CC BY
24
DOI: 10.21294/1814-4861-2020-19-2-82-89 УДК: 616-006:615.28:57.085.23
Для цитирования: Бакина О.В., Сваровская Н.В., Миллер А.А., Ложкомоев А.С., Августинович А.В., Добродеев А.Ю., Спирина Л.В., Афанасьев С.Г. Синергетический эффект противоопухолевой активности доксорубицина и бикомпонентных наноструктур на основе оксида алюминия. Сибирский онкологический журнал. 2020; 19(2): 82-89. - doi: 10.21294/1814-4861-2020-19-2-82-89.
For citation: Bakina O.V., Svarovskaya N.V., MillerA.A., LozhkomoevA.S., Avgustinovich A.V., DobrodeevA.Yu, Spirina L.V., Afanasyev S.G. Synergistic effect of antitumor activity of doxorubicin and bicomponent nanostructures based on aluminum oxide. Siberian Journal of Oncology. 2020; 19(2): 82-89. - doi: 10.21294/1814-4861-2020-19-2-82-89.
СИНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТИ ДОКСОРУБИЦИНА И БИКОМПОНЕНТНЫХ НАНОСТРУКТУР НА ОСНОВЕ ОКСИДА АЛЮМИНИЯ
О.В. Бакина1, Н.В. Сваровская1, А.А. Миллер1, А.С. Ложкомоев1, А.В. Августинович2, А.Ю. Добродеев2, Л.В. Спирина2, С.Г. Афанасьев2
Институт физики прочности и материаловедения, Сибирского отделения Российской академии наук, г Томск, Россия1
Россия, 634055, г. Томск, пр. Академический, 2/4. E-mail: ovbakina@ispms.tsc.ru1
Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, г Томск, Россия2 Россия, 634009, г Томск, пер. Кооперативный, 52
Аннотация
Введение. Высокотехнологичные методы синтеза наночастиц позволяют контролировать их морфологию и физико-химические свойства уже на этапе синтеза. Мезопористые наноструктуры на основе оксида алюминия обладают низкой токсичностью, биосовместимостью, они рекомендованы ассоциацией FDA для биомедицинских приложений. Благодаря положительному дзета-потенциалу и низкой растворимости в воде оксид алюминия способен вызывать ингибирование роста опухоли и апоптоз клеток вследствие ионного дисбаланса в микроокружении опухоли. При совместном применении нетоксичных наноструктур со стандартными химиотерапевтическими препаратами наблюдается синергетический эффект, что позволяет снизить концентрацию цитостатика и уменьшить побочные эффекты. Цель исследования - синтезировать наноструктуры с различным поверхностным потенциалом и провести исследование цитотоксичности синтезированных наноструктур в чистом виде и совместно с доксорубицином. Материал и методы. Наноструктуры на основе оксида алюминия были получены путем взаимодействия нанопорошков с водой. Морфология наноструктур была охарактеризована при помощи электронной микроскопии и энергодисперсионного анализа. Фазовый состав был исследован методом ренгенофазового анализа. Влияние на клетки синтезированных наноструктур было оценено при помощи МТТ-теста. Результаты. Сравнительный анализ показал, что полученные наноструктуры AlOOH обладают низкой токсичностью и могут быть использованы в качестве носителя для доксорубицина. Заключение. Совместное применение доксорубицина с наноструктурами AlOOH и ZnO-AlOOH приводит к повышению повреждающего действия цитостатика на опухолевые клетки линии Neuro-2a.
Ключевые слова: наноструктуры, токсичность, противоопухолевая активность, химиотерапевтические препараты.
