CC BY
57
DOI: 10.23868/201812050
синдром УДЛИНЕННОГО ИНТЕРВАЛА QT: ГЕНЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПАЦИЕНТОВ
Е.В. Дементьева1-3, С.П. Медведев1-4, Е.А. Елисафенко1-3, С.А. Байрамова2, Е.А. Покушалов2, К.И. Агладзе5, С.М. Закиян1-4
1 Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук, Новосибирск, Россия
2 Национальный медицинский исследовательский центр им. акад. Е.Н. Мешалкина, Новосибирск, Россия
3 Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук, Новосибирск, Россия
4 Новосибирский государственный университет, Новосибирск, Россия
5 Московский физико-технический институт, Долгопрудный, Московская область, Россия
LONG QT SYNDROME: GENETIC ANALYSIS OF PATiENTS
E.V. Dementyeva1-3, S.P. Medvedev1-4, E.A. Elisaphenko1-3, S.A. Bayramova2, E.A. Pokushalov2, K.I. Agladze5, S.M. Zakian1-4
1 Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of the RAS, Novosibirsk, Russia
2 E.N. Meshalkin National Medical Research Center, Novosibirsk, Russia
3 Institute of Chemical Biology and Fundamental Medicine, Siberian Branch of the RAS, Novosibirsk, Russia
4 Novosibirsk State University, Novosibirsk, Russia
5 Moscow Institute of Physics and Technology, Dolgoprudny, Moscow Region, Russia
e-mail: dementveva@bionet.nsc.ru
Генетический анализ играет важную роль в диагностике сердечно-сосудистых заболеваний. Одним из таких заболеваний является синдром удлиненного интервала QT, который приводит к повышенному риску развития желудочковой тахикардии и внезапной сердечной смерти. Синдром может быть обусловлен мутациями в генах, ответственных за функционирование ионных каналов кардиомиоцитов.
Цель настоящего исследования — изучение генетической природы синдрома удлиненного интервала QT. В работе был проведен генетический анализ 16 пациентов с синдромом удлиненного интервала QT или подозрением на него. У 5 пациентов были обнаружены вызывающие синдром удлиненного интервала QT мутации: p.Ala178Pro, p.Val254Met, p.Gly325Arg в гене KCNQ1 и p.Thr613Met в гене KCNH2 — и ассоциированный с синдромом удлиненного интервала QT полиморфизм p.Asp85Asn в гене KCNE1. Семейный анализ мутаций p.Ala178Pro и p.Val254Met в гене KCNQ1 выявил носителей данных мутаций, у которых не было проявлений синдрома. Кроме того, у одного из пациентов была обнаружена мутация p.Gly604Ala в гене KCNH2, которая не была ранее описана, и ее роль в развитии синдрома еще предстоит выяснить.
Ключевые слова: синдром удлиненного интервала QT, мутация, желудочковая тахикардия, синкопе.
Введение
Синдром удлиненного интервала QT (LQTS) — заболевание, характеризующееся увеличением продолжительности интервала QT на электрокардиограмме, синкопе, желудочковой тахикардией типа «пируэт» (torsades de pointes) и высоким риском внезапной сердечной смерти. Удлиненным считается корригированный (рассчитываемый с учетом частоты сердечных сокращений) интервал QT (QTc) продолжительностью более 440 мсек. Однако клиническое значение имеет QTc продолжительностью более 450 мсек для мужчин и 460 мсек для женщин [1]. Увеличение продолжительности интервала QT происходит из-за более длительной реполяризации кардиомиоцитов, которая может привести к возникновению приступа желудочковой тахикардии типа «пируэт» [2]. Желудочковая тахикардия вызывает синкопе, а при долгой продолжительности приступа — фибрилляцию желудочков, которая, в свою очередь, может стать причиной внезапной смерти больного [1]. Частота встречаемости
Genetic analysis plays an important role in diagnostics of cardiovascular diseases. One of the diseases is long QT syndrome that results in an increased risk of ventricular tachycardia and sudden cardiac death. The syndrome may be caused by mutations in genes responsible for cardiomyocyte ionic channel functioning.
