ЦАР(К) (72 больных), № 6-АД+БА+САР( К)/ЦАР(К) (26 больных). Пациентам всех 6 кластеров был взят буккальный соскоб слизистой оболочки полости рта для генотипирования по вариантам C/C, C/T, T/T SNV rs7927894 гена FLG; A/A, A/G, G/G SNV rs10052957, C/C, C/G, G/G SNV rs41423247 гена NR3C1. Гетерозиготный вариант С/Т SNV rs_7927894 гена FLG наиболее часто встречается, прямо ассоциирован и повышает риски развития политопических фенотипов АЗ: АД+САР(К)/ЦАР(К) в 2,47раза (95%ДИ 1,14-5,38), p<0,05) и АД+БА+САР(К)/ЦАР(К) в 3,13 раза (95%ДИ 1,24-7,95, p<0,05) относительно монотопического фенотипа САР(К)/ЦАР(К). Гетерозиготный вариант A/G SNV rs10052957 гена NR3C1 наиболее распространён при всех фенотипах АЗ, кроме монотопического БА и политопического АД+САР(К)/ЦАР(К), и достоверно до 0,40 раза (95%ДИ 0,180,93, p<0,05) снижает риск развития последнего в отношении АД. Гомозиготный вариант G/G SNV rs10052957 гена NR3C1 наиболее частый при монотопическом фенотипе САР(К)/ЦАР(К) и политопических АД+ САР(К)/ЦАР(К) и АД+БА+САР(К)/ЦАР(К) и достоверно повышает в 2,97 раза (95% ДИ 1,31-6,74, p<0,05) и в 0,45 раза снижает (95% ДИ 0,21-0,97) риск развития АД+САР(К)/ЦАР(К) относительно АД. Гетерозиготный вариант А/G rs10052957 гена NR3C1 достоверно снижает до 0,40 раза (95% ДИ 0,18-0,93) риск политопического фенотипа БА+САР(К)+ЦАР(К) относительно АД+САР(К)+ЦАР(К). Гетерозиготный вариант C/G SNV 41423247 гена NR3C1 был наиболее частым и достоверно увеличивает в 2,03 раза (95%ДИ 1,01-4,10, p<0,05) риск заболевания монотопическим фенотипом АД относительно САР(К)/ЦАР(К).
Abstract. Single nucleotide variants of filaggrin and glucocorticoid receptors genes in children suffering different phenotypes of atopic diseases. Dityatkovsky V.O., Naumenko N.V., Alifirenko О^., Pinaeva N.L., Taran S.T., Filatova I.A., Abaturov O.Ye. Currently, there is an apparent need for genotype-associated personalization of the
МЕДИЧН1ПЕРСПЕКТИВИ / MEDICNIPERSPEKTIVI
diagnostic process for atopic diseases (AtD) in children: atopic dermatitis (AD), seasonal allergic rhinitis (conjunctivitis - (SAR(C)), perennial allergic rhinitis (conjunctivitis - (PAR(C)) and bronchial asthma (BA) in different phenotype combinations - monotopic and polytopic. The aim of the study was to identify associations of the genotype variants of SNV rs_7927894 of FLG gene, rs10052957 and rs41423247 of NR3C1 gene in children with AD, SAR(C), PAR(C) and/or BA in mono- and polytopic phenotypes. The study recruited 293 children with AD who were divided into 6 phenotypic clusters: monotopic phenotypes: No. 1 - AD (58 patients); No. 2 - SAR(C)/PAR(C) (71 patients); No. 3 -BA (23 patients); polytopic phenotypes: No. 4 - AD+ SAR(C)/PAR(C) (43 patients), No. 5 - BA+SAR(C)/PAR(C) (72patients), No. 6-AD+BA+SAR(C)+PAR(C) (26patients). In patients of all 6 clusters buccal swab of the oral mucosa was taken for genotyping the variants: C/C, C/T, T/T SNV rs7927894 of FLG gene; A/A, A/G, G/G SNV rs10052957 and C/C, C/G, G/G SNV rs41423247 of NR3C1 gene. Heterozygous variant C/T SNVrs_7927894 FLG is the most common, directly associated and significantly increases the risk of polytopic AtD phenotypes: AD+SAR(C)/PAR(C) by 2.47 (95% CI 1.14-5.38, p<0.05) times and AD+BA+SAR(C)+PAR(C) - by 3.13 times (95% CI 1.24-7.95, p<0.05) related to monotopic