СИНДРОМ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПОСЛЕ НАЧАЛА АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ КО-ИНФЕКЦИЕЙ ТУБЕРКУЛЕЗ/ВИЧ С ГЛУБОКОЙ ИММУНОСУПРЕССИЕЙ

Корж Е.В.; Подчос Н.А.; Шумляева Т.М.; Шестопалов Д.Л.

УДК 616-002.5-097-08-039.76-06:616-002

Е.В. Корж1, Н.А. Подчос2, Т.М. Шумляева1, Д.Л. Шестопалов1

1Донецкий национальный медицинский университет им. М.Горького Республиканская клиническая туберкулезная больница МЗ ДНР

СИНДРОМ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПОСЛЕ НАЧАЛА АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ КО-ИНФЕКЦИЕЙ ТУБЕРКУЛЕЗ/ВИЧ С ГЛУБОКОЙ ИММУНОСУПРЕССИЕЙ

Развитие активного туберкулеза (ТБ) у ВИЧ-инфицированных лиц считается основанием для начала антиретровирусной терапии (АРТ) независимо от количества CD4-лимфоцитов, поскольку доказано, что такой подход существенно снижает смертность пациентов от оппортунистических инфекций (ОИ) и ВИЧ/СПИД-ассоциированных заболеваний [12,13]. Вместе с тем, начало АРТ сопряжено с риском развития ряда осложнений, одним из которых является воспалительный синдром восстановления иммунной системы (СВИС) [5,7,8]. В настоящее время описаны и признаются два варианта СВИС: «парадоксальный СВИС» и «СВИС со снятием маски» [11]. В первом случае симптомы и признаки установленной и предварительно пролеченной оппортунистической инфекции (ОИ) усиливаются или возвращаются, несмотря на положительный терапевтический ответ до начала АРТ. Основным условием при определении парадоксального СВИС является исключение других причин ухудшения состояния. При СВИС со «снятием маски» после назначения антире-тровирусных препаратов возникает выраженный воспалительный процесс, связанный с развитием новой ОИ. Понятие демаскирующего СВИС определено менее четко, предлагается использовать более широкий термин «АРТ-ассоциированные ОИ», охватывающий все ОИ, диагностированные на ранних этапах АРТ, поскольку демаскирующий СВИС часто трудно дифференцировать с типичными клиническими проявлениями ОИ у пациента с тяжелым иммунодефицитом [6,7,11].

Разработаны и согласованы критерии определения случаев ТБ-СВИС [7]. Частота парадоксального ТБ-СВИС колеблется от 15,7% до 54,2 %, а общая смертность составляет от 0 % до 15 % в зависимости от географического положения, показателей заболеваемости и степени им-муносупрессии [8,10,11]. Исключение составляет СВИС-ассоциированное поражение туберкулезом центральной нервной системы (ЦНС), смертность от которого достигает 75 % [4,6].

Возможность выделения предикторов развития СВИС активно изучается во всем мире. Наиболее часто СВИС возникает у больных с изначально низким содержанием CD4 и наличием распространенных ОИ до начала АРТ, что создает высокую патогенную нагрузку на организм и приводит к чрезмерному воспалительному ответу при восстановления иммунной системы. Так, у больных туберкулезным менингитом выделение культуры МБТ из спинномозговой жидкости ассоциировалось с более высоким риском (в 9 раз) развития СВИС после начала АРТ, чем у больных с негативной культурой [9]. В ликво-ре больных туберкулезным менингитом, у которых впоследствии развился СВИС, до начала АРТ наблюдались более высокое содержание тумор-некротизирующего фактора и количества нейтрофилов по сравнению с пациентами, у которых противовирусное лечение проходило без осложнений. Делается вывод, что возникновению СВИС способствует наличие более активного воспалительного процесса до начала АРТ [6].

