CC BY
215
Обзор литературы
В.Ф. Жерносек1, Т.П. Дюбкова2
1 Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск, Республика Беларусь
2 Белорусский государственный университет, Минск, Республика Беларусь
Синдром Стивенса-Джонсона — токсический эпидермальный некролиз у детей. Часть II. Системное, местное лечение
Контактная информация:
Жерносек Владимир Федорович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой поликлинической педиатрии ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования»
Адрес: 220116, Республика Беларусь, Минск-116, а/я 136, тел.: +375 (17) 265-59-88, e-mail: [email protected] Статья поступила: 22.09.2010 г., принята к печати: 10.03.2011 г.
Вторая часть статьи о синдроме Стивена-Джонсона — токсическом эпидермальном некролизе (ССД-ТЭН) посвящена лечению данной патологии. Подробно рассмотрены современные подходы к использованию системных препаратов — антибактериальных, противовирусных, обезболивающих и седативных средств, антикоагулянтов. Выделены режимы использования препаратов в зависимости от состояния больного и этиологии ССД-ТЭН. Приведены основы проведения инфузионной терапии для регидратации и предотвращения обезвоживания. Особое внимание уделено местной терапии — лечению поражений слизистых оболочек и кожных покровов.
Ключевые слова: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, дети, антибактериальная терапия, местное лечение.
Системное лечение (продолжение) Антибактериальные и противовирусные препараты
Абсолютными показаниями для назначения системных антибиотиков при синдроме Стивенса-Джонсона — токсическом эпидермальном некролизе (ССД-ТЭН) являются:
• внезапное падение температуры тела на фоне ухудшения общего состояния пациента;
• увеличение числа бактерий одного и того же штамма, культивированных с кожи при ежедневном бактериологическом исследовании;
• клинические и/или лабораторные признаки сепсиса.
При выявлении метициллинрезистентного штамма стафилококка препаратами выбора являются ванкоми-цин и линезолид, при обнаружении грамотрицательной
V.F. Zhernosek1, T.P. Dyubkova2
1 Belarusian Medical Academy of Postgraduate Education, Minsk
2 Belarusian State University, Minsk
Stevens-Johnson syndrome — toxic epidermal nectrolysis in children. Part II. System, local treatment
The second part of the article concerning Stevens-Johnson syndrome — toxic epidermal necrolysis (SJS-TEN) is devoted to the treatment of this disease. The modern approaches to the use of systemic agents — antibacterial, antiviral, analgesics and sedatives, and anticoagulants are discussed in detail. Regulations of the drugs use depending on the patient state and the etiology of SJS-TEN are marked out. The basic principles of the fluid therapy for rehydration and dehydration prevention are shown in the article. Particular attention is paid to the local therapy — treatment of mucous membranes and skin lesions.
Key words: Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, children, antibiotic therapy, topical treatment.
флоры предпочтителен гентамицин или цефалоспорины третьего поколения (цефтазидим) [1]. Эмпирическая стартовая антибиотикотерапия должна включать комбинацию по меньшей мере 2 антибиотиков: одного — с анти-стафилококковой активностью, другого — эффективного в отношении грамотрицательной микрофлоры.
Режимы антибиотикотерапии при ССД-ТЭН [2]
Если антибиотики пенициллинового ряда или цефалоспорины не являются причиной развития ССД-ТЭН, рекомендуемая комбинация включает (внутривенно): амоксициллин/клавуланат (грамположительная флора) + амикацин (грамотрицательная флора) + метрони-дазол (анаэробная флора).
В случае, если причиной развития ССД-ТЭН явилось использование антибактериальных препаратов пенициллинового ряда или цефалоспоринов, рекомендуемая комбинация включает (внутривенно): азитро-мицин (грамположительная флора) + амикацин (грамотрицательная флора) + метронидазол (анаэробная флора).
Альтернативные антибиотики, обладающие антиста-филококковой активностью (в порядке предпочтения): ванкомицин ^ тейкопланин ^ линезолид ^ левофлок-сацин.
Антибиотики, эффективные в отношении грамотрица-тельной микрофлоры (варианты комбинаций): цефопе-разон/сульбактам, имипенем или меропенем, пипера-циллин/тазобактам, амикацин.
