Синдром Жильбера: новый взгляд на риск и пользу Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Лекции и обзоры

Синдром Жильбера: новый взгляд на риск и пользу

И.Л. Кляритская, Ю.С. Работягова

Gilbert's syndrome: a new look at risk and benefit

I.L. Kliaritskaia, Yu.S. Rabotyagova

ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь

Ключевые слова: билирубин, доброкачественная гипербилирубинемия, синдром Жильбера.

Резюме

Синдром Жильбера: новый взгляд на риск и пользу

И.Л. Кляритская, Ю.С. Работягова

Синдром Жильбера, также известный как доброкачественная гипербилирубинемия, был описан более 100 лет назад. Обычно его рассматривают как физиологическую особенность, характеризующуюся умеренным повышением уровня неконъюгированного билирубина при отсутствии какого-либо основного заболевания печени или явного гемолитического заболевания. Однако, с момента открытия выраженного антиоксидантного эффекта билирубина, а также множества внутриклеточных сигнальных путей, на которые влияет билирубин, растет объем данных, свидетельствующих о некоторой пользе легкой гипербилирубинемии, свойственной синдрому Жильбера. Согласно им, доброкачественная гипербилирубинемия оказывает протективное действие в отношении развития широкого спектра «болезней цивилизации», таких как сердечно-сосудистые заболевания, некоторые виды рака, аутоиммунные и нейродегенеративные заболевания. В данном обзоре анализируется современное состояние медицинских знаний о синдроме Жильбера, а также предлагается новый взгляд на это состояние.

Ключевые слова: билирубин, доброкачественная гипербилирубинемия, синдром Жильбера. Abstract

Gilbert's syndrome: a new look at risk and benefit

I.L. Kliaritskaia, Yu.S. Rabotyagova

Gilbert" s syndrome, also known as benign hyperbilirubinaemia, was described more than 100 years ago. It has usually been considered a physiological abnormality characterised by a mild elevation of the systemic level of unconjugated bilirubin, in the absence of any underlying liver or overt haemolytic disease. However, since the re-discovery of the potent antioxidant effects of bilirubin in the late 1980s, as well as multiple intracellular signalling pathways affected by bilirubin, an ever-increasing body of

Кляритская Ирина Львовна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «Крымский федеральныйуниверситет имени В.И. Вернадского», Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь. klira3@yandex.ru, 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7

Работягова Юлия Сергеевна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины). ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь.yhyarabotyagova@gmaiI.com, 295051, Симферополь, б. Ленина 5/7

evidence suggests that individuals with Gilbert's syndrome may benefit from the mild hyperbilirubinaemia and are actually protected from the development of a wide variety of "diseases of civilisation" such as cardiovascular diseases, certain cancers, and autoimmune or neurodegenerative diseases. This review analyses the current state of medical knowledge given recent discoveries in this rapidly developing field, as well as their possible clinical significance, and provides a new perspective on this condition. Keywords: Bilirubin; benign hyperbilirubinemia; civilization diseases; Gilbert's syndrome.

В июне 2023 г журнал "Hepatology" представил обновленные данные о синдроме Жильбе-Р а [1].

Первоначальное название этого состояния, La cholemie simple familiale, было впервые сообщено Gilbert, Castaigne и Lereboullet еще в 1900 году и описано как бессимптомное повышение системного уровня билирубина при отсутствии явного гемолитического заболевания. В последующие годы его изучали несколько известных врачей, в том числе голландский биохимик ван ден Берг (разработавший актуальный метод определения билирубина в сыворотке с диазо-сульфаниловой кислотой) и датский врач Йенс Эйнар Мейленграхт. С 1900 г. для этого клинического состояния были предложены различные названия, включая перемежающуюся ювенильную желтуху, наследственную негемолитические билирубинемию, семейную негемолитическую желтуху и конституциональную дисфункцию печени. От всех этих названий давно отказались, и синдром Жильбера (или доброкачественная ги-пербилирубинемия) - единственное общепризнанное [1].