phenotype SAR(C)/PAR(C). The heterozygous variant A/G SNV rs10052957 of the NR3C1 gene is the most common in all AtD phenotypes, except for monotopic BA and polytopic AD+SAR(C)/PAR(C), and significantly, by 0.40 times (95% CI 0.18-0.93, p<0.05) reduces the risk of the polytopic phenotype related to AD. Homozygous variant G/G SNV rs10052957 of the NR3C1 gene is most common in the monotopic phenotype SAR(C)/PAR(C) and polytopic AD+SAR(C)/PAR(C) as well as in AD+BA+SAR(C)/PAR(C) and significantly increases by 2.97 times (95% CI 1.31-6.74, p<0.05) and decreases by 0.45 times (95% CI 0.21-0.97, p<0.05) the risk of developing AD+SAR(C)/PAR(C) related to AD. Heterozygous variant A/G rs10052957 of the NR3C1 gene significantly reduces by 0.40 times (95% CI 0.18-0.93, p<0.05) the risk of polytopic phenotype BA+SAR(C)+PAR(C) related to AD+SAR(C)/PAR(C). Heterozygous variant C/G SNV 41423247 of the NR3C1 gene was the most common and significantly increased by 2.03 times (95% CI 1.01-4.10, p<0.05) the risk of monotopic AD phenotype related to SAR(C)/PAR(C).
Атошчш захворювання (АЗ) - це хрошчш алер-пчш стани, в 0CH0Bi яких лежить генетично зумов-лена схильнють до гшерпродукцп iмуноглобулiнiв класу Е. Атошчш захворювання характеризуются полiморфiзмом кшшчних проявiв у вигляд ура-ження шюри (атошчний дерматит - АД), верхшх дихальних шляив та/або очей (сезонний алерпч-ний ринокон'юнктивгг - САРК, цiлорiчний алер-пчний ришг/ринокон'юнктивгг - ЦАРК) або ниж-шх дихальних шляхiв (брониальна астма - БА) [4].
Розвиток атошчних захворювань асоцшова-ний з генетичними однонуклеотидними варiан-тами (single nucleotide variants - SNV) рiзних гешв [11]. Зокрема, SNV rs7927894 гена фша-грина (filaggrin - FLG), який розташований у хромосомному регюш 11q13.5, вщграе ключову роль у розвитку атошчного дерматиту в дтей незалежно вщ алерпчно! сенсибшзацп [3]. Проте не продемонстровано вплив SNV rs7927894 гена FLG на розвиток шших атошчних захворювань у дггей. Практично не вивченим залишасться клшчне значення в педiатричнiй практищ SNV гена глюкортико!дного рецептора (nuclear receptor subfamily 3 group C member 1 - NR3C1), функцюнальна активнють якого зумовлюе перебп- атошчних захворювань та iндивiдуальну чутливють до глюкокортикощно! (ГК) терапп [6]. У науковш лiтературi представлен окремi роботи, в яких визначеш ктшчш асощацп SNV гена NR3CL Так, SNV rs10052957 гена NR3C1 асоцшований з низьким рiвнем вщповщ на лшування ГК препаратами й шдвищеним рiвнем ризику розвитку тяжких форм атошчних захворювань [8], а SNV rs41423247 гена NR3C1
асоцшований з високим ризиком розвитку БА у дорослих [10]. Iншi дослщження вказують на здатшсть SNV NR3C1 rs10052957 викликати зни-жену здатшсть препарапв ГК шпбувати екс-пресда гешв та синтез вщповщно трансфор-муючого фактора росту-бета в iзоформi 1, що збшьшуе частоту та силу загострень БА через шдвищення концентраци зазначеного медiатора запалення, посилюючи перибронхiальний та суб-епiтелiальний фiброз [9]. У дослщженш популя-ци хань було вказано на бшьшу зус^чальшсть генотишв A/A та G/G SNV NR3C1 rs10052957 у дорослих, хворих на БА, але щ результати не виявилися статистично достовiрними [5].
Метою нашого дослiдження було визначення асощацш та ризику розвитку рiзних фенотипiв АЗ у дггей з генотипами SNV rs7927894 гена FLG та rs10052957, rs41423247 гена NR3C1.