^ Бакина Ольга Владимировна, ovbakina@ispms.tsc.ru
SYNERGISTIC EFFECT OF ANTITUMOR ACTIVITY OF DOXORUBICIN AND BICOMPONENT NANOSTRUCTURES BASED ON ALUMINUM OXIDE
O.V. Bakina1, N.V. Svarovskaya1, A.A. Miller1, A.S. Lozhkomoev1, A.V. Avgustinovich2, A.Yu. Dobrodeev2, L.V. Spirina2, S.G. Afanasyev2
Institute of Strength Physics and Materials Science of Siberian Branch of Russian, Tomsk, Russia1 2/4, Akademichesky pr., 634055, Tomsk, Russia. E-mail: ovbakina@ispms.tsc.ru1 Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences, Tomsk, Russia2
5, Kooperativny Street, 634009, Tomsk, Russia2 Abstract
Introduction. There are high-thech methods of nanoparticle production with controlled morphology and physical and chemical properties. Alumina-based mesoporous nanostructures have low toxicity and biocompatibility. FDI recommends alumina for biomedical application. Alumina inhibits the grow of cancer due to positive zeta-potential and low solubility in water. We observed the synergistic effect of joint application of doxorubicin and nanostructures. This approach reduces drug concentration and its toxicity. Purpose: to synthesize nanostructures with different surface potentials and to study toxicity of these nanostructures alone and in combination with doxorubicin. Material and Methods. The alumina-based nanostructures were obtained by the hydrolysis of nanopowder. The morphology of nanostructures was investigated by transmission electron microscopy with an integrated system of energy dispersive analysis. The phase composition of the particles was determined by X-ray diffraction. The effect of the synthesized nanostructures on the viability of cell lines was determined using the MTT test. Results. The synthesized nanostructures have a low toxicity and can be used as an adjuvant for doxorubicin. Conclusion. The combined use of doxorubicin and bicomponent nanostructures leads to an increase in the damaging effect of doxorubicin on Neuro-2a cells.
Key words: nanostructures, toxicity, anticancer activity, chemotherapy.
Введение
Развитие современных методов синтеза позволяет получать наночастицы и наноструктуры с контролируемой морфологией и физико-химическими свойствами для биомедицины и биоинженерии. Многие биосовместимые наночастицы уже используются при проведении противоопухолевой лекарственной терапии. FDA одобрила несколько технологий получения лекарственных препаратов на основе наночастиц золота для диагностических и терапевтических целей [1]. Наночастицы серебра демонстрируют выраженный цитотоксический эффект, основанный на гибели клеток опухоли через апоптоз и активацию аутофагии [2]. Применение наночастиц платины, палладия, меди, селена, кремния, углерода в качестве противоопухолевых агентов также продемонстрировано в экспериментах in vivo [3]. Перспективным является подход, основанный на применении наночастиц и наноструктур с низкой токсичностью, которые усиливают канцероцидный эффект стандартных химиопрепаратов [4] с известными побочными эффектами в виде кардио- и нефротоксичности [5, 6]. Недавнее исследование [7] показало, что наночастицы хитозана, импрегнированные доксо-рубицином, заметно ингибировали рост опухоли у мышей по сравнению с воздействием свободного доксорубицина. Композитные наночастицы, со-
стоящие из мезопористого оксида кремния, функ-ционализированного доксорубицином, благодаря усиленному эндоцитозу, вызванному химической природой носителя, показали высокую противоопухолевую активность по сравнению с чистым доксорубицином [8]. При изучении совместного действия даунорубицина и нанопроволок 2п0 [9] продемонстрирована лучшая дозозависимая токсичность в отношении опухолевых клеточных линий по сравнению с отдельными компонентами.
Мезопористые наноструктуры на основе оксида алюминия находят широкое применение в биомедицине благодаря термической и химической стабильности, развитой поверхности, биосовместимости и низкой токсичности [10]. Благодаря положительному дзета-потенциалу и низкой растворимости в воде оксид алюминия способен вызывать ингибирование роста опухоли и апоптоз клеток вследствие ионного дисбаланса в микроокружении опухоли [11]. Ожидается, что при совместном применении с химиотерапевтическим препаратом эти нетоксичные наноструктуры будут способны усиливать действие стандартных лекарственных средств на опухолевые клетки.