Существует мнение, что поскольку СВИС не является причиной иммунодефицита у ВИЧ-инфицированных лиц, то ответные реакции со стороны CD4-клеток вряд ли являются центральным патогенетическим фактором, вместо этого ответственность за СВИС возлагается на дисбаланс между врожденным и адаптивным иммунитетом [5]. Несмотря на различные гипотезы и объяснения окончательные причины СВИС, а следовательно, и предикторы его развития, окончательно не установлены.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Выявить возможные предикторы развития СВИС после начала АРТ у ВИЧ-инфицированных больных туберкулезом с глубокой иммуносупрессией.

Рисунок.

Структура СВИС, случаи

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Проведен анализ 80 медицинских карт стационарных больных ко-инфекцией ТБ/ВИЧ, находившихся на лечении в Республиканской клинической туберкулезной больнице г. Донецка в 2011-2016 гг., где им была начата АРТ. В исследование включали пациентов с выраженным иммунодефицитом и уровнем CD4-лимфоцитов менее 50 кл/мкл, медиана - 26,5 кл/мкл. У 43 лиц была определена вирусная нагрузка (ВН), медиана - 380207 РНК-копий/мл.

Всем больным проводили антимикобакте-риальную химиотерапию в интенсивной фазе (ИФ), включающую 4 противотуберкулезных препарата (ПТП) первого ряда (изониазид, ри-фампицин, пиразинамид, этамбутол). При подтверждении (высоком риске) химиорезистент-ности микобактерий туберкулеза (МБТ) в схему лечения включали ПТП второго ряда. Всем пациентам проводили профилактику оппортунистических инфекций бисептолом, флуконазо-лом и азитромицином согласно протоколу [3]. АРТ назначали по стандартной схеме для наивных пациентов, включающей 2 нуктеотидних/ нуклеозидных и 1 ненуктеотидний ингибитора обратной транскриптазы.

Пациенты были разделены на группы: в основную вошли 39 человек, у которых после начала АРТ возник воспалительный СВИС, средний возраст больных составил (39,3 ± 2,1) лет, мужчин было 23 (59,0±7,9) %. В группу сравнения включили 41 больного без развития СВИС, средний возраст - (37,1 ± 1,4) лет, мужчин - 23 (56,1 ± 7,8) %. Как СВИС расценивали изменения в состоянии больных, возникшие в течение первых 3 месяцев от начала АРТ: проявление новых ВИЧ-ассоциированных оппортунистических инфекций, ухудшение течения туберкулеза с появлением/усилением изменений в легких и/или возникновением внелегочного туберкулеза при исключении других причин прогрессирования

процесса: непереносимость противотуберкулезных препаратов (ПТП), низкая приверженность к лечению, мультирезистентность или наличие риска мультирезистентного туберкулеза (МРТБ) [3]. При развитии СВИС лечение не прерывали, все пациенты продолжали принимать антире-тровирусные и противотуберкулезные препараты. Общее состояние оценивали по результатам рутинного лабораторного обследования. Для выявления бактериовыделения проводили микроскопию мазков мокроты на наличие кислотоустойчивых бактерий (КУБ), посев на жидкую модифицированную среду Миддлбрука на аппарате ВАСТЕС ™MGIT™960 и твердую среду Левенштейна-Йенсена. При росте культуры определяли чувствительность МБТ к противотуберкулезным препаратам 1 и 2 ряда.

Статистический анализ проводили при помощи пакета MedStat (лицензионный № МБ 000029) [2]. В случае ненормального распределения результаты представляли в виде медианы, для сравнения использовали непараметрический критерий Уилкоксона-Манна-Уитни. Рассчитывали показатель частоты встречаемости признака (%), достоверность различий определяли методом Фишера [2]. При нормальном распределении вычисляли значения средней арифметической и стандартной погрешности, наличие различий определяли при помощи критерия Стъюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Всего у пациентов основной группы было зафиксировано 44 проявления СВИС. Преобладающим был ТБ-ассоциированный СВИС - 32 случая (72,7±6,7) %, у 5 человек наблюдалось одновременное обострение туберкулеза и развитие новых ОИ (рис.). У всех пациентов с ТБ-СВИС отмечали появление лихорадки и усиление симптомов интоксикации. Наиболее часто происходили обострение имеющегося и частично пролеченного перед началом АРТ ту-