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛ1ДЖЕНЬ
До дослiдження було залучено 293 дитини, вiк яких становив вщ 3 до 18 рокiв (медiана (iнтер-квартильний розмах - IQR) - 9 (6-12) рок1в). Перед початком дослщження батьками або законними представниками дiтей-пацieнтiв було пiдписано добровшьш iнформованi згоди на медичне дiагностичне обстеження згiдно з Гельсiнською декларащею (редакцiя вiд 10.2013 р., м. Форталеза, Бразилiя). Протокол цього дослщження схвалений комiсiею з питань бюмедично1 етики Днiпровсь-кого державного медичного унiверситету.
Дiагноз АЗ був установлений кшшчно й пiд-тверджений додатковими методами дослiдження в стацiонарному та консультативно^агностичному дитячих вiддiленнях Алергоцентру КНП «Клiнiчна
22/ Том XXVII/1
133
лшарня швидко1 медично1 допомоги Дшпровсько1 мсько1 ради», м. Дшпро, Украша.
Пацieнти хворiли на АД, САРК, ЦАРК та/або БА в pi3H^ фенотипах - монотопiчних з уражен-ням одного топографiчного репону та полггошч-них з ураженням декшькох топографiчних регiонiв. З огляду на це, нами був введений розподш усiх пацieнтiв на 6 кластерiв для встановлення асоцiацiй та ризиюв дослiджуваних генотипiв з фенотипами АЗ. Монотошчш фенотипи: кластер № 1 -ураження шкiри, АД (58 хворих); кластер № 2 -ураження верхн1х дихальних шлях1в та/або очей, САР(К)/ЦАР(К) (71 хворий); кластер № 3 - ураження нижшх дихальних шлях1в, БА (23 хворих). Полггошчт фенотипи: кластер № 4 - ураження шири й верхшх дихальних шлях1в та/або очей: АД+ САР(К)/ЦАР(К) (43 хворих); кластер № 5 -ураження верхшх i нижшх дихальних шлях1в та/або очей, БА+САР(К)/ЦАР(К) (72 хворих); кластер № 6 - ураження шюри, верхшх i нижшх дихальних шляхiв та/або очей, АД+САР(К)/ЦАР(К)+БА (26 хворих). Кластери по-рiвнювалися один з одним за варiантами генотипiв С/С, C/T, T/T SNV rs7927894 гена FLG; A/A, A/G, G/G SNV rs10052957, С/С, C/G, G/G SNV rs41423247 гена NR3C1.
Усiм пацieнтам, залученим у дослiдження, був проведений букальний зiшкрiб, отриманий матерiал поим був доправлений на зберiгання в холодильному обладнанн при температурi -32Со. Пiсля закiнчення забору матерiалу вш був транс-портований з дотриманням температурного лан-цюга до лаборатори вiддiлу загальноï та молекулярноï патофiзiологiï 1нституту фiзiологiï iм. О.О. Богомольця НАН Украïни. Для геноти-пування використаний метод полiмеразноï лан-цюговоï реакцiï в реальному часi з рестриктив-ною довжиною фрагмента полiморфiзму (ПЛР-РДФП; англ. - RFLP-PCR/qPCR). Для проведен-ня цieï реакцн були застосованi сертифiкованi реактиви Applied Biosystems TaqMan SNP Geno-typing Assays ® C_3243267_10, Custom TaqMan
® SNP Genotyping Assays 300 rxn (4331349) та TaqMan ®Pre-designed SNP Genotyping Assays, small scale/human (4351379) на спещатзованому облaднaннi Applied Biosystems 7500 Fast Real Time PCR System. Для генотипування проби вщ кожного пaцieнтa використовувалося 10-15 мкл екстракту з первинного зразка, як було екстраго-вано за допомогою реактиву NeoPrep100. SNV вважалися зробленими при чaстотi мiнорного алеля >0,05 або >5%.