Цель исследования - синтезировать наноструктуры АЮОН и композитные бикомпонентные наноструктуры АЮ0Н-2п0 с различным поверхностным потенциалом и провести исследование
00
Условия получения объектов исследования
Таблица 1/ТаЫе 1
Образец/ Sample Метод синтеза/ Synthesis method Прекурсор/ Precursor Условия синтеза/ Synthesis conditions Обработка после синтеза/ Post-synthesis processing
Нанопорошок А1/ Nanopowder A1 Электрический взрыв проводников/ Electrical explosion of conductors Проволока из алюминия, диаметр 0,2 мм, длина 80 мм, содержание металла не менее 98,0-99,0 мас.%/ Aluminum wire, diameter: 0.2 mm, length: 80 mm, metal: not less than 98.0-99.0 mass% Емкость накопителя энергии 2,8 мкФ, зарядное напряжение 26 кВ/ Energy storage capacity: 2.8 |.iF, charging voltage 26 kV Пассивация методом медленного напуска воздуха/ Slow air passivation
Нанопорошок Al-Zn/ Nanopowder Al-Zn Совместный электрический взрыв проводников/ Joint electrical explosion of conductors Проволока из алюминия: диаметр 0,2 мм, длина 80 мм, чистота не менее 98,0-99,0 мас.%/ Aluminum wire, diameter: 0.2 mm, length: 80 mm, frequency: not less than 98.0-99.0 mass% Проволока из цинка: диаметр 0,2 мм, длина 80 мм, чистота не менее 98.0-99.0 мас.%/ Zink wire, diameter: 0.2 mm, length: 80 mm, frequency: not less than 98.099.0 mass% Емкость накопителя энергии 2,8 мкФ, зарядное напряжение 26 кВ/ Energy storage capacity: 2.8 |.iF, charging voltage 26 kV Пассивация методом медленного напуска воздуха/ Slow air passivation
Наноструктуры AlOOH/ Nanostructures ALOOH Химическое окисление водой/ Chemical oxidation by water Нанопорошок А1/ Nanopowder A1 Навеску нанопорошка Al массой 1,0 г помещали в 100 мл воды и нагревали от 23 до 67 °С со скоростью 1,0 град/мин/ A weighed portion of Al nanopowder weighing 1.0 g was placed in 100 ml of water and heated from 23 to 67 °C at a rate of 1.0 deg/min Продукты реакции отфильтровывали и сушили при 120 °С в течение 2 ч/ The reaction products were filtered and dried at 120 °C for 2 hours
Наноструктуры AlOOH- Химическое окис- Нанопорошок Al-Zn/ Навеску нанопорошка Al-Zn массой 1,0 г поме- Продукты реакции отфильтро-
ZnO/ ление водой/ Nanopowder Al-Zn щали в 100 мл воды и нагревали от 23 до 67 °С вывали и сушили при 120 °С в
NanostructuresALOOH-ZnO Chemical oxidation со скоростью 1,0 град/мин/ течение 2 ч/
by water A weighed portion of Al-Zn nanopowder weighing 1.0 g was placed in 100 ml of water and heated from 23 to 67 °C at a rate of 1.0 deg/min The reaction products were filtered and dried at 120 °C for 2 hours
^ Таблица 2/ТаЫе 2
с Основные физико-химические характеристики электровзрывных нанопорошков и наноструктур
> The main physico-chemical characteristics of electric explosive nanopowders and nanostructures
О "П Образец/ Средний размер частиц/ Удельная поверхность/ Фазовый состав/ Дзета-потенциал/
О z Sample Average particle size Specific surface area Phase Composition Zeta potential
о О Нанопорошок Al/ 89 hm/89 nm 7 ± 0,2 м2/г/ Алюминий/Aluminum (JCPDS No. 04- 35 ± 0,2 мВ/
I- о Al nanopowder 7 ± 0,2 m2/g 0831) 35 ± 0,2 mV
CD г< Нанопорошок Al-Zn/ 95 hm/95 nm 5 ± 0,2 м2/г/ Алюминий/Aluminum (JCPDS No. 04- 11 ±0,3 мВ/
M о Al-Zn nanopowder 5 ± 0,2 m2/g 0831) и Цинк/Zinc (JCPDS No. 04-0787) 11 ± 0,3 mV
M о <o AlOOH 0,5-1,5 мкм/0.5-1.5 цт 270 ± 3,0 м2/г/ 270 ± 3,0 m2/g Бемит/Boehmite (JCPDS No. 00-0211307 ) 40 ± 0,8 мВ/ 40 ± 0,8 mV
s Нанолисты размером 0,5-5 мкм и гексагональные пластинки размером до Бемит/Boehmite (JCPDS No. 00-
00 M 1 00 AlOOH-ZnO 2 мкм и толщиной 20 нм/ Nanosheets of 0.5-5 цт in size and hexagonal plates of up to 2 цт in size and 102 ± 0,9 м2/г/ 270 ± 3,0 m2/g 0211307), Оксид цинка/Zinc Oxide (JCPDS No. 19,5 ± 0,2 мВ/ 19,5 ± 0,2 mV
CD 20 nm thickness 01-0806503)
их цитотоксичности в чистом виде и совместно с доксорубицином.