Таблица 1

Характеристика туберкулезного процесса в обследованных группах больных ко-инфекцией туберкулез/ВИЧ перед началом АРТ, (М ± т) %

Показатели Основная группа Контрольная группа

Туберкулез легких 39 - 100 37,0 - (90,2±4,6)

Диссеминация в легких 21 - (53,8±8,0) 21 - (51,2±7,8)

Деструкции в легких 9 - (23,1±6,7) 10 - (24,4±6,7)

Бактериовыделители (всеми методами) 21 - (53,8±8,0) 23 - (56,1±7,8)

По мазку 17- (43,6±7,9) 19 - (46,3±7,8)

По культуре 16- (41,0±7,9) 19 - (46,3±7,8)

МРТБ 0 5 - (12,2±5,1)

Туберкулез ВГЛУ 23 - (59,0±7,9) 20 - (48,8±7,8)

Туберкулез периферических л/узлов 5 - (12,8±5,4) 7 - (17,1±5,7)

Туберкулез плевры 2 - (5,1±3,5) 8 - (19,5±6,2)

Генерализованный туберкулез 10 - (25,6±7,0) 10 - (24,4±6,7

Таблица 2 Характер и частота ВИЧ/СПИД-ассоциированных заболеваний перед началом АРТ, случаи - (М ± т) %

Показатели Основная группа Группа сравнения

Кандидоз 21 - (53,8±8,0) 27,0 - (65,9±7,4)

Токсоплазмоз головного мозга 7 - (17,9±6,1) 5 - (12,2±5,1)

Другие ВИЧ/СПИД заболевания 7 - (17,9±6,1) 8 - (19,5±6,2)

Всего: 35 - (89,7±4,9) 40 - (97,6±2,4)

беркулезного менингита и генерализация туберкулезной инфекции с развитием острого милиарного туберкулеза множественных локализаций. В 3 случаях как проявление СВИС мы наблюдали развитие туберкулезного менингита у больных, лечившихся до начала АРТ от туберкулеза других локализаций. Тубменингит у этих лиц был проявлением генерализации туберкулезной инфекции, но был выделен нами для анализа СВИС-ассоциированного специфического поражения ЦНС. Из нетуберкулезных проявлений в 5 случаях развился токсоплазмоз (4 - головного мозга и 1 - глаз), в 4 случаях - пневмо-цистная пневмония, в 2 случаях - Herpes Zoster и в 1 случае - цитомегаловирусный ретинит.

СВИС возникал в период от 3 до 60 дней после начала АРТ (медиана - 15,0 дней), при этом у 33 (84,6±5,8) % больных начальные клинико-рентгенологические симптомы были зафиксированы в течение первого месяца лечения. Продолжительность противотуберкулезной химиотерапии перед началом АРТ в группе больных со СВИС составляла от 2 до 150 доз (медиана

34), у больных без СВИС - от 2 до 320 (медиана 40), различия не имели статистической значимости. Можно сделать вывод, что при значительном угнетении иммунного ответа со снижением CD4 до 50 кл/мкл и ниже продолжительность антимикобактериальной терапии перед началом АРТ не оказывала существенного влияния на развитие ТБ-СВИС. Вместе с тем, не вызывает сомнений, что проведение АРТ под «прикрытием» ПТП является необходимым условием предупреждения тяжелых генерализованных форм ТБ, которые могут возникнуть в результате СВИС у больных с нераспознанным активным специфическим процессом.