The aim of this study is to examine genetics of long QT syndrome. Genetic analysis of 16 patients with long QT syndrome or suspicion of the syndrome was carried out. Long QT syndrome causing mutations, p.Ala178Pro, p.Val254Met, p.Gly325Arg in KCNQ1 and p.Thr613Met in KCNH2, and a long QT syndrome-associated polymorphism, p.Asp85Asn in KCNE1, were found in five patients. Family analysis of p.Ala178Pro and p.Val254Met mutations in KCNQ1 revealed the mutations carriers that had not demonstrated any syndrome manifestations before. In addition, a mutation, p.Gly604Ala in KCNH2, was found. The mutation has not been previously described and its role in long QT syndrome needs to be clarified.
Keywords: long QT syndrome, mutation, ventricular tachycardia, syncope
данного заболевания составляет до 1:2000 [3]. Лечение LQTS начинается с приема пациентами р-блокаторов. В зависимости от степени тяжести синдрома и эффективности p-блокаторов может быть выполнена левосторонняя симпатическая денервация сердца, имплантация кардиовертера-дефибриллятора или кардиостимулятора (при наличии синусовой брадикардии) [1].
Увеличение QTc обусловлено широким спектром причин, которые включают различные сердечно-сосудистые заболевания,электролитный дисбаланс, прием некоторых лекарств [2, 4], а также наличие мутаций в генах, кодирующих белки, ответственные за структуру и функционирование ионных каналов кардиомиоцитов. В большинстве случаев врожденный LQTS является заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования. В настоящее время описано более 700 мутаций в 15 генах: KCNQ1, KCNH2, SCN5A, ANK2, KCNE1, KCNE2, KCNJ2, CACNA1C, CAV3, SCN4B, AKAP9, SNTA1, KCNJ5, CALM1, CALM2. По числу
генов, в которых встречаются вызывающие LQTS мутации, выделяют 15 типов врожденного синдрома [2, 5]. Мутации нарушают функционирование калиевых, натриевых или кальциевых каналов, определяющих потенциал действия кардиомиоцита. В результате типы врожденного LQTS различаются факторами, индуцирующими желудочковую тахикардию, чувствительностью к лечению p-блокаторами и, соответственно, подходами, применяемыми для их терапии [6-8]. Более 75 % вызывающих LQTS мутаций приходятся на гены KCNQ1 и KCNH2, которые кодируют а-субъединицы каналов медленного и быстрого компонентов калиевого тока задержанного выпрямления [2, 9]. Мутации в различных районах одного и того же гена по-разному сказываются на свойствах кодируемого им белка, что влияет на степень проявления LQTS у пациентов: от значительного увеличения интервала QT и раннего начала аритмических событий и синкопе до практически нормального интервала QT и отсутствия симптомов синдрома [10, 11]. Такая гетерогенность в проявлении заболевания может быть характерна даже для носителей одинаковой мутации в пределах одной семьи [12-14]. Таким образом, врожденный LQTS имеет довольно сложную генетическую природу. Проведение генетического анализа пациентов с LQTS позволяет ставить более точный диагноз (определять тип синдрома) и выбирать наиболее эффективные методы терапии. Учитывая тот факт, что врожденный LQTS является семейным заболеванием, генетический анализ также дает возможность своевременно выявлять носителей мутаций с повышенным риском развития LQTS среди родственников пациента.
Настоящая работа направлена на изучение генетической природы LQTS. Представлены результаты генетического анализа 16 пациентов с LQTS или подозрением на синдром, а также семейного анализа носителей двух вызывающих LQTS мутаций в гене KCNQ1 и одного ассоциированного с LQTS полиморфизма в гене KCNE1.
Материал и методы
Для проведения генетического анализа была использована геномная ДНК пациентов с LQTS или подозрением на него (n=16), обратившихся в Национальный медицинский исследовательский центр им. акад. Е.Н. Мешалкина, после получения информированного согласия. Геномную ДНК выделяли из образцов крови пациентов с помощью QIAamp Blood Maxi Kit (QIAGEN, Германия).
Поиск мутаций проводили путем секвениро-вания ПЦР-продуктов, содержащих экзоны генов KCNQ1 и KCNH2. Секвенирование ПЦР-продуктов осуществлялось в ЦКП «Геномика» СО РАН. Полученные нуклеотидные последовательности сравнивали с ну-клеотидными последовательностями экзонов генов KCNQ1 и KCNH2 из базы данных NCBI (http://www.ncbi. nlm.nih.gov/, NM_000218.2 и NM_000238.3) с применением программы CodonCode Aligner.