Материал и методы
Синтез объектов исследования
Прекурсорами для получения наноструктур AIOOh и композитных бикомпонентных наноструктур AlOOH-ZnO служили нанопорошки, полученные методом электрического взрыва проводников (табл. l). Морфологию и размер наночастиц и наноструктур определяли методом просвечивающей (JEOL 2000FX, Япония) и сканирующей (LEO EVO 50, Германия) электронной микроскопии. Фазовый состав наночастиц изучали методом рентгенофазового анализа на дифрак-тометре (Дрон-7, Россия) на CoKa-излучении. Удельную поверхность образцов определяли методом тепловой десорбции азота (SorbtometerM, Russia). Дзета-потенциал объектов выявляли методом микроэлектрофореза (ZetoSizer Nano ZSP, Великобритания).
Культуры клеток и цитотоксичность
Все клеточные культуры предоставлены ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор». Клетки нейробластомы мыши Neuro 2a и фибробластоподобные клетки L929 культивировали в ростовой среде MEM (HyClone, США) с добавлением l0 % фетальной бычьей сыворотки, 2mM L-глутамина и l % пенициллин/ стрептомицина в CO2 инкубаторе (Sanyo, Япония) при температуре 37 ± l °С в течение 24 ч в 96-луночных планшетах (ТРР, Швейцария). Конечная концентрация клеток составляла l*l04 клеток в l00 мкл среды в каждой лунке 96-луночного микропланшета.
Цитотоксичность синтезированных образцов оценивали по изменению жизнеспособности клеточных линий в контакте с образцами по сравнению с контрольной группой при помощи МТТ-теста. Метод основан на реакции восстановления МТТ-реагента редуктазами живых клеток до формазана, окрашенного в фиолетовый цвет, и его последующем определении при помощи спектро-фотометрического метода анализа.
Образцы наноструктур предварительно стерилизовали методом паровой стерилизации в
автоклаве (Panasonic, Япония) при 121 °C. Для проведения теста из лунок 96-луночного микропланшета, содержащих 1*104 клеток в 100 мкл, осторожно удаляли питательную среду и добавляли 100 мкл питательной среды, содержащей наноструктуры в концентрации от 0,01 до 1 мг/мл. Клетки инкубировали с наноструктурами в течение 24 ч. После этого среду повторно удаляли и клетки двукратно промывали раствором буфера Дульбекко (Sigma-Aldrich, США). В каждую лунку с клетками добавляли по 10 мкл раствора MTT (3-4,5-диметилтиазол-2,5 дифенил тетразо-лия бромида). Инкубирование с раствором MTT проводили в течение 2 ч при температуре 37 ± 1 °С и 5 % CO2. По окончании инкубирования питательную среду осторожно удаляли и добавляли в каждую лунку по 100 мкл ДМСО (Биолот, Россия) для растворения кристаллов формазана. Через 15 минопределяли оптическую плотность суспензий при помощи планшетного спектрофотометра Multiscan FC (Termo Scientific, Германия). Длина волны составляла 570 нм. В качестве отрицательного контроля использовали клетки, инкубируемые в питательной среде без добавления нанострукур. В качестве положительного контроля использовали наночастицы ZnO со средним размером 62 нм, полученные электрическим взрывом цинковой проволоки в атмосфере кислорода. Для статистической обработки данных использовались параметрические методы с уровнем достоверности p<0,05.
Результаты и обсуждение
Формирование наноструктур AlOOH
и AlOOH-ZnO
На рис. 1 приведены электронно-микроскопические изображения нанопорошков прекурсоров. Частицы имеют сферическую форму и агломерированы, что характерно для нанопорошков, полученных электрическим взрывом проводников. Основные физико-химические характеристики нанопорошков и синтезированных из них наноструктур приведены в табл. 2.
При окислении деионизированной водой нанопорошков Al и Al-Zn наблюдалось увеличение рН
Рис. 1. ПЭМ-изображение наночастиц Al (а) и Al-Zn (б) Fig. 1. TEM image of Al (а) and Al-Zn (b) nanoparticles
реакционной среды до 8,3 и до 7,5 соответственно. Реакцию проводили в течение 60 мин. После этого продукты реакции отфильтровывали и высушивали при 100 °С до постоянной массы (-120 мин). В результате наблюдалось формирование мезопо-ристых наноструктур (рис. 2). Пористая структура образцов представлена мезопорами по классификации ИЮПАК со средним размером 4-9 нм.