По результатам анализа клинико-рентгенологических характеристик туберкулезного процесса перед началом АРТ существенных различий между группами по клиническим формам и распространенности ТБ выявлено не было (табл. 1) Как видно из таблицы, у больных как с последующим развитием СВИС, так и без него, туберкулез наиболее часто поражал легкие и лимфатические узлы, у четверти пациен-

Таблица 3

Показатели общего лабораторного обследования крови больных ко-инфекцией туберкулез/ВИЧ на фоне АРТ, медиана

Показатели содержания Основная группа Группа сравнения

Перед АРТ 3-4 мес АРТ перед АРТ 3-4 мес АРТ

Гемоглобин, г/л 115,4 114,0 119,3 122,3*

Эритроциты, абс Т/л 3,6 3,6 3,8 3,7

Ц.п. 0,93 0,99 0,92 1,0

СОЭ,мм/час 23 20,5 21 19,0

Лейкоциты, абс Т/л 4,2 3,1 4,2 3,8

Лимфоциты, % 18,0 21,3 23,0 25,7

Лимфоциты, абс/мкл 711 730 824 1014

Тимоловая проба, Ед 6,8 6,8 9,6 7,3

Билирубин, ммольт/л 10,8 12,2 12,2 12,2

АсТ 0,66 0,61 0,73 0,66

АлТ 0,74 0,94 0,81 0,74

Мочевина, моль/л 5,2 4,6 4,3 4,1

Креатинин, мкмоль/л 82,0 75,6 75,6 75,6

Общий белок,г/л 74,0 74,0 78,7 78,5

Глюкоза, моль/л 4,6 4,1 4,6 4,3

тов имелись клинико-рентгенологические признаки генерализации туберкулезной инфекции. С примерно одинаковой частотой определялось бактериовыделение и деструкции в легких. Статистически значимых различий между группами ни по одному из показателей выявлено не было, из чего можно сделать вывод, что прогнозировать развитие СВИС по распространенности туберкулезного процесса, наличию (отсутствию) бактериовыделения или деструктивных изменений в легких не предоставляется возможным.

Не было установлено существенных различий между группами по нозологическим случаям сопутствующих оппортунистических инфекций и частоте их развития (табл. 2). Более половины пациентов обеих групп имели клинические признаки кандидоза, второй по частоте инфекцией был токсоплазмоз с преимущественным поражением головного мозга. Всего сопутствующие ОИ регистрировались практически у всех больных, их частота была примерно одинаковой в обеих группах.

При изучении данных общего лабораторного обследования, выполненного перед началом АРТ, также не было выявлено существенных различий по клеточному составу крови, СОЭ, показателям биохимического гомеостаза (табл.3).

Перед началом АРТ у больных с последующим развитием СВИС по сравнению с контрольной группой определялась тенденция к более низкому процентному содержанию лимфоцитов крови (р=0,051), и высокому - мочевины (р=0,062). В дальнейшем, через 3-4 месяца АРТ, у пациентов со СВИС наблюдались более низкие показатели гемоглобина (р=0,043) и абсолютного количества лимфоцитов (р=0,044), меньшее количества лейкоцитов (р=0,055) и повышение активности АлТ (р=0,055). Данные изменения мы расценивали как менее эффективное восстановление нарушенных функций, вызванных основным процессом и возникшим СВИС.

В настоящее время низкий уровень CD4 перед началом АРТ является доказанным фактором риска СВИС [12,13]. Для определения возможных предикторов СВИС среди пациентов с глубокой иммуносупрессией мы изучили динамику содержания CD4-лимфоцитов и ВН на фоне АРТ (табл. 4). Как видно из таблицы, до начала АРТ основная и контрольная группы не различались по степени иммуносупрессии и концентрации вируса в крови. Зависимости между восстановлением иммунитета после начала АРТ и развитием СВИС выявлено не было: степень прироста CD4 на фоне лечения была практически одинаковой в обеих группах, показатели ме-

Таблица 4

Динамика содержания СБ4-лимфоцитов и вирусной нагрузки в обследованных группах на фоне АРТ

Показатели Основная группа Группа сравнения

До АРТ 3-4 мес АРТ До АРТ 3-4 мес АРТ

CD4, % 5,0 9,3 4,4 7,0

CD4, абс/мкл 32,0 91,0 18,0 48,5

ВН, РНК-копий/мл 450014 303,0 312236 307,5

диан увеличивались соответственно в 1,9 и 1,6 раз по процентному содержанию и в 2,8 и 2,7 по показателям абсолютного количества, р>0,05. Полученные результаты позволяют согласиться выводами [10], что в механизмах развития СВИС повышение уровня CD4-лимфоцитов вряд ли играет решающую роль.