Вопрос о применении антибактериальных препаратов с целью профилактики бактериальных осложнений при ССД-ТЭН остается до настоящего времени дискуссионным [2, 3].
При ССД-ТЭН, ассоциированном с инфекциями, вызванными вирусами Herpes simplex типов 1 и 2, показано раннее назначение противогерпетических средств. Детям старше 2 лет ацикловир назначают по 200 мг 5 раз в сутки в течение 5 дней, детям в возрасте до 2 лет — в половинной дозе. При невозможности перорального приема вследствие обширных поражений слизистой оболочки полости рта и пищевода препарат вводят внутривенно.
Системная противовирусная терапия предотвращает прогрессирование кожных повреждений. Для наружного применения рекомендуются 5% крем и мазь ацикловира. Их не следует наносить на слизистые оболочки полости рта, глаз, влагалища. При поражениях глаз, вызванных вирусом H. simplex, используется 3% глазная мазь ацикловира (Зовиракс). Раннее (до получения результатов вирусологического исследования) назначение противогерпетических средств показано также при подозрении на герпетическую инфекцию.
Антикоагулянты
Антикоагулянтная терапия необходима для профилактики ДВС-синдрома и тромбоэмболических осложнений, отягощающих прогноз ССД-ТЭН. Приоритетным является применение гепарина, который блокирует биосинтез тромбина, повышает активность антитромбина III и препятствует превращению фибриногена в фибрин.
Режим дозирования гепарина при ССД-ТЭН у детей: стартовая доза внутривенно струйно — 50 МЕ/кг, поддерживающая доза в виде внутривенной капельной инфузии — 15-25 МЕ/кг в час [1]. Коррекция дозы гепарина осуществляется на фоне контроля показателей свертывания крови.
Обезболивающие средства
При выраженном болевом синдроме вследствие обширного поражения кожи и слизистых оболочек показаны опиатные анальгетики. Препарат Морфина гидрохлорид вводят внутривенно, внутримышечно или подкожно в разовой дозе 0,1-0,2 мг/кг (но не более 15 мг на одно введение). Применяют также фентанил, меперидин.
Седативные средства
С целью купирования беспокойства, эмоционального напряжения и повышенной тревожности пациентам с ССД-ТЭН вводят гидроксизин. Рекомендуемый режим дозирования: детям до 6 лет — внутримышечно 50 мг/сут в несколько введений, детям старше 6 лет — внутримышечно 50-100 мг/сут в несколько введений. В зависимости от показаний частота применения может составлять 1-4 раза в сут. При отсутствии нарушений дыхания может быть использован диазепам.
Инфузионная терапия
Восполнение объема жидкости, теряемой в результате экссудации и испарения с обширной раневой поверхности кожи и слизистых оболочек, а также перспираци-онных потерь осуществляется, как у ожоговых больных. Для стартовой регидратации рекомендуются изотонические растворы электролитов, вводимые путем внутривенной инфузии (0,9% раствор натрия хлорида, Рингер лактат и др.) [1, 2]. Расчетное количество жидкости и электролитов (в качестве стандарта используется Рингер лактат), необходимых пациентам с ожогами для возмещения потерь в первые 24 часа, определяется по формуле Паркланда: V = 4 мл/кг массы тела х S, где V — объем вводимой жидкости в сутки (в мл); S — площадь ожоговой поверхности (в процентах), определяемая по «правилу девяток».
Объем жидкости возмещения (для ликвидации обезвоживания) для пациентов с ТЭН составляет 3/4 от рассчитанного по данной формуле объема. Половина требуемого объема жидкости вводится в первые 8 часов, другая половина — в течение последующих 16 часов. Объем жидкости поддержания (для предотвращения обезвоживания) включает перспирационные потери (лихорадка, учащенное дыхание и др.) и суточный диурез (более 1000-1500 мл/сут). Баланс жидкости поддержания для пациентов с ТЭН соответствует суточному количеству выделенной мочи + 500 мл [2].