Цитотоксичность образцов
Жизнеспособность клеточных линий при инкубации с синтезированными наноструктурами носит дозозависимый характер (рис. 3). Увеличение концентрации наноструктур АЮОН вплоть до 0,1 мг/мл снижает жизнеспособность не более чем на 10 % (легкая цитотоксичность по ГОСТ Р ИСО 10993.5). Наноструктуры АЮ0Н-2п0 проявляли легкую цитотоксичность при концентрации не выше 0,05 мг/мл.
Рис. 2. ПЭМ (а, б) и СЭМ (в, г) изображения наноструктур AlOOH (а, в) и
AlOOH-ZnO (б, г) Fig. 2. TEM (a, b) and SEM (c, d) images of AlOOH (a, c) and AlOOH-ZnO (b, d) nanostructures
Наночастицы ZnO были токсичны для всех исследуемых клеточных линий. Ранее было показано [12], что наночастицы ZnO проявляют цитотоксичность по отношению к нормальным и опухолевым клеткам. Механизм действия на-ночастиц ZnO сложен и определяется комплексом нескольких видов воздействия, основным из которых является генерация реактивных форм кислорода [13]. Это воздействие протекает через ряд механизмов, включающих генерацию АФК на поверхности частиц [14], растворение и выделение ионов Zn2+ в клеточную среду [15] и механическое взаимодействие наночастиц с клеточной мембраной [16]. Наноструткуры AlOOH способны проникать в клетки благодаря эндоцитозу (рис. 4).
Ожидается, что при совместном воздействии наноструктур и доксорубицина синтезированные
Рис. 3. Жизнеспособность клеточных линий L929 (а) и Neuro-2a (б) в зависимости от концентрации Fig. 3. Cell viability of L929 (а) and Neuro-2a (b) cell lines
Рис. 4. Электронно-микроскопическое изображение клеток Neuro-2a после инкубирования с образцами наноструктур AlOOH Fig. 4. TEM-image of Neuro-2a cell line after incubation with AlOOH nanostructures
Рис. 5. Жизнеспособность клеток Neuro-2a при воздействии
доксорубицина гидрохлорида Fig. 5. Cell viability of Neuro-2a cell after incubation with doxorubicin
образцы смогут усилить действие химиопрепарата, что позволит снизить его дозировку, а, следовательно, и токсичность. Механизм действия доксорубицина основан на внедрении его в двойную спираль ДНК, вызывающем ее повреждение [17]. Для определения концентрации доксорубицина, не оказывающей токсического действия на исследуемые клеточные линии, предварительно исследовали влияние различных концентраций препарата (рис. 5).
Доксорубицин в концентрации 5 мкг/мл уже оказывает цитотоксическое действие на линию клеток Neuro2a. Для проведения дальнейших исследований совместного действия препарата с наноструктурами была выбрана концентрация 1 мкг/мл.
Для проведения исследования опухолевые клетки инкубировали с наноструктурами и доксоруби-цином совместно. Предварительно доксорубицин адсорбировали на наноструктурах, адсорбционная емкость составила 10 мкг/г наноструктур. Концентрация наноструктур составила 0,1 мг/мл. Таким образом, при инкубации в каждой ячейке планшета находился 1 мкг/мл DOX. Данные по
Рис. 6. Жизнеспособность клеток Neuro-2 при совместном
воздействии доксорубицина и наноструктур Fig. 6. Cell viability of Neuro-2 cell line by joint application of doxorubicin and nanostructures
жизнеспособности клеток (рис. 6) показывают, что синтезированные наноструктуры усиливают действие доксорубицина за счет синергетического эффекта, особенно выраженного при использовании бикомпонентных наноструктур AlOOH-ZnO. Такое действие можно объяснить высокой адгезией клеточной линии к наноструктурам, эндоцитозу и действию химиопрепарата внутри клетки.