Для некоторых пациентов было выполнено секве-нирование экзонов 13 генов, мутации в которых ассоциированы с LQTS: KCNQ1, KCNH2, SCN5A, ANK2, KCNE1, KCNE2, KCNJ2, CACNA1C, CAV3, SCN4B, AKAP9, SNTA1, KCNJ5. Секвенирование проводила компания «Геноаналитика» с использованием системы отбора районов SureSelect (Agilent, США) и секве-натора GAIIx (Illumina, США). Анализ полученных ридов осуществляли программой Geneious7. Наличие мутаций и(или) однонуклеотидных полиморфизмов (single nucleotide polymorphisms, SNPs) подтверждалось сек-венированием по Сэнгеру.
Результаты
Результаты генетического анализа пациентов с синдромом удлиненного интервала QT или подозрением на него представлены в табл.
У 3 из 16 пациентов были выявлены замены в одном из аллелей гена KCNQ1: p.Ala178Pro (c.532G>C, пациент 12), p.Val254Met (c.760G>A, пациент 2) и p. Gly325Arg (c.973G>A, пациент 3) (табл.). Замены p.Ala178Pro, p.Val254Met и p.Gly325Arg в гене KCNQ1 являются патогенными мутациями и вызывают врожденный LQTS 1 типа [10, 11, 15-22]. На наличие мутаций p.Ala178Pro и p.Val254Met в гене KCNQ1 были проверены 4 родственника пациента 12 и 7 родственников пациента 2 (рис. 1А, Б). Было установлено, что в обоих случаях мутации были унаследованы пациентами от матери, а также среди членов семьи выявлялись и другие носители этих мутаций. Однако все носители мутаций p.Ala178Pro и p.Val254Met в гене KCNQ1, обнаруженные при семейном анализе, являлись асим-птомными и до настоящего времени не демонстрировали каких-либо проявлений синдрома.
У 7 пациентов были обнаружены замены в одном из аллелей гена KCNH2: p.Gly604Ala (c.1810G>C, пациент 10), p.Thr613Met (c.1838C>T, пациент 11), p.Lys897Thr (c.2690A>C, пациенты 7, 8, 10, 11, 15, 16), p.Arg1047Leu (c.3140G>T, пациент 13) (табл.). Роль замены p.Gly604Ala в развитии LQTS в настоящее время не установлена, в то время как замена p.Thr613Met является патогенной мутацией и вызывает врожденный LQTS 2 типа [19, 21-24]. Помимо мутаций p.Gly604Ala и p.Thr613Met, у пациентов 10 и 11 в гене KCNH2 был найден полиморфизм p.Lys897Thr. Он был также выявлен у пациентов 7, 8, 15, 16. В литературе встречаются противоречивые данные о влиянии этого SNP на увеличение длительности реполяризации кардиомиоцитов и интервала QT [25-29]. В настоящее время этот полиморфизм считается нейтральным (benign/likely benign согласно базе данных ClinVar (NCBI)) и, по-видимому, не играет роли в развитии LQTS. У пациента 13 был обнаружен полиморфизм p.Arg1047Leu. По некоторым данным он может способствовать развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» [30, 31]. Тем не менее его клиническое значение пока не ясно (benign/likely benign/uncertain significance).
При секвенировании экзонов генов KCNQ1 и KCNH2 у пациентов 4, 8 и 14 не было обнаружено мутаций, вызывающих LQTS. Однако известно, что среди родственников этих пациентов есть случаи проявления симптомов LQTS и даже два случая внезапной смерти (пациент 8). Это может свидетельствовать о наличии мутации, вызывающей синдром, в других генах. Для этих пациентов было проведено секвенирова-ние экзонов 13 генов (KCNQ1, KCNH2, SCN5A, ANK2, KCNE1, KCNE2, KCNJ2, CACNA1C, CAV3, SCN4B, AKAP9, SNTA1, KCNJ5), мутации в которых могут вызывать LQTS (табл.). У пациента 4 был найден полиморфизм p.Asp85Asn (c.253G>A) в гене KCNE1, который кодирует р-субъединицу каналов медленного компонента калиевого тока задержанного выпрямления. Данные по клиническому значению этого SNP противоречивы (benign/likely benign/likely pathogenic/pathogenic/ uncertain significance). Столь неоднозначный результат может объясняться тем, что, как было показано в одном исследовании, полиморфизм p.Asp85Asn является фактором риска и способен приводить к развитию LQTS сам по себе, в сочетании с мутациями, а также на фоне приема некоторых лекарств, нарушений электролитного баланса и других сердечно-сосудистых заболеваний [32].