В выполненных ранее работах мы сообщали о наличии связи между развитием СВИС и динамикой ВН [1]. В настоящих исследованиях при увеличении количества выборки мы не смогли подтвердить полученные ранее результаты, хотя у пациентов со СВИС по сравнению с больными контрольной группы имелась четкая тенденция к более высокому содержанию вируса в крови до начала АРТ (р=0,058) и более резкому снижению его концентрации после 3-4 месяцев лечения.

Оценка эффективности стационарного этапа лечения показала, что СВИС достоверно повышал госпитальную летальность. Так, из больных основной группы от проявлений СВИС умерло 14 человек, что составило (35,9±7,7) %, тогда как в группе сравнения погибло 5 пациентов (9,8±4,6) %, различия были статистически значимыми, р=0,026. В основной группе из 14 летальных исходов 10 были обусловлены развитием острого милиарного туберкулеза множественных локализаций (сюда внесены и 2 случая впервые возникшего тубменингоэнцефалита), в 2 случаях смерть наступила от обострения ранее пролеченного тубменингоэнцефалита, в 2 случаях - от пневмоцистной пневмонии и в 1 случае - от токсоплазмоза головного мозга. В группе сравнения причинами смерти в 4 случаях было прогрессирование туберкулеза, в том числе в 1

случае - МРТБ, и 1 больной умер от лимфомы Ходжкина. У всех умерших пациентов диагнозы были подтверждены на вскрытии.

ВЫВОДЫ

1. При снижении содержания CD4-лимфоцитов менее 50 кл/мкл у больных ко-инфекцией туберкулез/ВИЧ клиническая форма и распространенность туберкулеза, наличие бактериовыделения и де-струкций в легких, развитие оппортунистических инфекций, показатели состава и рутинного биохимического исследования крови не могут быть использованы для прогнозирования развития СВИС.

2. При уровне CD4 менее 50 кл/мкл у больных ко-инфекцией туберкулез/ВИЧ продолжительность приема противотуберкулезных препаратов до начала АРТ, степень прироста процентного и абсолютного количества CD4-клеток после начала АРТ не оказывали значительного влияния на развитие СВИС и не могли быть использованы в качестве его предикторов.

3. Фактором риска развития СВИС после начала АРТ у больных ко-инфекцией туберкулез/ ВИЧ с крайне глубокой иммуносупрессией может быть высокий уровень вирусной нагрузки в крови перед началом АРТ и резкое снижение концентрации вируса на фоне лечения, однако выявленные изменения носят характер тенденции и нуждаются в уточнении.

4. Развитие СВИС после начала АРТ у больных ко-инфекцией туберкулез/ВИЧ способствует повышению госпитальной летальности, наиболее частой причиной смерти является генерализация туберкулезной инфекции с развитием острого милиарного туберкулеза и СВИС-ассоциированного туберкулеза ЦНС.

Е.В. Корж1, Н.А. Подчос2, Т.М. Шумляева1, Д.Л. Шестопалов1

1Донецкий национальный медицинский университет им. М.Горького Республиканская клиническая туберкулезная больница МЗ ДНР

СИНДРОМ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПОСЛЕ НАЧАЛА АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ КО-ИНФЕКЦИЕЙ ТУБЕРКУЛЕЗ/ВИЧ С ГЛУБОКОЙ ИММУНОСУПРЕССИЕЙ

Целью исследования было выявить возможные восстановления иммунной системы после начала ан-предикторы развития воспалительного синдрома тиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных

больных туберкулезом с глубокой иммуносупресси-ей. Анализировали 80 медицинских карт стационарных больных ко-инфекцией туберкулез/ВИЧ с уровнем СБ4-лимфоцитов менее 50 кл/мкл, медиана - 26,5 кл/мкл. Медиана вирусной нагрузки - 380207 РНК-копий/мл. Выделяли две группы: основную -39 человек, у которых развился синдром восстановления иммунной системы, и группу сравнения - 41 больной без осложнений терапии.