Заключение
Наноструктуры, синтезированные взаимодействием с водой электровзрывных порошков Al и Al-Zn, обладают низкой токсичностью и могут быть использованы в качестве носителя для доксорубицина. Совместное применение химиопре-парата с наноструктурами AlOOH и ZnO-AlOOH приводит к усилению клеточного поглощения DOX и, следовательно, повышению повреждающего действия в отношении клеток Neuro-2a. Синерге-тический эффект синтезированных наноструктур и противоопухолевого препарата доксорубицин в нашей работе продемонстрирован впервые.
^HTEPATyPA/REFERENCES
1. Singh A.P., Biswas A., Shukla A., Maiti P. Targeted therapy in chronic diseases using nanomaterial-based drug delivery vehicles. Signal Transduct Target Ther. 2019 Aug 30; 4: 33. doi: 10.1038/s41392-019-0068-3.
2. Buttacavoli M., Albane.se N.N., Di Cara G., Alduina R., Faleri C., Gallo M., Pizzolanti G., Gallo G., Feo S., Baldi F., Cancemi P. Anticancer activity of biogenerated silver nanoparticles: an integrated proteomic investigation. Oncotarget. 2017 Dec 23; 9(11): 9685-9705. doi: 10.18632/ oncotarget.23859.
3. Li Z., Tan S., Li S., Shen Q., Wang K. Cancer drug delivery in the nano era: An overview and perspectives (Review). Oncol Rep. 2017 Aug; 38(2): 611-624. doi: 10.3892/or.2017.5718.
4. Zhao N., WoodleM.C., MixsonA.J. Advances in delivery systems for doxorubicin. J Nanomed Nanotechnol. 2018; 9(5). pii: 519. doi: 10.4172/2157-7439.1000519.
5. Chatterjee K., Zhang J., Honbo N., Karlinerb J.S. Doxorubicin Cardiomyopathy. Cardiology. 2010; 115(2): 155-62. doi: 10.1159/000265166.
6. NagaiK., Fukuno S., OtaniK., Nagamine Y., Omotani S., Hatsuda Y, Myotoku M., Konishi H. Prevention of Doxorubicin-Induced Renal Toxicity by Theanine in Rats. Pharmacology. 2018; 101(3-4): 219-224. doi: 10.1159/000486625.
7. Verma A.K., Leekha A., Kumar V., Moin I., Kumar S. Biodistribution and In-vivo efficacy of doxorubicin loaded chitosan nanoparticles in Ehrlich Ascites Carcinoma (EAC) bearing Balb/C mice. J Nanomed Nanotech. 2018; 9: 510. doi: 10.4172/2157-7439.1000510.
8. Li J., Du X., Zheng N., Xu L., Xu J., Li S. Contribution of carboxyl modified chiral mesoporous silica nanoparticles in delivering doxorubicin hydrochloride in vitro: pH-response controlled release, enhanced drug cellular uptake and cytotoxicity. Colloids Surf B Biointerfaces. 2016 May 1; 141: 374-381. doi: 10.1016/j.colsurfb.2016.02.009.
9. HariharanR., SuganthiA., Senthilkumar S., RajarajaM. Synthesis and characterization of daunorubicin modified ZnO/PVP nanorods and its photodynamic action. Photochem Photobiol A Chem. 2013; 252: 107-115. doi: j.jphotochem.2012.11.017.
10. Xifre-PerezE., Ferre-Borull J., Pallares J., MarsalL.F. Mesoporous alumina as a biomaterial for biomedical applications. Mesoporous Biomater. 2015; 2(1): 13-32. doi: 10.1515/mesbi-2015-0004.
11. Lerner M.I., Mikhaylov G., Tsukanov A.A., Lozhkomoev A.S., GutmanasE., Psakhye S.G., Vasiljeva O. Crumpled Aluminum Hydroxide Nanostructures as a Microenvironment Dysregulation Agent for Cancer Treatment Nano Lett. 2018 Sep 12; 18(9): 5401-10. doi: 10.1021/acs. nanolett.8b01592.
12. Bhattacharyya S., Kudgus R., Bhattacharya R., Mukherjee P. Inorganic Nanoparticles in Cancer Therapy. Pharm Res. 2011 Feb; 28(2): 237-59. doi: 10.1007/s11095-010-0318-0.
13. Saliani M., Jalal R., Goharshadi E.K. Mechanism of oxidative stress involved in the toxicity of ZnO nanoparticles against eukaryotic cells. Nanomed J. 2016; 3(1): 1-14. doi: 10.7508/NMJ.2016.01.001.