АДАЛАД
Т С С G С С G С
ЛдллЛм
Т С С G С С G
ЛДлЛМА
Т С С G Т G G
ЛлАЛдА
Т С С G С С G С
АллЛдА
Т С С G С С G
МАМА ЛлААмЛ
Т CCGTGG TCCGTGG
А А
■
АлмМЛ
Т CCGTGG
tey A A/UmA ааДаДл АлЛАлаа Алллма
с
Т CCGTGG TCCGTGG TCCGTGG TCCGTGG
В
ЛлЛАЛлд АллААм
tccgatg tccgatg
А
ДлЛАЛдл Л/Лл
TCCGATG TCCGATG
А А
.лААлл
TCCGATG
Рис. 1. Семейный анализ несинонимичных замен в генах КСЫЯ1 и КСЫЕ1. А — вызывающая _ОТБ мутация р.А1а178Рго в гене КСЫЯ1\ Б — вызывающая _ОТБ мутация р.Уа!254Ме1 в гене КСЫЯ1\ В — ассоциированный с _ОТБ полиморфизм р.Азр85Азп в гене КСЫЕ1. Для каждого родственника представлен фрагмент профиля секвенирования соответствующих экзонов генов КСЫ(21 и КСЫЕ1. Стрелкой указана позиция, где в одном из аллелей наблюдаются исследуемые замены. «?» — образец крови данного члена семьи не был предоставлен для анализа
Генетический анализ 4 родственников пациента 4 показал наличие этого SNP у матери пациента и его сестры с удлиненным интервалом QT (рис. 1В). Однако у дочери пациента 4 (пациент 5), также страдающей LQTS, sNp не был обнаружен. Секвенирование экзонов 13 генов, ассоциированных с LQTS, у пациента 5 не выявило общих с пациентом 4 мутаций и(или) SNPs, которые могли бы стать причиной LQTS в этой семье. Более того, не было найдено также специфических мутаций и(или) SNPs, которые могли бы вызвать LQTS у пациента 5.
В результате секвенирования экзонов 13 генов у пациента 8 в дополнение к полиморфизму p.Lys897Thr в гене KCNH2 были найдены еще два SNPs: p.His558Arg (c.1673A>G) в гене SCN5A, кодирующем а-субъединицу канала натриевого тока, и p.Val2369Ala (c.7106T>C) в гене ANK2, кодирующем анкирин B. У пациента 14 был выявлен полиморфизм p.Pro2835Ser (c.8503C>T) в гене ANK2 (табл.). Некоторые исследования показали, что наличие этих SNPs увеличивает вероятность аритмических событий [30, 33]. Однако на данный момент все 3 SNPs считаются нейтральными (benign/likely benign) и, скорее всего, не приводят к развитию LQTS.
Обсуждение
Секвенирование экзонов генов KCNQ1 и KCNH2, в которых вызывающие LQTS мутации встречаются наиболее часто, позволило подтвердить диагноз LQTS у 3 пациентов. Носители патогенных мутаций p.Val254Met, p.Gly325Arg в гене KCNQ1 и p.T613M в гене KCNH2 в дополнение к значительному удлинению интервала QT (QTc>500 мсек) имели и другие характерные особенности LQTS: синкопе, эпизоды желудочковой тахикардии, родственники с синкопе и внезапной смертью в молодом
возрасте (табл., пациенты 2, 3, 11). Также патогенная мутация р.А!а178Рго в гене KCNQ1 была обнаружена у пациента, который из всех симптомов _ОТЭ имел только удлиненный интервал ОТ (табл., пациент 12). Наличие патогенной мутации и удлиненный интервал ОТ предполагают возможность проявления других симптомов _ОТЭ в будущем. В связи с этим необходим регулярный мониторинг состояния пациента, по крайней мере, до возраста 25 лет, поскольку есть данные о том, что у мужчин, являющихся асимптомными носителями мутаций, вызывающих _ОТЭ 1 типа, после достижения этого возраста редко возникают проявления синдрома [1].