У пациентов основной группы было зафиксировано 44 проявления синдрома восстановления иммунитета с преобладанием туберкулез-ассоциированного - 72,7 %, у 5 человек наблюдалось одновременное обострение туберкулеза и развитие новых оппортунистических инфекций. До начала антиретровирусной терапии между группами не было выявлено различий по клинико-рентгенологическим характеристикам туберкулеза, наличию бактериовыделения и оппортунистических инфекций, показателям лабораторного исследования крови. Продолжительность приема противотуберкулезных препаратов до присоединения антиретровирусной терапии и степень прироста

СБ4-клеток после ее начала не оказывали влияния на развитие синдрома восстановления иммунной системы. У пациентов основной группы наблюдалась изначально более высокая вирусная нагрузка и более значительное ее снижение через 3-4 месяца противовирусной терапии. Развитие синдрома восстановления иммунной системы достоверно повышало госпитальную летальность.

Выводы. При снижении содержания СБ4-лимфоцитов менее 50 кл/мкл у больных ко-инфекцией туберкулез/ВИЧ характеристики туберкулезного процесса, данные рутинного лабораторного обследования, наличие оппортунистических заболеваний, продолжительность антимикобактериаль-ной терапии и степень прироста Т-хелперов не могут быть использованы в качестве предикторов развития синдрома восстановления иммунной системы. Фактором риска может быть высокий начальный уровень вирусной нагрузки и быстрое снижение концентрации вируса после начала лечения.

Ключевые слова: ко-инфекция туберкулез/ВИЧ, антиретровирусная терапия, синдром восстановления иммунной системы.

E. Korzh1, N. Podchos2, T. Shumlyaeva1, D. Shestopalov1

M. Gorky National Medical University, Donetsk

2Republican clinical tuberculosis hospital MHDPR

IMMUNE RECONSTITUTION INFLAMMATORY SYNDROM AFTER STARTING OF ANTIRETROVIRAL THERAPY IN TUBERCULOSIS/HIV CO-INFECTED PATIENTS WITH ADVANCED IMMUNOSUPPRESSION

The aim of the study was to identify possible predictors of immune reconstitution inflammatory syndrome after initiation of antiretroviral therapy in tuberculosis/HIV coinfected patients with advenced immunosuppression. 80 medical cards of inpatient persons with a CD4-lymphocyte count less 50 cells / mm3 (median 26.5 cells/ mm3) were analyzed. The median of the viral load was 380207 RNA copies/ml. There were two groups: the main - 39 persons who developed the immune reconstitution inflammatory syndrome immune reconstitution inflammatory syndrome, and comparison group - 41 patients without complications of the therapy.

The patients of the main group had 44 manifestations of the immune reconstitution syndrome with a predominance of tuberculosis-associated infection (72.7%), 5 patients experienced simultaneous exacerbation of tuberculosis and development of new opportunistic infections. No difference in the clinical and radiologic characteristics of tuberculosis, presence of bacterial excretion and opportunistic infections, and laboratory blood test were found between the

groups. Duration of antituberculouis treatment prior to antiretroviral therapy and degree of CD4 growth did not influent on the development of immune reconstitution syndrome. The patients of the main group had initially a higher viral load and a more significant decrease after 3-4 months of antiviral therapy. The immune reconstitution inflammatory syndrome significantly increased hospital lethality.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Conclusions. In tuberculosis/HIV co-infected patients with CD4-cell count less 50 cells/mm3 the characteristics of the tuberculosis process, routine laboratory examination data, presence of opportunistic diseases, duration of antimycobacterial therapy and rate of T-helpers renovation can not be used as predictors of the immune reconstitution inflammatory syndrome. The risk factor may be a high initial level of viral load and a rapid decrease of viral concentration after starting treatment.