Дaнi зус^ваносп генотипних вaрiaнтiв C/C, C/T, Т/Т SNV rs7927894 гена FLG; A/A, A/G, G/G SNV rs10052957 i C/C, C/G, G/G SNV 41423247 гена NR3C1 у кластерах 1-6 представлен у вигщщ вiдносних (%) величин; описова статистика серед-шх величин включала медiaнy (Ме) та штерквар-тильний розмах (interquartile range - IQR). Для оцiнки достовiрностi рiзниць мiж вiдносними показниками, отриманими для клaстерiв 1-6, був використаний критерш %2 Пiрсонa (х2), для серед-нiх величин - критерш Манна-Уггш (U) з поправкою на множинш порiвняння. Для виявлення aсоцiaцiй (кореляцiй) вищевказаних генотипiв з рiзними кластерами дослiджyвaння був використаний ранговий коефiцieнт кореляцii Стрмена (r). Для визначення ризикiв розвитку моно- та полтго-пiчних фенотишв АЗ був застосований логiстичний регресшний aнaлiз з розрахунком показника вщно-шення шaнсiв (ВШ) з 95% довiрчим iнтервaлом (95% Д1). Ступенем стaтистичноi достовiрностi був установлений критерiй p<0,05 [1].
Стaтистичнi обчислення були проведеш за допомогою лiцензовaного програмного продукту Statistica v.6.1 (лiцензiйний № AGAR909E415822FA, Statsoft Inc., США).
РЕЗУЛЬТАТИ ТА IX ОБГОВОРЕННЯ
За статевими ознаками було отримане загальне переважання хлопчикiв як у всш виборцi, так i в окремих кластерах зокрема (табл. 1). Найбшьше пaцieнти чоловiчоi стал переважали в кластерах 2, 3 та 5 (p<0,05 порiвняно з кластером 1).
Таблиця 1
Статевий розподш пащент1в м1ж кластерами
Кластери, №
Стать монотошчт фенотипи пол1топ1чн1 фенотипи Повна
1 (n=58) 2 (n=71) 3 (n=23) 4 (n=43) 5 (n=72) 6 (n=26) група (n=293)
Д1вчатка 44,8 28,2 * 21,7 * 39,5 23,6 * 26,9 31,4
Хлопчики 55,2 71,8 * 78,3 * 60,5 76,4 * 73,1 68,6
Разом 100 100 100 100 100 100 100 Прим1тка. * - достовiрна рiзниця (p<0,05) порiвняно з кластером 1 (за критерieм X Шрсона).
МЕДИЧН1ПЕРСПЕКТИВИ / ЫЕЫСМ РЕ^РЕКТШ
Анатз вшового розподшу пацieнтiв виявив таю достовiрнi вiдмiнностi мiж дослiджуваними кластерами: фенотипний варiант монотопiчного АД часпше зустрiчаeться в дiтей вiком вщ 4 до 6 рокiв, повний полггошчний фенотип (АД+БА+САР(К)+ЦАР(К)) частiше зус^чаегься
в старшiй вiковiй групi вщ 12 до 18 рокiв, а монотошчне ураження верхнiх дихальних шляхiв та очей - САР(К)/ЦАР(К) - часпше зустр> чаеться в дггей молодшого шкiльного вiку вiд 7 до 11 роюв (табл. 2).
Таблиця 2
Вжовий розподiл мiж хворими у кластерах (%)
В1к, (роки) Кластери, № Повна
1 (п=58) 2 (п=71) 3 (п=23) 4 (п=43) 5 (п=72) 6 (п=26) група (п=293)
0-3 12,1 2,8 0,0 2,3 1,4 7,7 4,4
4-6 41,3 29,6 26,1 18,6 6,9 0,0 21,8
7-11 34,5 46,5 52,2 46,5 38,9 38,5 42,0
12-18 12,1 21,1 21,7 32,6 52,8 53,8 31,8
Ме (IQR) 6 (4-10) 9 (6-11) 8 (6-11) 9 (7-12) 12 (9-15) 12 (10-14) 9(6-12)
Р1зниця з кластером* 2,4,5,6 1,5,6 5 1,6 1,2,3 1,2,4 -
Прим1тка. * - достов1рна р1зниця середшх значень (р<0,05) м1ж вщповщними кластерами (за критер1ем Манна-У1тш).
При визначенш спектра генотипних варiантiв 8КУ ге7927894 гена ЕЬО будо встановлено, що генотип С/С частiше зус^чався у хворих з фенотипом БА (3 кластер), а генотип С/Т у хворих з комбшащею АД з шшими АЗ (4 i 6 кластери) (табл. 3).
Подальший аналiз вiдмiнностей за цим генотипом дозволив виявити кластери хворих, досто-вiрно гомогенш за рiзними його варiантами вщносно iнших, та встановити 1х асощаци та ризик (шанси) захворiти на окремi комбшаци нозологiй (табл. 4).