У одного из пациентов (табл., пациент 10) в гене ^N42 была обнаружена несинонимичная замена р.0!у604А!а, роль которой в _ОТЭ не была ранее исследована. Поскольку 0!у604 находится вблизи функционально значимого порового домена белка КС1\1Н2, то его замена на другую аминокислоту может быть критичной. В пользу данного предположения говорит тот факт, что в литературе уже была описана патогенная мутация р.0!у6048ег, вызывающая врожденный _ОТЭ 2 типа [19, 22-24, 34]. Однако прежде, чем рассматривать замену р.0!у604А!а в гене ^N42 в качестве мутации, вызывающей врожденный _ОТЭ, необходимо провести ее функциональные исследования.
Остальные 11 пациентов не имели патогенных мутаций в генах KCNQ1 и KCNН2. Из них 4 пациента являлись носителями нейтрального полиморфизма р._уэ897ТЬг в гене KCNH2 (табл., пациенты 7, 8, 15, 16), а один пациент имел полиморфизм р.Агд1047_еи в гене KCNH2 с неясным клиническим значением (табл., пациент 13). Оставшиеся 6 пациентов не имели полиморфизмов в генах KCNQ1 и KCNH2 (табл., пациенты 1, 4, 5, 6,
Таблица. Результаты генетического анализа пациентов с синдромом удлиненного интервала ОТ или подозрением на него
Пациент Пол Возраст Клиническая картина, анамнез Мутация или Ген Клиническое значение замены*
1 Ж 29 0Тс=508 мсек, ЖТ типа «пируэт», синкопе не выявлены — —
2 М 9 0Тс=520 мсек, синкопе p.Val254Met №N01 патогенная
3 Ж 37 0Тс>500 мсек, синкопе у брата, внезапная смерть матери и брата в молодом возрасте р.Э1у325Дгд №N01 патогенная
4 Ж 42 0Тс>460 мсек, потери сознания р.Дзр85Дзп КС^1 данные противоречивы, фактор риска
5 Ж 19 Предобморочные состояния и синкопе, удлиненный интервал ОТ у мамы и тети не выявлены — —
6 Ж 47 0Тс=540 мсек, пароксизмальная полиморфная ЖТ, частая желудочковая экстрасистолия, пароксизмальное трепетание-фибрилляция желудочков, многократные реанимационные мероприятия по поводу клинической смерти не выявлены
7 Ж 48 0Тс=480-540 мсек, пароксизмальная ЖТ, синкопе р.1_уз897^г №N42 нейтральная
8 Ж 13 Удлинение ОТс до 460 мсек, 2 внезапные смерти по отцовской линии р.1_уз897^г р.Н1з558Дгд р^а12369Д1а №N42 SCN5A ANK2 нейтральные
9 Ж 34 Пароксизмальная ЖТ с приступами МЭС не выявлены — —
10 Ж 28 0Тс=400 мсек (на фоне терапии), потери сознания,удлинение ОТс, пароксизмы ЖТ с переходом в фибрилляцию желудочков, эпизод остановки кровообращения р.Э1у604Д1а р.1_уз897^г №N42 нет данных нейтральная
11 Ж 31 0Тс=540 мсек, частые синкопе, пароксизмы ЖТ, включая веретенообразную ЖТ p.Thг613Met р.1_уз897^г №N42 патогенная нейтральная
12 М 6 0Тс=500 мсек, других симптомов ЬОТБ нет р.Д1а178Рго №N01 патогенная
13 Ж 57 0Тс=480-520 мсек, потери сознания, частая полиморфная желудочковая экстрасистолия с пробежками ЖТ, эпизоды фибрилляции желудочков р.Дгд10471_еи №N42 данные противоречивы
14 М 25 ОТс был 500 мсек (сейчас в норме), пароксизмы ЖТ, болеет отец и сводный брат по отцу, диагноз ЬОТБ под вопросом р.Рго2835Бег ДЫК2 нейтральная
15 Ж 30 отс=420 мсек, синкопе, фибрилляция желудочков, ВПС, множественные мышечные дефекты межжелудочковой перегородки, синдром слабости синусового узла, синусовая брадикардия, недостаточность кровообращения I ст., функциональный класс I \УИД р.1_уз897^г №N42 нейтральная
16 Ж 15 ОТс до 500 мсек, других проявлений ЬОТБ нет, семейный анамнез не отягощен р.1_уз897^г №N42 нейтральная
* Клиническое значение выявленных замен указано согласно критериям ДСМ82015 и взято из базы данных СИпУаг (1\1СВ1). ЖТ — желудочковая тахикардия; ВПС — врожденный порок сердца; приступы МЭС — приступы Морганьи-Эдемса-Стокса.