Физиологические диапазоны уровня билирубина, определение и эпидемиология синдрома Жильбера

Синдром Жильбера определяется как повышение концентрации неконъюгированного билирубина в сыворотке крови выше верхней границы нормы при отсутствии лабораторных признаков гемолиза или поражения печени [2]. Однако физиологический диапазон концентрации билирубина в сыворотке/ плазме определен неточно. На основании имеющихся данных, физиологические значения билирубина у европейского населения в целом составляют 3,420,5 мкмоль/л (0,2-1,2 мг/дл), в то время как для населения Северной Америки они составляют 5,117,1 мкмоль/л (0,3-1,0 мг/дл). Следовательно, концентрация билирубина 17,1 мкмоль/л (1,0 мг/дл) должна использоваться в качестве общепринятого порогового значения, чтобы отличить людей с синдромом Жильбера от «нормобилирубинемической» популяции. Однако, если это верхнее референтное пороговое значение верно, это будет означать, что синдром Жильбера присутствует только у 2,5% населения, в то время как распространенность синдрома Жильбера среди населения в целом обычно указывается около 5% [3]. Проблема дополнительно осложняется межлабораторной вариабельностью и

неточностью определения в отдельных лабораториях, а также тем, что концентрация билирубина в сыворотке зависит от пола, возраста и этнической принадлежности [4].

В исследовании европеоидной популяции, охватывающей почти 2600 человек, 95% референтный интервал для сывороточного билирубина составил 4,3-23,6 мкмоль/л (5,5-27,5 мкмоль/л для мужчин и 3,8-19,9 мкмоль/л для женщин). Распространенность синдрома Жильбера в исследуемой популяции составила 8,9% (11,6% у мужчин и 6,1% у женщин, соответственно), что соответствует ранее опубликованным данным в других популяциях [5].

На концентрацию билирубина как у населения в целом, так и у людей с синдромом Жильбера часто влияет пол, этническая принадлежность, возраст, курение, циркадные ритмы, сезонность, питание и/или физическая активность [6, 7]. Имеются существенные гендерные различия в физиологических концентрациях билирубина в сыворотке крови, поэтому необходимо установить независимые физиологические диапазоны для каждого пола (и для разных этнических групп), включая более низкое пороговое значение для диагностики синдрома Жильбера у женщин.

Молекулярная основа синдрома Жильбера

Молекулярная основа синдрома Жильбера лежит в нарушении конъюгации билирубина с глюкуро-новой кислотой в печени, которая опосредуется специфическим ферментом: уридин-5-дифосфат-глюкуронозилтрансферазой (УДФ-ГТ), вследствие чего образуется билирубина диглюкуронозид [8].

Основным геном, контролирующим уровень билирубина, является ТОТ1А1, он является высокополиморфным, к настоящему времени идентифицировано более 150 аллельных генотипов [9]. У большинства представителей европеоидной расы синдром Жильбера связан с полиморфизмом ТОТ1А1*28 (промоторная последовательность А(ТА)7ТАА, ^8175347), существенно снижающим глюкуронозилирование билирубина, что приводит к непрямой гипербилирубинемии [10].

Важно отметить, что пенетрантность (феноти-пическое проявление аллеля в популяции) гомозиготной мутации ТОТ1А1*28 из-за взаимодействия с другими генами неполная, что и объясняет межиндивидуальную вариабельность экспрессии гена

UGT1A1. В европеоидной популяции аллель гена UGT1A1 *28 встречается в 40%, а в Меланезии и на островах Тихого океана встречается очень редко -от 0 до 5%. Гомозиготные носители гена UGT1A1*28 обнаружены у 16% европейцев, 12% индийцев, 8% египтян и 23% афроамериканцев.