Местное лечение
Уход и лечение поражений кожи
Возможны два подхода к местной терапии кожных поражений: консервативный и хирургический. При консервативной тактике отслоившийся эпидермис
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2011/ ТОМ 8/ № 2
не удаляют, а оставляют на месте повреждения [2]. Хирургическая тактика предусматривает обратное: под общей анестезией через несколько часов после госпитализации производят большую хирургическую обработку с удалением отторгнувшегося эпидермиса и очищением некротизированных и десквамированных участков [1, 4]. После этого применяют биологические кожные покрытия (трупные аллогенные трансплантаты, культивированные человеческие аллогенные или аутогенные покрытия). Исследованы и апробированы в клинической практике новые повязки: Apligraft, Biobrane, TransCyte (фибробласты новорожденного человека, культивированные на нейлоновой сетке). Доказана их эффективность при дефектах кожного покрова.
Для ежедневного туалета и орошения пораженных участков кожи используют 0,5% раствор нитрата серебра, 0,05% раствор хлоргексидина, раствор перманганата калия (1:10 000). Дважды в день рекомендуется проводить гидротерапию с помощью вихревых ванн. После каждого сеанса на пораженные участки накладывают повязки, пропитанные 0,5% раствором нитрата серебра [3, 5]. При консервативной тактике лечения могут быть использованы марлевые повязки с повидон-йодином, гидрогелями. Местно рекомендуется также 1% гидрофильный крем сульфадиазина серебра, широко используемый в настоящее время в комбустиоло-гии [6]. На пораженных участках кожи после очищения от некротизированного эпидермиса может быть успешно применен с репаративной целью декспантенол (Пантенол спрей).
Уход и лечение поражений глаз
Поражение глаз регистрируется у подавляющего большинства пациентов с ССД-ТЭН [7]. Имеются сообщения о Fas/APO1 (CD95) опосредованном апоптозе клеток роговицы у этого контингента больных [8]. При перси-стирующем воспалении конъюнктивы в составе клеточного инфильтрата преобладающей популяцией являются Т хелперы, что подтверждает участие иммунных механизмов в генезе поражений слизистой оболочки глаз. В связи с высокой частотой развития осложнений (кератит, конъюнктивит, эктропион, энтропион, анкило-симблефарон, эрозия роговицы, синдром сухого глаза и др.) необходимы ежедневный осмотр офтальмологом и коррекция местного лечения. В острый период глазные капли (растворы антибиотиков, топических кортикостероидов, изотонический раствор хлорида натрия и др.) рекомендуется инстиллировать в конъюнктивальный мешок через каждые 1-2 ч. При образовании синехий их разделяют тупым инструментом. Пациентам с инфекцией, вызванной вирусом H. simplex, назначают 3% мазь глазную ацикловира.
Установлено, что топические глюкокортикостероиды (ГКС) не предотвращают прогрессирование поражений роговицы, которые могут наблюдаться в течение нескольких месяцев и даже лет после перенесенного эпизода ССД-ТЭН [9]. Эти изменения являются одной из причин снижения остроты зрения вплоть до полной его утраты. Принимая во внимание особенности
патогенеза ССД-ТЭН, многие офтальмологи считают целесообразным местное применение иммуномодулирующих средств, в частности циклоспорина А. Однако доказательная база эффективности такого лечения в настоящее время отсутствует. По имеющимся данным, внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ) и циклоспорин А подавляют экспрессию CD95 рецепторов и благодаря этому ослабляют интенсивность процессов некро-лиза [10]. Доказано также, что циклоспорин ингибирует экспрессию ^ 2 Т хелперами, что уменьшает пролиферацию Т клеток. Ближайшей перспективой лечения осложнений со стороны роговицы, обусловленных апоптозом, является пересадка аутологических (собственных) клеток лимба [11]. Предполагают, что в их популяции содержатся стволовые клетки.