9, 14). Пациенты демонстрировали существенные различия в степени проявления LQTS: умеренное увеличение QTc (до 500 мсек) и отсутствие синкопе; QTc>500 мсек, синкопе и приступы желудочковой тахикардии; наличие эпизодов фибрилляции желудочков и даже клинической смерти. Отсутствие при секвенировании экзонов генов KCNQ1 и KCNH2 мутаций, вызывающих LQTS, значительно снижает вероятность врожденного LQTS у данных пациентов, но не исключает возможности наличия мутаций в других генах, ассоциированных с данным синдромом. Поэтому для проверки диагноза LQTS или определения его формы (врожденная или приобретенная) может быть целесообразным проведение генетического анализа пациентов, включающего большее число генов-кандидатов.
Секвенирование экзонов 13 ассоциированных с LQTS генов было выполнено для 4 пациентов (4, 5, 8, 14), в семьях которых были родственники с симптомами заболевания или случаи внезапной смерти. Однако только в одном случае был обнаружен ассоциированный с LQTS полиморфизм (пациент 4). Полиморфизм p.Asp85Asn в гене KCNE1 может объяснять проявления синдрома у пациента 4, а также удлинение QTc у его сестры. Дочь пациента 4 (пациент 5), также страдающая LQTS, данный SNP не имела. Она могла бы унаследовать мутацию и(или) SNPs, вызывающие LQTS, от отца, но секвени-рование экзонов 13 генов, ассоциированных с LQTS, их не выявило. Возможно, что у дочери пациента 4 все же существует мутация и(или) SNPs, приводящие к развитию LQTS, в других генах или некодирующих частях генома или синдром является приобретенным и вызван негенетическими причинами. У 2 других пациентов (8 и 14) были найдены лишь нейтральные полиморфизмы в генах SCN5A и ANK2. Этот результат согласуется с небольшим увеличением QTc (до 460 мсек) и отсутствием синкопе у пациента 8 и единичным увеличением QTc до 500 мсек, которое не подтвердилось на серии ЭКГ, у пациента 14. Случаи внезапных смертей по отцовской линии (пациент 8) и семейных проявлений желудочковой тахикардии (пациент 14) могут быть не связаны с LQTS.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Crotti L., Celano G., Dagradi F. et al. Congenital long QT syndrome. Orphanet J. Rare Dis. 2008; 3: 18.
2. Hedley P.L., Jorgensen P., Schlamowitz S. et al. The genetic basis of long QT and short QT syndromes: a mutation update. Hum. Mutat. 2009; 30(11): 1486-511.
3. Schwartz P.J., Stramba-Badiale M., Crotti L. et al. Prevalence of the congenital long-QT syndrome. Circulation 2009; 120(18): 1761-7.
4. Roden D.M. Acquired long QT syndromes and the risk of proar-rhythmia. J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2000; 11(8): 938-40.
5. Boczek N.J., Best J.M., Tester D.J. et al. Exome sequencing and systems biology converge to identify novel mutations in the L-type calcium channel, CACNA1C, linked to autosomal dominant long QT syndrome. Circ. Cardiovasc. Genet. 2013; 6(3): 279-89.
6. Moss A.J., Zareba W., Hall W.J. et al. Effectiveness and limitations of beta-blocker therapy in congenital long-QT syndrome. Circulation 2000; 101(6): 616-23.
7. Viskin S., Fish R. Prevention of ventricular arrhythmias in the congenital long QT syndrome. Curr. Cardiol. Rep. 2000; 2(6): 492-7.
8. Priori S.G., Napolitano C., Schwartz P.J. et al. Association of long QT syndrome loci and cardiac events among patients treated with beta-blockers. JAMA 2004; 292(11): 1341-4.
9. Sinnecker D., Goedel A., Dorn T. et al. Modeling long-QT syndromes with iPS cells. J. Cardiovasc. Transl. Res. 2013; 6(1): 31-6.