Интересно, что по сравнению с европеоидами, у азиатов более высокий уровень билирубина, но аллель (Т1А1) в этой популяции встречается гораздо реже. В этих популяциях нередки различные гетерозиготные варианты в кодирующих областях гена UGT1A1 (например, наличие аллеля UGT1A1*6), что объясняет снижение экспрессии UGT1A1, а, следовательно, снижение конъюгации билирубина. Интересно отметить, что частота генотипа UGT1A1*28 сопоставима у мужчин и женщин. Следовательно, считается, что более низкие концентрации билирубина в сыворотке крови у женщин связаны с модуляцией активности UGT1A1 половыми стероидами или зависящими от пола вариациями проявления гена UGT1A1 [11].

Поскольку тонкие молекулярные механизмы абсорбции билирубина печенью еще не до конца выяснены, роль генетического дефекта у предполагаемого носителя при синдроме Жильбера остается неопределенной. Все эти факты подчеркивают, что синдром Жильбера является фенотипическим диагнозом, а гомозиготность UGT1A1*28 является лишь предрасполагающим фактором.

Диагностика синдрома Жильбера

Синдром Жильбера проявляется легкой неконъ-югированной бессимптомной гипербилирубине-мией, обычно обнаруживаемой у молодых людей во время рутинных лабораторных исследований или после интеркуррентного заболевания. Диагноз обычно ставится per exclusionem, то есть путем исключения других причин гипербилирубине-мии [12]. У лиц с изолированной бессимптомной не-конъюгированной гипербилирубинемией следует тщательно собрать анамнез, включая предыдущие лабораторные исследования (часто выявляется перемежающаяся неконъюгированная гиперби-лирубинемия), использование ксенобиотиков (некоторые препараты могут избирательно влиять на метаболизм билирубина в печени) и семейный анамнез (синдром Жильбера часто встречается у членов семьи). Целью лабораторного обследования является исключение гемолиза (количество рети-кулоцитов < 1,5%, отрицательная реакция Кумбса) и хронического заболевания печени (активность ферментов печени (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансфераза) в пределах физиологической нормы)), УЗИ печени используется в отдельных случаях при подозрении на сопутствующее структурное заболевание печени или спленомега-лию (как возможная причина гемолиза). Если результаты этих обследований в норме, пациента сле-

дует повторно обследовать через 6-12 месяцев. Если в течение указанного периода не появляются ранее отсутствующие симптомы и новые гематологические и/или биохимические отклонения, устанавливается диагноз синдрома Жильбера. Установлено, что продолжительность жизни эритроцитов у лиц с синдромом Жильбера сокращается на 30%, поэтому может быть обнаружен легкий дизэритропоэз с дефектным включением железа в эритроциты, что свидетельствует о сложном нарушении метаболизма билирубина при этом состоянии. Также нужно учитывать распространенность повышенной активности ферментов печени, которая в общей популяции колеблется в пределах 10-20%: синдром Жильбера может совпадать с каким-либо основным заболеванием печени. В этих случаях необходимо тщательное и подробное изучение возможных причин изменения показателей функции печени, а лечение/наблюдение должно основываться на конкретном заболевании печени. Установлено, что продолжительность жизни эритроцитов у лиц с синдромом Жильбера сокращается на 30%, поэтому может быть обнаружен легкий дизэритропоэз с дефектным включением железа в эритроциты

Некоторые тесты, использовавшиеся в прошлом для диагностики синдрома Жильбера, такие как тесты с никотиновой кислотой, фенобарбиталом, ри-фампицином или пробы с голоданием, в настоящее время считаются устаревшими.

Генетическое тестирование требуется только для дифференциации синдрома Жильбера от синдрома Криглера-Найяра 2 типа (тяжелая наследственная неконъюгированная гипербилирубинемия, с уровнем билирубина >100 мкмоль/л), что важно не только для семейного консультирования, а также при рассмотрении вопроса о лечении с препаратами, которые достоверно снижают активность ТОТ1А1 [10-12].