Key words: co-infection tuberculosis/HIV, antiretroviral therapy, immune reconstitution inflammatory syndrome

ЛИТЕРАТУРА

1. Е.В. Корж [и др.] Влияние антиретровирусной терапии на течение туберкулеза у лиц, инфицированных вирусом иммунодефицита человека. Вестник гигиены и эпидемиологии. 2015; 2: 41-44.

2. Лях Ю.Е [и др.] Основы компьютерной биостатистики. Анализ информации в биологии, медицине и фармации статистическим пакетом MedStat. Донецк: Папакица Е.К.; 2006. 214.

3.Ушфжований кшшчний протокол первинно!, вторинно! (спецiалiзованоl) та третинно! (високоспецiалiзованоl)

REFERENCES

1. E.V. Korzh [i dr.] Vliyanie antiretrovirusnoi terapii na techenie tuberkuleza u lits, infitsirovannykh virusom immunodefitsita cheloveka. Vestnik gigieny i epidemiologic 2015; 2: 41-44.

2. Lyakh Yu.E [i dr.] Osnovy komp'yuternoi biostatistiki. Analiz informatsii v biologii, meditsine i farmatsii statisticheskim paketom MedStat. Donetsk: Papakitsa E.K.; 2006. 214.

3. Unifikovanii klinichnii protokol pervinnoï, vtorinnoï (spetsializovanoï) ta tretinnoï (visokospetsializovanoï)

медично'1 допомоги. Туберкульоз. Затверджено наказом Мшктерства охорони здоров'я Украши вщ 21.12.2012 № 1091, Кшв.

4. Agarwal U., Kumar A. Behera D. [et al.] Tuberculosis associated immune reconstitution inflammatory syndrome in patients infected with HIV: meningitis a potentially life threatening manifestation. AIDS Res Ther. 2012; 9: 17-34.

5. Barber D.L., Andrade B.B., Sereti I., Sher A. Immune reconstitution inflammatory syndrome: the trouble with immunity when you had none. Nat Rev Microbiol. 2012; 10 (2): 150-156.

6. Marais S. [et al.] Frequency, severity, and prediction of tuberculous meningitis immune reconstitution inflammatory syndrome. Clinical Infectious Diseases. 2013; 3: 450-460.

7. Meintjes G, Lawn SD, Scano F [et al.] International Network for the Study of HIV-associated IRIS Tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome: case definitions for use in resource-limited settings. Lancet Infect Dis. 2008; 8: 516-523.

8. Müller M, Wandel S, Colebunders R [et al.] Southern and Central Africa Immune reconstitution inflammatory syndrome in patients starting antiretroviral therapy for HIV infection: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. - 2010. N 10, Vol.4. P 251-261.

9. Tadokera R, Meintjes G, Skolimowska KH [et al.] Hypercytokinaemia accompanies HIV-tuberculosis immune reconstitution inflammatory syndrome. Eur Respir J. 2011; 37: 1248-1259.

10. Hong Yien TanA, Yean Kong Yong A, Sin How LimA [et al.] Tuberculosis (TB)-associated immune reconstitution inflammatory syndrome in TB-HIV co-infected patients in Malaysia: prevalence, risk factors, and treatment outcomes. Journal compilation CSIRO PUBLISHING. 2014. doi: http://dx.doi.org/10.1071/SH14093

11. Naomi F Walker, James Scriven, Graeme Meintjes, Robert J Wilkinson Immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV-infected patients. HIV AIDS. 2015; 7: 4964.

12. World Health Organization . Global update on HIV treatment 2013: Results, impact and opportunities.Geneva: World Health Organization; 2013. Available from: http:// www.who.int/hiv/pub/progressreports/ update2013/en/

13. World Health Organization . March 2014 supplement to the 2013 consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection. Geneva: World Health Organization; 2014. Available from: http:// who.int/hiv/pub/guidelines/arv2013/arvs2013 upplement_ march2014/en/

medichnoï dopomogi. Tuberkul'oz. Zatverdzheno nakazom Ministerstva okhoroni zdorov'ya Ukraïni vid 21.12.2012 № 1091, Kiïv.