Уход и лечение поражений слизистой оболочки полости рта
В фазу воспаления при обширном поражении полость рта необходимо орошать или полоскать растворами антисептиков несколько раз в день, обязательно — после каждого приема пищи. В этот период противопоказаны мази на гидрофобной жировой основе, препятствующие оттоку раневого отделяемого и проникновению антисептиков в ткани, а также дентальные пасты, обладающие адгезивными свойствами. Для полоскания полости рта рекомендуются антисептики, активные в отношении раневой микрофлоры: 0,01% раствор мирамистина, 0,05% раствор хлоргексидина, 0,85% раствор повидон-йодина. Для местного обезболивания при обширном поражении слизистой оболочки полости рта рекомендуется бензокаин [1], эликсир с дифенгидрамина гидрохлоридом или 2% раствор лидокаина [12]. Последний держат во рту 3-5 мин, а затем сплевывают. Следует помнить, что антисептики с широким спектром действия при длительном применении могут тормозить процессы заживления слизистой оболочки и негативно влиять на местный иммунитет. По мере очищения очагов поражения от некротических масс целесообразно использование менее агрессивных антисептиков.
В фазу регенерации для полосканий могут быть рекомендованы лекарственные средства, изготовленные из растительного сырья: Хлорофиллипт, Ромазулан, Ротокан (Диаротокан), Камиллозан, настойка календулы, настойка зверобоя. Они оказывают антисептическое, противовоспалительное и эпителизирующее действие. Спиртовые растворы фитопрепаратов предварительно разводят водой.
Мирамистин характеризуется широким спектром антимикробного действия. Он активен в отношении грампо-ложительных и грамотрицательных микроорганизмов, аэробных и анаэробных возбудителей, спорообразующих и аспорогенных бактерий, включая госпитальные штаммы. К мирамистину чувствительны некоторые микрогрибы, простейшие, вирусы. Препарат оказывает бактерицидное действие.
Хлоргексидина биглюконат эффективен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, грибов, хламидий, простейших и некоторых вирусов.
Антисептик сохраняет активность в присутствии биологических субстратов.
Повидон-йодин (йод в форме комплекса поливинилпир-ролидон йода) обладает широким спектром антимикробного действия. Антисептик уничтожает грамположитель-ные бактерии, включая микобактерии и энтерококки, и грамотрицательные бактерии, в том числе псевдомонады, ацинетобактерии, клебсиеллы, протей, споры бактерий, грибы и вирусы. При контакте с кожей и слизистыми оболочками йод постепенно и равномерно высвобождается, оказывая бактерицидное действие на микроорганизмы. На месте применения остается тонкий окрашенный слой, сохраняющийся до полного высвобождения йода, после чего антисептическое действие повидон-йодина прекращается. Перед применением антисептика требуется уточнение данных анамнеза о переносимости препаратов йода. Некротизированный эпителий с поверхности губ удаляют при помощи стерильных ватных тампонов, пропитанных изотоническим раствором хлорида натрия или раствором антисептика. Геморрагические корочки на губах и в носу предварительно размачивают указанными растворами.
При появлении грануляционной ткани после очищения обнаженной поверхности слизистой оболочки местно применяются препараты, стимулирующие рост грануляций и ускоряющие эпителизацию (Куриозин, Каротолин, масла растительного происхождения, Солкосерил паста дентальная).
Цинка гиалуронат (Куриозин) обладает противомикроб-ным действием и способствует регенерации слизистой оболочки полости рта, кроме того он улучшает микроциркуляцию и стимулирует клеточную пролиферацию (за счет действия гиалуроновой кислоты), что ускоряет заживление раневой поверхности.
Каротолин представляет собой масляный экстракт каро-тиноидов из мякоти плодов шиповника.
Масла растительного происхождения (облепиховое, шиповника, просяное, зародышей пшеницы) хорошо зарекомендовали себя при местном лечении поражений слизистой оболочки полости рта. Имеются сообщения о том, что просяное масло обладает наибольшим антимикробным эффектом по сравнению с маслом шиповника и облепихи [4]. Его состав отличается высоким содержанием ненасыщенных жирных кислот (олеиновой, линолевой, линоленовой), а также наличием стероидного соединения — милиацина, обладающего анаболическим действием и являющегося мембрано-протектором.