10. Shimizu W., Horie M., Ohno S. et al. Mutation site-specific differences in arrhythmic risk and sensitivity to sympathetic stimulation in the LQT1 form of congenital long QT syndrome: multicenter study in Japan. J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 44(1): 117-25.
11. Moss A.J., Shimizu W., Wilde A.A. et al. Clinical aspects of type-1 long-QT syndrome by location, coding type, and biophysical function of mutations involving the KCNQ1 gene. Circulation 2007; 115(19): 2481-9.
12. Priori S.G., Napolitano C., Schwartz P.J. Low penetrance in the long-QT syndrome: clinical impact. Circulation 1999; 99(4): 529-33.
13. Moss A.J., Zareba W., Kaufman E.S. et al. Increased risk of arrhythmic events in long-QT syndrome with mutations in the pore region of the
Поскольку врожденный ШТБ является семейным заболеванием, то интерес представлял генетический анализ родственников пациентов-носителей мутаций, вызывающих синдром. Было исследовано 4 родственника пациента 12 (мутация р.Д1а178Рго в гене №N01) и 7 родственников пациента 2 (мутация p.Val254Met в гене №N01). Генетический анализ обеих семей выявил еще 5 носителей данных мутаций (рис. 1А, Б), но все они являлись асимптомными. Одним из асимптомных носителей был мальчик 10 лет (мутация р^а!254МеЦ Как и в случае с носителем мутации р.Д1а178Рго, он входит в группу риска, и его состояние следует регулярно отслеживать. Остальные 4 асимптомных носителя оказались женщинами в возрасте 31 (мутация р^а!254МеЦ 32 (мутации р.Д1а178Рго и р^а!254Ме^ и 63 лет (мутация р.Д|а178Рго). У двух женщин с мутацией р.Д1а178Рго и одной женщины с мутацией p.Val254Met был измерен ОТс, который составил менее 500 мсек. По некоторым оценкам взрослые асимптомные носители мутаций, вызывающих врожденный ЮТБ 1 типа, с ОТс<500 мсек имеют низкий риск развития синдрома [1]. В связи с этим вероятность развития синдрома у 3 асимптомных носительниц мутаций р.Д1а178Рго и p.Val254Met можно считать невысокой, хотя они и входят в группу риска.
Факт различной степени проявления синдрома у носителей одинаковых мутаций установлен не впервые [12-14]. Однако причины этого феномена до сих пор не ясны. Считается, что различия в степени проявления синдрома могут быть обусловлены как негенетическими причинами [35], так и наличием и(или) отсутствием определенных 8\Рэ [36-38]. Следовательно, данные об асимптомных носителях мутаций р.Д!а178Рго и p.Val254Met в гене №N01 в дальнейшем можно использовать для поиска факторов, определяющих степень проявления ЮТБ.
Благодарности
Работа выполнена при финансовой поддержке РНФ, грант № 16-14-10091.
human ether-a-go-go-related gene potassium channel. Circulation 2002; 105(7): 794-9.
14. Scicluna B.P., Wilde A.A., Bezzina C.R. The primary arrhythmia syndromes: same mutation, different manifestations. Are we starting to understand why? J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2008; 19(4): 445-52.
15. Wang Q., Curran M.E., Splawski I. et al. Positional cloning of a novel potassium channel gene: KVLQT1 mutations cause cardiac arrhythmias. Nat. Genet. 1996; 12(1): 17-23.
16. Donger C., Denjoy I., Berthet M. et al. KVLQT1 C-terminal missense mutation causes a forme fruste long-QT syndrome. Circulation 1997; 96(9): 2778-81.
17. Tanaka T., Nagai R., Tomoike H. et al. Four novel KVLQT1 and four novel HERG mutations in familial long-QT syndrome. Circulation 1997; 95(3): 565-7.
18. Shalaby F.Y., Levesque P.C., Yang W.P. et al. Dominant-negative Kv-LQT1 mutations underlie the LQT1 form of long QT syndrome. Circulation 1997; 96(6): 1733-6.
19. Splawski I., Shen J., Timothy K.W. et al. Spectrum of mutations in long-QT syndrome genes. KVLQT1, HERG, SCN5A, KCNE1, and KCNE2. Circulation 2000; 102(10): 1178-85.