"Темная сторона" синдрома Жильбера

Утомляемость, астения и персистирующие дис-пептические жалобы, которые связывали с синдромом Жильбера в прошлом, больше не считаются частью этого состояния, и, в случае их наличия, требуется надлежащая оценка возможных причин. Хотя синдром Жильбера относится к доброкачественной гипербилирубинемии, необходимо учитывать повышенный риск лекарственной токсичности из-за нарушения биотрансформация ксенобиотиков, что может привести к потенциально токсическим побочным эффектам [7]. Типичными примерами являются иринотекан, используемый у пациентов с раком толстой кишки) и атазанавир (противовирусный препарат, используемый для лечения ВИЧ-инфекции). Гипербилирубинемию, индуцированную различными ксенобиотиками, которую часто рассматривают как побочное действие или даже как признак лекарственного поражения печени, у паци-

ентов с синдромом Жильбера следует рассматривать как признак замедленной биотрансформации препарата со всеми возможными клиническими последствиями, описанными для противосудорожно-го препарата ламотриджин, парацетамола или си-лимаринового комплекса флавонолигнанов [13, 14].

Кроме того, клиренс ксенобиотиков, конкурирующих с билирубином за сайты связывания с глутатион^-трансферазой (в качестве примера можно привести противодиабетический препарат толбутамид), у лиц с синдромом Жильбера нарушен [15]. Кроме того, клиренс желчных кислот у лиц с синдромом Жильбера нарушен и наоборот: было обнаружено, что урсодезоксихолевая кислота значительно повышает концентрацию билирубина в сыворотке, что указывает на дисфункцию поглощения билирубина печенью [16, 17]. Учитывая эндокринные и метаболические эффекты желчных кислот, эти изменения могут иметь клиническое значение [18].

"Светлая сторона" синдрома Жильбера

Преимущества, связанные с умеренным повышением концентрации билирубина в сыворотке, перевешивают отрицательные эффекты, указанные выше [19]. Наиболее выраженным благотворным эффектом является защита от атеросклеротиче-ских заболеваний, что доказано многочисленными исследованиями. Однако спектр заболеваний, на которые благотворно влияет умеренное повышение уровня билирубина в сыворотке крови, гораздо шире и охватывает большинство «болезней цивилизации», включая метаболические (ожирение, метаболический синдром или диабет), онкологические, воспалительные и аутоиммунные (воспалительные заболевания кишечника, системная красная волчанка, ревматоидный артрит) и нейро-дегенеративные заболевания (шизофрения, рассеянный склероз) [20, 22].

Интересно, что синдром Жильбера связан со сниженной тенденцией к увеличению жировых отложений в более позднем возрасте. Лица с синдромом Жильбера в младшей возрастной группе имеют более низкий ИМТ по сравнению с контрольной группой (22,5 против 23,5 кг/м2, соответственно), в то время как в старшей возрастной группе разница значительно выше (23,8 против 27,2 кг/м2, соответственно) [23]. Соответственно, среднее содержание висцерального жира в организме у пожилых людей с синдромом Жильбера было значительно ниже, чем у контрольной группы того же возраста. Более высокие уровни билирубина в плазме связаны с лучшей чувствительностью к инсулину и более низким риском развития метаболического синдрома и диабета 2 типа, независимо от ИМТ Несмотря на то, что билирубин поддерживает чувствительность адипоцитов к инсулину (что теоретически должно привести к сохранению жировой ткани),

билирубин уменьшает ожирение [24-26]. Скорее всего, это обусловлено его ролью в снижении чувствительности гипоталамуса к лептину путем ин-гибирования активации микроглии. Все эти факты могут объяснить более значительные благоприятные метаболические эффекты билирубина у лиц с синдромом Жильбера пожилого возраста, а также объяснить снижение общей смертности и увеличение продолжительности жизни людей с синдромом Жильбера [27].

Синдром Жильбера и долголетие: миф или факт?