Солкосерил паста дентальная адгезивная содержит депротеинизированный гемодиализат из крови телят. Является активатором обмена веществ в тканях, обладает мембраностабилизирующим и цитопротективным действием. При нанесении на слизистую оболочку полости рта обеспечивает создание условий для роста свежей грануляционной ткани и ускоряет реэпителизацию. Адгезивная паста рекомендуется к применению только в репаративной стадии повреждений слизистой оболочки, но противопоказана в период разгара высыпаний в фазу активного воспаления.
Уход и лечение поражений мочеполовых органов
Антисептическую обработку мочеполовых органов при ССД-ТЭН производят 0,01% раствором мирамистина и Цитеалом.
Раствор мирамистина используют для туалета наружных половых органов, а также вводят интрауретрально и интравагинально (спринцевание влагалища, введение во влагалище тампонов, обильно смоченных 0,01% раствором мирамистина).
Цитеал — пенообразующий антисептический раствор, в состав которого входят три антисептика: хлоргек-сидин (20% раствор), гексамидина диизотионат, хло-рокрезол. Препарат оказывает бактериостатическое действие на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, фунгицидное на кандиды и дерматофиты и бактерицидное — на синегнойную палочку и некоторые простейшие. Для гигиенической и антисептической обработки наружных половых органов и слизистых оболочек (спринцевания влагалища) раствор применяют в разведении 1:10. Ввиду возможной взаимной инактивации не рекомендуется одновременное использование данного препарата с другими антисептиками.
Для антисептической обработки кожи и слизистых оболочек в настоящее время не рекомендуются растворы диоксидина и фурацилина. В работах отечественных комбустиологов сообщается о возможном канцерогенном действии растворов и мазей, содержащих диоксидин [6]. Использование растворов фурацилина в качестве антисептика нецелесообразно из-за его крайне низкой антимикробной активности.
Несмотря на дискуссионность вопроса и отсутствие доказательной базы данных относительно эффективности системных ГКС при ССД-ТЭН у детей, вряд ли найдется сегодня врач, который не назначит ребенку с этой тяжелейшей патологией глюкокортикостероидную терапию. При раннем назначении могут быть эффективны сверхвысокие дозы ГКС, вводимые в течение короткого промежутка времени (пульс-терапия). Классическая схема предусматривает введение метилпреднизолона в дозе 10-30 мг/кг в сут внутривенно в течение 3 дней подряд. Доказано, что длительное лечение системными ГКС в средних дозах увеличивает риск септических осложнений, отягощающих прогноз ССД-ТЭН [13-15].
Прогресс медицинской науки обусловил появление еще одной группы препаратов, применение которых при ССД-ТЭН обосновано, исходя из современных представлений о патогенезе заболевания. Внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ), содержащие естественные анти^ав-антитела, способны прервать патологический процесс у большинства больных ССД-ТЭН в течение первых двух суток после введения. Существуют различные схемы лечения детей с ССД-ТЭН внутривенными иммуноглобулинами в высоких дозах. Большинство исследователей признают эффективной и безопасной дозу 0,5-1,0 г/кг в сут, вводимую в течение 3 дней подряд (средняя суммарная доза — 3 г/кг).
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2011/ ТОМ 8/ № 2
Подводя итог вышеизложенному, можно представить общую стратегию и тактику лечения ССД-TЭH у детей следующим образом:
• при синдроме Стивенса-Джонсона может быть эффективна: пульс-терапия системными ШС или монотерапия ВВИГ;
• при отсутствии эффекта и быстром прогрессировании симптомов («overlapping» SJS-TEN) необходима комбинация: сверхвысокие дозы системных ШС (пульс-терапия) + высокие дозы ВВИГ;
• при ТЭН, сопровождающемся отслоением эпидермиса площадью более З0% поверхности тела, рекомендуется комбинированная терапия. Возможны различные варианты комбинаций: пульс-терапия системными ШС + высокие дозы ВВИГ и/или плазмаферез. Альтернатива — пульс-терапия системными ШС + высокие дозы ВВИГ + иммуносупрессивная терапия (циклоспорин). Рекомендуемая стартовая доза циклоспорина при ССД-TЭH у детей составляет З,0-Б,0 мг/кг в сут.