Таблиця 3
Розподш генотипiв SNV rs7927894 гена ГЬО у рiзних кластерах хворих на АЗ (%)
Кластери, № Генотипи SNV rs7927894 гену ¥ЬО
С/С С/Т Т/Т
Повна група (п=293) 37,9 45,7 16,4
1 (п=58) 34,5 46,6 19,0
71 = £ 2 43,7 33,8 22,5
3 (п=23) 52,2 39,1 8,7
4 (п=43) 27,9 55,8 16,3
5 (п=72) 38,9 47,2 13,9
6 (п=26) 30,8 61,5 7,7
З таблиц 4 видно, що гетерозиготний генотип С/Т достовiрно асоцшований з полiтопiчними фенотипами АЗ - у його носив ризик (шанси) за-хворювання на АД, сполучений з САР(К)/ЦАР(К), зростае у 2,47 раза (95% С1 1,14-5,38), а на аД, сполучений з БА та САР(К)/ЦАР(К), - у 3,13 раза (95% Д1 1,24-7,95) порiвняно з моното-тчним фенотипом САР(К)/ЦАР(К). Тобто за
наявносп генотипу С/Т 8КУ ге_7927894 гена ¥ЬО суттево зростае ризик комбшованого ураження шкiри й верхнiх та/або нижнiх дихальних шляхiв. Гомозиготний генотип С/С бшьш асоцiйований з розвитком монототчного фенотипу БА, нiж фенотипу АД+САР(К)/ЦАР(К) (ВШ=2,82, 95% Д1 1,0-8,10, р=0,05).
22/ Том XXVII/1
135
Таблиця 4
Асощацн та ризики розвитку фенотишв АЗ з р1зними генотипами SNV rs7927894 гена ГЬО
В1дношення кластер1в, №
Генотип rs7927894 гена ¥ЬО
Асощащя, г
В1дношення шанс1в, ВШ (95% Д1)
4 до 2 6 до 2 3 до 4
С/Т С/Т С/С
0,216 0,250 0,240 *
2,47 (1,14-5,38) 3,13 (1,24-7,95) 2,82 (1,0-8,10) *
Прим1тка. * - р=0,05, в шших випадках р<0,05 (за критерieм х2 Пiрсона).
Розподш генотитв 8КУ ге10052957 гена ЫЯ3С1 у хворих наведено в таблищ 5. Найбшьш висока частота генотипу А/А спостер1галася у хворих на БА (17,4%), генотипу А/О - у хворих
на АД (51,7%), генотипу О/О 8КУ ге10052957 гена ЫЯ3С1 - у хворих з пол1тошчною пато-лопею АД+САР(К)/ЦАР(К) (62,8%).
Таблиця 5
Розподш генотип1в SNV rs10052957гена МЮС.1 у р1зних кластерах хворих на АЗ (%)
Кластери, № Генотипи rs10052957 гена Ш3С1
А/А А^ G/G
Повна група (п=293) 9,9 43,0 47,1
1 (п=58) 12,1 51,7 36,2
2 (п=71) 7,0 42,3 50,7
3 (п=23) 17,4 39,1 43,5
4 (п=43) 7,0 30,2 62,8
5 (п=72) 11,1 45,8 43,1
6 (п=26) 7,7 42,3 50,0
У таблищ 6 наведет дат щодо достов1рних вщм1нностей, асощащй та ризику захворюваносп на р1зш фенотипи АЗ для ге10052957 гена Ж3С1.
Даш таблищ 6 вказують на достов1рт асощацп гетеро- та гомозиготних генотитв ге10052957 гена ИЯ3С1 з полгготчними фенотипами АЗ: А/О з АД+САР(К/)ЦАР(К) з1 зменшенням ризику розвит-
ку захворювання до 0,40 раза (95% Д1 0,18-0,93); О/О - з АД+САР(К/)ЦАР(К) з1 збшьшенням ризику до 2,97 раза (95% Д1 1,31-6,74) вщносно моното-тчного вар1анта АД. Водночас цей генотип зворот-но асощйований з БА+САР(К)/ЦАР(К) (г=-0,191) з1 зменшенням ризику до 0,45 раза (95% Д1 0,21-0,97) пор1вняно з пол1тошчним фенотипом АД+САР(К/)ЦАР(К).