Заманчиво предположить, что на продолжительность жизни может влиять, по крайней мере, частично, уровень билирубина в сыворотке крови что также подтверждается отрицательной связью между концентрациями билирубина и смертностью от всех причин [28]. Об этом сообщалось

в недавнем исследовании "случай-контроль", в котором была выявлена отрицательная связь между концентрацией билирубина и смертностью от всех причин: уровень смертности был снижен почти на 50% у лиц с синдромом Жильбера по сравнению с общей популяцией с нормобилирубинемией [29]. Эти данные также согласуются с исследованиями, демонстрирующими значительную корреляцию между концентрацией билирубина и полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК) у японских долгожителей с лучшим спортивным статусом.

Дополнительно было выявлена отрицательная корреляция между слегка повышенным уровнем билирубина в сыворотке и висцеральным ожирением - важным фактором, влияющим на продолжительность жизни.

В совокупности эти данные убедительно подтверждают положительную роль легкой билируби-немии на процесс старения [30].

Ятрогенный синдром Жильбера: фантазии или реальность?

Основываясь на большом количестве недавних клинических и экспериментальных данных, кажется разумным ятрогенно имитировать синдром Жильбера для усиления защиты от болезней цивилизации. Первые попытки лечения людей желчными пигментами датируются более чем 2000 лет назад, как это задокументировано в Shen Nong Ben Cao Jing, одной из первых китайских медицинских книг. Бычий пигментный желчный камень, состоящий преимущественно (> 50%) из билирубината кальция и солей желчных кислот, считался «очищающим сердце, устраняющим жар, растормаживающим слизь и подавляющим страх». Следует отметить, что «тест толерантности к билирубину», разработанный Эйлботтом еще в 1927 г. и широко использовавшийся впоследствии, был первой попыткой искусственно поднять системный уровень

билирубина (в этих случаях по диагностическим показаниям) [31]. Проведенные десятки исследований по парентеральному введению билирубина, охвативших почти 2000 человек, что свидетельствует о возможности такого подхода.

Существует несколько вариантов умеренного повышения системной или внутриклеточной концентрации билирубина и усиления биологических реакций, опосредованных желчным пигментом. Первый - это индукция НМОХ1 (гемоксигеназы-1), ключевого фермента катаболического пути гема, конечным продуктом которого является билирубин. Было обнаружено, что различные ксенобиотики, как химические препараты, так и природные соединения, эффективно индуцируют НМОХ1 с вытекающими отсюда многочисленными биологическими следствиями [32].

Другая возможность заключается в снижении эффективности конъюгации билирубина с глюку-роновой кислотой в печени, посредством частичного ингибирования ТОТ1А1: например, введение противовирусного препарата атазанавира у ВИЧ-инфицированных пациентов приводит к умеренному повышению концентрации билирубина в сыворотке крови и снижению сердечно-сосудистого риска. Неселективное ингибирование ТОТ1А1 было описано для многих других встречающихся в природе соединений, таких как растительные фла-вонолигнаны. Более простым подходом к увеличению пула желчных пигментов является добавление в пищу билирубиноподобных структур, которые обычно встречаются в природе, таких как хлорофилл из зеленых растений или фикоцианобилин из сине-зеленых водорослей [33].

Модификация образа жизни является оптимальным способом модулирования метаболизма билирубина в организме, поскольку идеальная композиция тела, соответствующие диетические факторы (повышенное потребление углеводов или умеренное ограничение калорий), достаточные аэробные нагрузки, оказывают положительное воздействие на организм и были связаны с умеренно повышенными концентрациями билирубина в сыворотке.

Последним, но не менее важным является нано-терапевтический подход к доставке билирубина в интересующие ткани и органы с использованием различных форм наночастиц билирубина для лечения хронических воспалительных и онкологических заболеваний. Имеются сообщения о применении сосудистых стентов с билирубиновым покрытием для ослабления воспалительной реакции в недавнем экспериментальном исследовании на животных, что еще больше расширило терапевтический потенциал этого желчного пигмента [1, 33].

Больше нет сомнений в том, что билирубин нельзя рассматривать просто как конечный продукт деградации гемоглобина, а следует рассматривать как гормоноподобное вещество, поскольку связь между его сывороточной концентрацией и клиническими состояниями является достоверной.