Данных о преимуществах определенной комбинации в настоящее время нет. Описан опыт успешной монотерапии ТЭН ВВИГ в высоких дозах;
* при прогрессировании симптомов и сомнительном прогнозе для жизни пациента терапией выбора является комбинация: сверхвысокие дозы системных ГКС (пульс-терапия) + высокие дозы ВВИГ + иммуносупрессивная терапия (циклоспорин) + плазмаферез.
Наряду со специфической терапией при ССД-ТЭН обязательна коррекция водно-электролитных нарушений, лечение ДВС- и болевого синдромов, борьба с вторичной бактериальной инфекцией, местное лечение поражений кожи и слизистых оболочек (препаратом выбора является хлоргексидин). Своевременная адекватная терапия ССД-ТЭН позволяет предотвратить прогрессирование патологического процесса, избежать или уменьшить риск тяжелых осложнений и спасти пациентам жизнь.
26
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Cohen V., Jellinek S. P., Schwartz R. A. Toxic Epidermal Necrolysis // eMedicine World Medical Library. URL: http://www. emedicine.com/med/topic2291.htm
2. Sharma V. K., Jerajani H. R., Srinivas C. R. et al. Proposed IADVL Consensus Guidelines 2006: Management of Stevens-Johnson Syndrome (SJS) and Toxic Epidermal Necrolysis (TEN). URL: http://www.iadvl.org12.pdf?PHPRESSID=ccc26da27f8a3cc580a5 8acce0da7d85
3. Sheridan R. L., Shulz J. T., Ryan C. M. et al. Long-term consequences of toxic epidermal necrolysis in children // Pediatrics. — 2002; 109 (1): 74-78.
4. Spies M., Sanford A. P, Aili Low J. F. et al. Treatment of extensive toxic epidermal necrolysis in children // Pediatrics. — 2001; 108: (5): 1162-1168.
5. Ghislain P. D., Roujeau J. C. Treatment of severe drug reactions: Stevens-Johnson Syndrome, Toxic Epidermal Necrolysis and Hypersensitivity syndrome // Dermatology Online Journal 8 (1): 5. URL: http://www.dermatology.cdlib.org/DOJvol8num1/reviews/ drugrxn/ghislain.html
6. Кошельков Я. Я., Воронцова С. В. Опыт применения суль-фадиазина серебра в республиканском ожоговом центре / Проблемы хирургии в современных условиях: Материалы XIII съезда хирургов Республики Беларусь. Гзмель. — 2006; 1: 219-220.
7. Yip L. W., Thong B. Y., Lim J. et al. Ocular manifestations and complications of Stevens-Johnson syndrome and toxic
epidermal necrolysis: an Asian series // Allergy. — 2007; 62: 527-531.
8. Wilson S. E., Li Q., Weng J. et al. The Fas/Fas ligand system and other modulators of apoptosis in the cornea // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 1996; 37: 1582-1592.
9. Parrillo S. J., Parrillo C. V. Stevens-Johnson Syndrome in Emergency Medicine // eMedicine World Medical Library. URL: http://www.emedicine.com/EMERG/topic555.htm. Last Updated: May 13, 2007.
10. Yip L. W., Thong B. Y., Tan A. W. et al. High-dose intravenous immuno-globulins in the treatment of toxic epidermal necrolysis: an Asian series // Eye. — 2005; 19: 846-853.
11. Tsai R. J., Li L. M., Chen J. K. Reconstruction of damaged corneas by transplantation of autologous limbal epithelial cells // N. Engl. J. Med. — 2000; 343: 86-93.
12. Неотложная медицинская помощь / под ред. Дж. Э. Тинти-налли, Р Л. Кроума, Э. Руиза. — М.: Медицина, 2001. — 1016 с.
13. Абаев Ю. К. Медикаментозное лечение гнойных ран // Здравоохранение: научно-практический ежемесячный журнал / Министерство здравоохранения Республики Беларусь. — 2007; 8: 28-33.
14. Блатун Л. А. Флегмоны и абсцессы: современные возможности лечения // Лечащий врач. — 2002; (1-2): 30-40.
15. Клинические рекомендации для педиатров. Аллергология, иммунология / Под общей ред. А.А. Баранова и Р.М. Хаитова. — М.: Союз педиатров России, 2011. — 256 с.