Таблиця 6
Асощацн та ризики розвитку АЗ з р1зними генотипами SNV ^10052957 гена МЯ3С1
В1дношення кластерш, №
Генотип rs10052957 гена Ш3С1
Асощащя, г
В1дношення шансш, ВШ (95% Д1)
4 до 1
4 до 1
5 до 4
A/G G/G G/G
-0,215 0,263 * -0,191
0,40 (0,18-0,93) 2,97 (1,31-6,74) * 0,45 (0,21-0,97)
Прнм1тка. * - р<0,01, в iнших випадках р<0,05 (за критерiем х2 Пiрсона).
МЕДИЧН1ПЕРСПЕКТИВИ / MEDICNIPERSPEKTIVI
У таблицях 7 та 8 наведет дат щодо роз-под^, асощацш та ризику захворюваност на pi3Hi фенотипи АЗ у дгтей за генотипними SNV rs414232477 гена NR3C1.
Данi таблиць 7 i 8 вказують на те, що гетеро-зиготний генотип C/G SNV rs414232477 гена NR3C1 найбшъш частий у класт^ № 1 (56,9%) та прямо асоцшований з розвитком монотошч-
ного фенотипу АД (r=0,174, p<0,05), збшъшуючи його ризик до 2,03 раза (95% Д1 1,01-4,10) порiв-няно з фенотипом САР(К/)ЦАР(К). Тобто цей генотип достовiрно знижуе ризик (ВШ=0,49 (95% Д1 0,24-0,99), p<0,05) розвитку ураження верхшх дихальних шляхiв у виглядi САР(К)/ЦАР(К) порiвняно з АД.
Таблиця 7
Розподш генотип1в SNV rs414232477 гена NR3C1 у р1зних кластерах хворих на АЗ (%)
Кластери, № Генотипи SNV rs41423247 гена NR3C1
C/C C/G G/G
Повна група (n=293) 8,2 47,1 44,7
1 (n=58) 6,9 56,9 36,2
2 (n=71) 11,3 39,4 49,3
3 (n=23) 8,7 43,5 47,8
4 (n=43) 7,0 48,8 44,2
5 (n=72) 5,6 47,2 47,2
6 (n=26) 11,5 46,2 42,3
Результати, отримаш в нашому дослщженш, збiгаються з даними дослiдження МагепЬо^ I. й а1. [6], у якому автори визначили достовiрнi ризики розвитку атотчних фенотипiв «астма та екзема» й «астма й сшна лихоманка» в носпв Т-алельного варiанта 8КУ ге7927894 гена ЕЬО серед дорослих i дiтей в европейських когортах ЛЬР8ЛС i ОЕКиБЛБ. Авторами у власному дослiдженнi виявлено достовiрнi асощацп та
ризики розвитку полгтошчних фенотипiв АД+САР(К/)ЦАР(К) та АД+БА+САРК/ЦАРК порiвняно з монотопiчним фенотипом САР(К)/ЦАР(К). Головна вщмшнютъ полягае в гетерозиготному генотит С/Т FLG rs_7927894, який виявив вищезазначенi асоцiацiï та ризики -у дослщженш МагепЬок I. et al. дослщжувався лише алель Т.
Таблиця 8
Асощацп та ризики розвитку АЗ з р1зними генотипами SNV rs414232477 гена NR3C1
В1дношення кластер1в, № Генотип SNV rs414232477 гена NR3C1 Асощащя, r В1дношення шанс1в, ВШ (95%Д1)
1 до 2 С/G 0,174 * 2,03 (1,01-4,10) *
2 до 1 С/G -0,174 * 0,49 (0,24-0,99) *
Приттка. * - p<0,05 (за критерiем х2 Пiрсона).