Также важно определить пределы низких концентраций сывороточного билирубина, которые могут достоверно предсказывают риск развития болезни цивилизации индивидуально для мужчин и женщин, а также для разных этнических групп.

Литература

1. Vitec L., Tiribelli С. Gilbert's syndrome revisited. Hepatology 2023; 71(8): 1-7 https://doi.org/10.1016/jjhep.2023.06.004

2. Vitek L. Bilirubin as a predictor of diseases of civilization. Is it time to establish decision limits for serum bilirubin concentrations? Arch Biochem Biophys 2019; 672: 108062.

3. Sanyal AJ, Boyer TD, Lindor KD, Terrault NA. Zakim and Boyer's Hepatology. A textbook of liver disease. 7 ed. Philadelphia: Elsevier; 2018.

4. Hulzebos CV, Vitek L, Coda Zabetta CD, Dvorak A, Schenk P, van der Hagen EAE, et al. Diagnostic methods for neonatal hyperbilirubinemia: benefits, limitations, requirements, and novel developments. Pediatr Res 2021; 90: 277-283.

5. Wagner KH, Shiels RG, Lang CA, Seyed Khoei N, Bulmer AC. Diagnostic criteria and contributors to Gilbert's syndrome. Crit Rev Clin Lab Sa 2018; 55: 129-139.

6. Vitek L, Hinds Jr TD, Stec DE, Tiribelli C. The physiology of bilirubin: health and disease equilibrium. Trends Mol Med 2023; 29: 315-328.

7. Vitek L, Bellarosa C, Tiribelli C. Induction of mild hyperbilirubinemia: hype or real therapeutic opportunity? Clin Pharmacol Ther 2019; 106: 5688. Coltell O, Asensio EM, Sorli JV, Barragan R, Fernandez-Carrion R, Portoles O, et al. Genome-Wide Association Study (GWAS) on bilirubin concentrations in subjects with metabolic syndrome: sex-specific GWAS analysis and genediet interactions in a Mediterranean population. Nutrients 2019; 11.

9. Bai J, Luo L, Liu S, Liang C, Bai L, Chen Y, et al. Combined effects of UGT1A1 and SLCO1B1 variants on Chinese adult mild unconjugated hyperbilirubinemia. Front Genet 2019; 10: 1073.

10. Vitek L, Tiribelli C. Bilirubin: theyellow hormone? J Hepatol2021; 75: 1485-1490.

11. Wu L, Li Z, Song Y, Li Y, Zhang W, Zhong X, et al. An analysis of UGT1A1 genotype-pfenotype correlation in Chinesepatients with Gilbert and Crigler-Najjar IT syndrome. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-2343035/v1. PREPRINT (Version 1) available at Research Square.

12. Kang T.T, Ma YJ, Zhang HD. Carbon monoxide breath test assessment of mildhemolysis in Gilbert's syndrome. Medicine (Baltimore) 2020; 99: e19109.

13. Lv X, Xia Y, FinelM, Wu J, Ge G, Yang L. Recent progress and challenges in screening and characterization of UGT1A1 inhibitors. Acta Pharm Sin B 9: 258-278.

14. Suk J, Jasprova J, Biedermann D, Petraskova L, Valentova K, Kren V, et al. Isolated silymarin flavonoids increase systemic and hepatic bilirubin concentrations and lower lipoperoxidation in mice. Oxid Med Cel Long 2019; 2019: 6026902.

15. Liu XY, Lv X, Wang P, Ai CZ, Zhou QH, Finel M, et al. Inhibition of UGT1A1 by natural and synthetic flavonoids. Int J Biol Macromol 2019126:653-661.

16. Hulshof EC, Deenen MJ, Nijenhuis M, Soree B, de Boer-Veger NJ Buunk AM, et al. Dutch pharmacogenetics working group (DPWG) guideline for the gene-drug interaction between UGT1A1 and irinotecan. Eur JHum Genet 2022. https://doiorg/10.1097/MD.0000000000019109.