14. Park S.J., Park Y.C., Lee S.W., Jeong M.S., Yu K.N., Jung H., Lee J.K., Kim J.S., Cho M.H. Comparing the toxic mechanism of synthesized zinc oxide nanomaterials by physicochemical characterization and reactive oxygen species properties. Toxicol Lett. 2011 Dec 15; 207(3): 197-203. doi: 10.1016/j.toxlet.2011.09.011.
15. Moon S.H., Choi W.J., Choi S.W., Kim E.H., Kim J., Lee J.O., Kim S.H. Anti-cancer activity of ZnO chips by sustained zinc ion release. Toxicol Rep. 2016 Mar 19; 3: 430-438. doi: 10.1016/j. toxrep.2016.03.008.
16. Rasmussen J.W., Martinez E., Louka P., WingettD.G. Zinc oxide nanoparticles for selective destruction of tumor cells and potential for drug delivery applications. Expert Opin Drug Deliv. 2010 Sep; 7(9): 1063-77. doi: 10.1517/17425247.2010.502560.
17. Han N., Zhao Q., Wan L., Wang Y., Gao Y, Wang P., Wang P., Zhang J., Jiang T., Wang S. Hybrid lipid-Capped mesoporous silica for stimuli-Responsive drug release and overcoming multidrug resistance. ACS Appl Mater Interfaces. 2015 Feb 11; 7(5): 3342-51. doi: 10.1021/ am5082793.
Поступила/Received 27.10.2019 Принята в печать/Accepted 20.02.2020
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Бакина Ольга Владимировна, кандидат химических наук, научный сотрудник, Институт физики прочности и материаловедения Сибирского отделения Российской академии наук (г. Томск, Россия). E-mail: ovbakina@ispms.tsc.ru. SPIN-код 9002-1344. Researcher ID (WOS): A-3184-2014. Author ID (Scopus): 57200860509. ORCID: 0000-0002-8650-6939.
Сваровская Наталья Валентиновна, кандидат химических наук, старший научный сотрудник, Институт физики прочности и материаловедения Сибирского отделения Российской академии наук (г. Томск, Россия). SPIN-код: 3019-7455. Researcher ID (WOS): A-3890-2014. Author ID (Scopus): 6505835959.
Миллер Андрей Александрович, кандидат технических наук, инженер, Институт физики прочности и материаловедения Сибирского отделения Российской академии наук (г. Томск, Россия). ORCID 0000-0003-2590-6987.
Ложкомоев Александр Сергеевич, кандидат химических наук, заведующий лабораторией, Институт физики прочности и материаловедения Сибирского отделения Российской академии наук (г. Томск, Россия). Researcher ID (WOS): O-3024-2013. Author ID (Scopus): 26664893000. ORCID: 0000-0002-1564-0858.
Августинович Александра Владимировна, кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения абдоминальной онкологии, Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук (г. Томск, Россия). SPIN-код: 2952-6119. Researcher ID (WOS): D-6062-2012. Author ID (Scopus): 56392965300. ORCID: 0000-0001-7301-7581.
Добродеев Алексей Юрьевич, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения абдоминальной онкологии, Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук (г. Томск, Россия). SPIN-код: 5510-4043. Researcher ID (WOS): C-8320-2012. Author ID (Scopus): 24832974200. ORCID: 0000-0002-2748-0644.
Спирина Людмила Викторовна, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории биохимии опухолей, Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук (г. Томск, Россия). SPIN-код: 1336-8363. Researcher ID (WOS): A-7760-2012. Author ID (Scopus): 36960462500. ORCID: 0000-0002-5269-736X.
Афанасьев Сергей Геннадьевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением абдоминальной онкологии, Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук (г. Томск, Россия). SPIN-код: 9206-3037. Researcher ID (WOS): D-2084-2012. Author ID (Scopus): 7005336732. ORCID: 0000-0002-4701-0375.
ВКЛАД АВТОРОВ
Бакина Ольга Владимировна: разработка концепции статьи, статистическая обработка, составление черновика рукописи. Сваровская Наталья Валентиновна: анализ научной работы, критический пересмотр с внесением ценного интеллектуального содержания.