Уперше в Украïнi проведено дослiдження клшчних асоцiацiй SNV rs10052957 та rs41423247 гена NR3C1 у дiтей. Нами про-демонстровано розподiл генотипiв даних SNV у хворих з АЗ та асощацп з ризиком виникнення рiзних клiнiчних фенотипiв АЗ. Зокрема, було встановлено, що генотип A/G SNV rs10052957
гена NR3C1 найчаспше зус^чаетъся при будъ-яких проявах АЗ, окрiм БА та АД+САР(К)/ЦАР(К), а генотип G/G SNV rs10052957 гена NR3C1 виявився другим за поширешстю серед дiтей, хворих на АЗ. Установлено, що генотип G/G SNV rs10052957 гена NR3C1 пов'язаний з тд-вищеним ризиком розвитку пол^ошчного
22/ Том XXVII/1
137
фенотипу АД+САР(К)/ЦАР(К) nopÎB^HO з монотошчним BapiaHTOM АД (вiдношення шаншв становить 2,97). При цьому вш достовipно знижуе ризик розвитку шшого полiтопiчного фенотипу БА+САР(К)/ЦАР(К) (вiдношення шан-ciB становить 0,45 раза) вщносно фенотипу АД+САР(К),ЦАР(К). Panek M. et al. [8] у своему дослщженш отримали доcтовipну acоцiaцiю гомозиготних дорослих носив генотипу А/А SNV rs10052957 гена NR3C1 з розвитком БА нетяжкого ступеня з доброю здатнютю до контролю -pозбiжнicть результапв пояснюеться piзницею дизайну, у першу чергу дитячими когортами та piзними фенотипами АЗ у власному дослщженш.
Поpiвняння результапв acоцiaцiй SNV rs41423247 гена NR3C1 показали, що його генотип C/G характерний для вшх фенотипiв АЗ, кpiм захворювань з монотопiчним ураженням веpхнiх або нижшх дихальних шляхiв, та пов'я-заний з пiдвищеним ризиком (2,03) розвитку АД. Ц результати не збтаються з доcлiдженням Al-Shami et al. [2], в якому була встановлена асощащя мiж генотипом С/С у дтой кавказько1 популяцiï близькосхщного pегiону й ризиком розвитку БА. У нашому дослщженш цей генотип SNV rs41423247 гена NR3C1 був найрщюсшшим, зокрема у хворих на монототчний фенотип БА (8,7%).
Персошфшащя дiaгноcтичного та лшуваль-ного процесу в дiтей, хворих на АЗ, з урахуван-ням генотитв SNV ключових генiв, що беруть участь у розвитку вищезгаданих cтaнiв, дозволить пiдвищити ефектившсть терапевтичних зaходiв, що дозволяють контролювати патоло-гiчний процес, та покращить прогноз одужання та якоcтi життя в дiтей.
ВИСНОВКИ
1. Генотипи С/Т SNV rs7927894 гена FLG, G/G та A/G rs10052957 i C/G rs41423247 гена NR3C1 доcтовipно acоцiйовaнi з ризиком розвитку piзних фенотипiв АЗ.
2. Ноciï гетерозиготного генотипу С/Т SNV rs7927894 гена FLG мають у 2,47 та 3,13 раза
доcтовipно пiдвищений ризик розвитку поль топiчних фенотипiв АД+САР(К)+ЦАР(К) та АД+БА+САР(К)+ЦАР(К) вiдповiдно поpiвняно з монотошчним фенотипом САР(К)/ЦАР(К).
3. Носи гомозиготного генотипу G/G rs10052957 гена NR3C1 мають доcтовipнi ризики розвитку пол^ошчного фенотипу АД+САР(К)+ЦАР(К) - шдвищений у 2,97 раза вiдноcно монотошчного фенотипу АД та по-лггошчного фенотипу бА+САР(К)+ЦАР(К) -знижений до 0,45 раза вщносно полггошчного фенотипу АД+САР(К)+ЦАР(К).
4. Ноciï гетерозиготного генотипу А/G rs10052957 гена NR3C1 мають доcтовipно знижений до 0,40 раза ризик розвитку пол™-пiчного фенотипу АД+САР(К)+ЦАР(К) вiдноcно монотопiчного фенотипу АД.
5. Носи гетерозиготного генотипу С/G rs414232477 гена NR3C1 мають доcтовipно пiдвищений у 2,03 раза ризик розвитку монотошчного фенотипу АД вщносно фенотипу САР(К)/ЦАР(К).
Внески автор1в:
Дитятковський В. О. - методологiя, пеpевipкa, формальний aнaлiз, доcлiдження, ресурси, напи-сання - початковий проект, вiзуaлiзaцiя, зна-ходження фiнaнcовоï пiдтpимки;
Науменко Н.В. - методолопя, пеpевipкa, до-слщження;
Алiфipенко О.О. - доcлiдження, ресурси;
Пшаева Н.Л., Таран С.Т., Фшатова 1.А. -ресурси;
Абатуров O.G. - концептуатзащя, методологiя, куpaцiя даних, ведення, написан-ня - рецензування та редагування, адмшютру-вання проекту.