20. Paulussen A., Matthijs G., Gewillig M. et al. Mutation analysis in congenital long QT syndrome — a case with missense mutations in KCNQ1 and SCN5A. Genet. Test. 2003; 7(1): 57-61.
21. Choi G., Kopplin L.J., Tester D.J. et al. Spectrum and frequency of cardiac channel defects in swimming-triggered arrhythmia syndromes. Circulation 2004; 110(15): 2119-24.
22. Lupoglazoff J.M., Denjoy I., Villain E. et al. Long QT syndrome in neonates: conduction disorders associated with HERG mutations and sinus bradycardia with KCNQ1 mutations. J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 43(5): 826-30.
23. Jongbloed R.J., Wilde A.A., Geelen J.L. et al. Novel KCNQ1 and HERG missense mutations in Dutch long-QT families. Hum. Mutat. 1999; 13(4): 301-10.
24. Van Langen I.M., Birnie E., Alders M. et al. The use of genotype-phe-notype correlations in mutation analysis for the long QT syndrome. J. Med. Genet. 2003; 40(2): 141-5.
25. Bezzina C.R., Verkerk A.O., Busjahn A. et al. A common polymorphism in KCNH2 (HERG) hastens cardiac repolarization. Cardiovasc. Res. 2003; 59(1): 27-36.
26. Gouas L., Nicaud V., Berthet M. et al. Association of KCNQ1, KCNE1, KCNH2 and SCN5A polymorphisms with QTc interval length in a healthy population. Eur. J. Hum. Genet. 2005; 13(11): 1213-22.
27. Pfeufer A., Jalilzadeh S., Perz S. et al. Common variants in myocardial ion channel genes modify the QT interval in the general population: results from the KORA study. Circ. Res. 2005; 96(6): 693-701.
28. Newton-Cheh C., Guo C.Y., Larson M.G. et al. Common genetic variation in KCNH2 is associated with QT interval duration: the Framingham Heart Study. Circulation 2007; 116(10): 1128-36.
29. Marjamaa A., Newton-Cheh C., Porthan K. et al. Common candidate gene variants are associated with QT interval duration in the general population. J. Intern. Med. 2009; 265(4): 448-58.
30. Mank-Seymour A.R., Richmond J.L., Wood L.S. et al. Association of torsades de pointes with novel and known single nucleotide polymorphisms in long QT syndrome genes. Am. Heart J. 2006; 152(6): 1116-22.
31. Sun Z., Milos P.M., Thompson J.F. et al. Role of a KCNH2 polymorphism (R1047L) in dofetilide-induced Torsades de Pointes. J. Mol. Cell. Cardiol. 2004; 37(5): 1031-9.
32. Nishio Y., Makiyama T., Itoh H. et al. D85N, a KCNE1 polymorphism, Is a disease-causing gene variant in long QT syndrome. J. Am. Coll. Cardiol. 2009; 54(9): 812-9.
33. Chen L., Zhang W., Fang C. et al. Polymorphism H558R in the human cardiac sodium channel SCN5A gene is associated with atrial fibrillation. J. Int. Med. Res. 2011; 39(5): 1908-16.
34. Zhang Y., Zhou N., Jiang W. et al. A missense mutation (G604S) in the S5/pore region of HERG causes long QT syndrome in a Chinese family with a high incidence of sudden unexpected death. Eur. J. Pediatr. 2007; 166(9): 927-33.
35. Amin A.S., Pinto Y.M., Wilde A.A. Long QT syndrome: beyond the causal mutation. J. Physiol. 2013; 591(17): 4125-39.
36. Amin A.S., Giudicessi J.R., Tijsen A.J. et al. Variants in the 3' untranslated region of the KCNQ1-encoded Kv7.1 potassium channel modify disease severity in patients with type 1 long QT syndrome in an allele-specific manner. Eur. Heart J. 2012; 33(6): 714-23.
37. Duchatelet S., Crotti L., Peat R.A. et al. Identification of a KCNQ1 polymorphism acting as a protective modifier against arrhythmic risk in long-QT syndrome. Circ. Cardiovasc. Genet. 2013; 6(4): 354-61.
38. Kolder I.C., Tanck M.W., Postema P.G. et al. Analysis for genetic modifiers of disease severity in patients with long-QT syndrome type 2. Circ. Cardiovasc. Genet. 2015; 8(3): 447-56.
Поступила: 08.112018