17. Abdullah-Koolmees H, van Keulen AM, Nijenhuis M, Deneer VHM. Pharmacogenetics guidelines: overview and comparison of the DPWG, CPIC CPNDS, and RNPGx guidelines. Front Pharmacol2020;11:595219.

18. He YJ, Zhang W, Tu JH, Kirchheiner J, Chen Y, Guo D, et al. Hepatic nuclearfactor 1alpha inhibitor ursodeoxycholic acid influences pharmacokinetics of the organic anion transporting polypeptide 1B1 substrate rosuvastatin and bilirubin. Drug Metab Dispos 2008;36:1453-1456.

19. Chiang JYL, Ferrell JM. Bile acids as metabolic regulators and nutrient sensors. Annu Rev Nutr 2019;39:175-200.

20. Vitek L. Bilirubin and atherosclerotic diseases. Physiol Res 2017;66:S11—S20.

21. Seyed Khoei N, Grindel A, Wallner M, Molzer C, Doberer D, Marcules-cu R, et al. Mild hyperbilirubinaemia as an endogenous mitigator of overweight and obesity: implications for improved metabolic health. Atherosclerosis 2018; 269:306-311.

22. DiNicolantonio JJ, McCarty M, Ok J. Does elevated bilirubin aid weight control by preventing development of hypothalamic leptin resistance? Open Heart 2019; 6: e000897.

23. DiNicolantonio JJ, McCarty MF, O'Keefe JH. Antioxidant bilirubin works in multiple ways to reduce risk for obesity and its health complications.

Open Heart 2018; 5: e000914.

24. Petrtyl J, Dvorak K, Stritesky J, Lenicek M, Jiraskova A, Smid V, et al. Association of serum bilirubin and functional variants of heme oxygenase 1 and bilirubin UDP-glucuronosyl transferase genes in Czech adultpatients with non-alcoholic fatty liver disease. Antioxidants (Basel) 2021; 10.

25. Bianco A, Tiribelli C, Bellarosa C. Translational approach to the protective effect of bilirubin in diabetic kidney disease. Biomedicines 2022;10.

26. Vitek L, Hubacek JA, Pajak A, Dorynska A, Kozela M, Eremiasova L, et al. Association between plasma bilirubin and mortality. Ann Hepatol 201918:379-385.

27. Chmielewski P, Strzelec B, Chmielowiec J, Chmielowiec K, Borysiawski K Association of serum bilirubin with longevity: evidence from a retrospective longitudinal study and cross-sectional data. Anthropol Rev 2017;80:335-348.

28. Toth CC. Z. Gilbert's syndrome sucessfully treated with the paleolithic ketogenic diet. Am J Med Case Rep 2015;3:117-120.

29. Woronyczova J, Novakova M, Lenicek M, Batovsky M, Bolek E, Cifkova R, et al. Serum bilirubin concentrations and the prevalence of Gilbert syndrome in elite athletes. Sports Med Open 2022:1-10.

30. Flack KD, Vitek L, Fry CS, Stec DE, Hinds TD. Cutting edge concepts: does bilirubin enhance exercise performance? Front Sports Act Living

2023; 4: 1040687.

31. Buyukasik Y, Akman U, Buyukasik NS, Goker H, Kilicarslan A, Shorbagi AI, et al. Evidence for higher red blood cell mass in persons with unconjugated hyperbilirubinemia and Gilbert's syndrome. Am J Med Sci 2008;335:115-119.

32. Kundur AR, Santhakumar AB, Bulmer AC, Singh I. Mildly elevated unconjugated bilirubin is associated with reduced platelet activation-related thrombogenesis and inflammation in Gilbert's syndrome. Platelets 2017:1-7.

33. Eremiasova L, Hubacek JA, Danzig V, Adamkova V, Mrazova L, Pitha J, et al. Serum bilirubin in the Czech population — relationship to the risk of myocardial infarction in males. Circ J 2020; 84: 1779-1785.