Фшансування. Доcлiдження пpоведенi за пiдтpимки Мшютерства охорони здоров'я Укра1-ни, в рамках НДР, № 0118U006629.
Конфлжт штереав. Автори заявляють про вщсутшсть конфлiкту iнтеpеciв.
REFERENCES
1. Antomonov MY. [Mathematical processing and analysis of medical and biologic data]. Kyiv: IIC «Medinform»; 2018. p. 579. Russian.
2. Al-Shami HM, Al-Awadi SJ, Khaleel KJ. Association of glucocorticoid receptor gene NR3C1 (Tth111I, Bcli) polymorphisms with asthma children in Iraq. Annals of RSCB. 2021;14055-62.
3. Dêbinska A, Danielewicz H, Drabik-Chamers-ka A, Kalita D, Boznanski A. Chromosome 11q13.5 variant as a risk factor for atopic dermatitis in child-
ren. Postepy Dermatol Alergol. 2020;37(1):103-10. doi: https://doi.org/10.5114/ada.2020.93388
4. Dytiatkovskyi V, Drevytska T, Lapikova-Bry-hinska T, Dosenko V, Abaturov O. Genotype associations with the different phenotypes of atopic dermatitis in children. Acta medica (Hradec Kralove). 2021;64(2):96-100. doi: https://doi.org/10.14712/18059694.2021.17
5. Cheng Z, Dai LL, Liu Q, Liu M, Wang Q, Li PF, et al. Correlation between polymorphisms in the glucocorticoid receptor gene NR3C1 and susceptibility to asthma
MEffHHHI nEPCnEKTHBH / MEDICNIPERSPEKTIVI
in a Chinese population from the Henan Province. Genet Mol Res. 2016 Jun 3;15(2). PMID: 27323143. doi: https://doi.org/10.4238/gmr.15028507
6. Marenholz I, Bauerfeind A, Esparza-Gordillo J, Kerscher T, Granell R, Nickel R, et al. The eczema risk variant on chromosome 11q13 (rs7927894) in the population-based ALSPAC cohort: a novel susceptibility factor for asthma and hay fever. Hum Mol Genet. 2011 Jun 15;20(12):2443-9.
doi: https://doi.org/10.1093/hmg/ddr117
7. Panek M, Jonakowski M, Ziolo J, Wieteska L, Malachowska B., Pietras T, et al. A novel approach to understanding the role of polymorphic forms of the NR3C1 and TGF-p 1 genes in the modulation of the expression of IL-5 and IL-15 mRNA in asthmatic inflammation. Molecular Medicine. Reports 13.6. 2016;4879-87.
doi: https://doi.org/10.3892/mmr.2016.5104
8. Panek M, Pietras T, Fabijan A, Milanowski M, Wieteska L, Gorski P, et al. Effect of glucocorticoid
receptor gene polymorphisms on asthma phenotypes. Exp
Ther Med. 2013;5:572-80.
doi: https://doi.org/10.3892/etm.2012.809
9. Panek M, Pietras T, Fabijan A, Ziolo J, Wieteska L, Malachowska B, et al. The NR3C1 glucocorticoid receptor gene polymorphisms may modulate the TGF-beta mRNA expression in asthma patients. Inflammation. 2015 Aug;38(4):1479-92.
doi: https://doi.org/10.1007/s10753-015-0123-3
10. Pietras T, Panek M, Tworek D, Oszajca K, Wuj-cik R, Gorski, et al. The Bcl I single nucleotide polymorphism of the human glucocorticoid receptor gene h-GR/NR3C1 promoter in patients with bronchial asthma: pilot study. Molecular biology reports. 2011;38(6):3953-8. doi: https://doi.org/10.1007/s11033-010-0512-5
11. Tamari M, Hirota T. Genome-wide association studies of atopic dermatitis. J Dermatol. 2014 Mar;41(3):213-20. doi: https://doi.org/10.1111/1346-8138.12321
Crana Hagmmga go pegaKmi' 30.11.2021
♦
22/ TOM XXVII/1
139