Миллер Андрей Александрович: просвечивающая электронная микроскопия образцов и клеток. Ложкомоев Александр Сергеевич: исследование физико-химических свойств нанострутктур и наночастиц. Августинович Александра Владимировна: разработка концепции научной работы, составление черновика рукописи. Добродеев Алексей Юрьевич: анализ научной работы, критический пересмотр с внесением ценного интеллектуального содержания.
Спирина Людмила Викторовна: проведение цитологических исследований, критический пересмотр с внесением ценного интеллектуального содержания.
Афанасьев Сергей Геннадьевич: анализ научной работы, критический пересмотр с внесением ценного интеллектуального содержания.
Финансирование
Наноструктуры ZnO-AlOOH были получены и охарактеризованы при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант № 17-79-20382). Наноструктуры АЮОН были изучены в рамках Программы фундаментальных научных исследований государственных академий наук на 2013-2020 гг., направление Ш.23.
Конфликт интересов
Авторы объявляют, что у них нет конфликта интересов.
ABOUT THE AUTHORS
Olga V. Bakina, PhD, Researcher, Institute of Strength Physics and Materials Science of Siberian Branch of Russian (Tomsk, Russia). E-mail: ovbakina@ispms.tsc.ru. Researcher ID (WOS): A-3184-2014. Author ID (Scopus): 57200860509. ORCID: 0000-0002-86506939.
Natalia V. Svarovskaya, PhD, Senior Researcher, Institute of Strength Physics and Materials Science of Siberian Branch of Russian (Tomsk, Russia). Researcher ID (WOS): A-3890-2014. Author ID (Scopus): 6505835959.
Ahdrey A. Miller, PhD, Scientist, Institute of Strength Physics and Materials Science of Siberian Branch of Russian (Tomsk, Russia). ORCID: 0000-0003-2590-6987.
Aleksandr S. Lozhkomoev, PhD, Head of Laboratory, Institute of Strength Physics and Materials Science of Siberian Branch of Russian (Tomsk, Russia). Researcher ID (WOS): 0-3024-2013. Author ID (Scopus): 26664893000. ORCID: 0000-0002-1564-0858. Alexandra V. Avgustinovich, MD, PhD, Researcher, Department of Abdominal Oncology, Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences (Tomsk, Russia). Researcher ID (WOS) D-6062-2012. Author ID (Scopus) 56392965300. ORCID 0000-0001-7301-7581
Alexey Yu. Dobrodeev, MD, DSc, Leading Researcher, Department of Abdominal Oncology, Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences (Tomsk, Russia). Researcher ID (WOS): C-8320-2012. Author ID (Scopus): 24832974200. ORCID: 0000-0002-2748-0644.
Ludmila V. Spirina, MD, DSc, Leading Researcher, Cancer Research Institute, Laboratory of Tumor Biochimestry, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences (Tomsk, Russia). Researcher ID (WOS): A-7760-2012. Author ID (Scopus): 36960462500. ORCID: 0000-0002-5269-736X.
Sergey G. Afanasyev, MD, DSc, Professor, Head of the Department of Abdominal Oncology, Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences (Tomsk, Russia). Researcher ID (WOS): D-2084-2012. Author ID (Scopus): 7005336732. ORCID: 0000-0002-4701-0375.
AUTHOR CONTRIBUTION
Olga V. Bakina: development of the concept of the manuscript; statistical analysis, drafting of the manuscript. Natalia V. Svarovskaya: study analysis, critical revision for the important intellectual content. Ahdrey A. Miller: characterization of nanostructures and cell line by transmission electron microscopy. Aleksandr S. Lozhkomoev: physical and chemical characterization of nanostructures and nanoparticles. Alexandra V. Avgustinovich: development of the concept of the manuscript; drafting of the manuscript. Alexey Yu. Dobrodeev: analysis of the manuscript, critical revision for the important intellectual content. Ludmila V. Spirina: determination of cytotoxicity of nanostructures, critical revision. Sergey G. Afanasyev: analysis of the manuscript, critical revision for the important intellectual content.
Funding
ZnO-AlOOH nanostructures were obtained with the support of the Russian Science Foundation, project No. 17-79-20382. AlOOH nanostructures were studied in the framework of the Program of Fundamental Scientific Studies of the State Science Academies for 2013-2020 (direction no. III.23). Conflict of interest
The authors declare that they have no conflict of interest.
