CC BY
78ЛЕКЦИЯ
© ШНАЙДЕР Н.А., ДЮЖАКОВА А.В.
СИНДРОМ САНФИЛИППО Н.А. Шнайдер12, А.В. Дюжакова1
1ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России, Красноярск; 2ФГБУЗ Клиническая больница №51 ФМБА России, Железногорск
660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1 E-mail: NASchnaider@yandex.ru
Резюме: Синдром Санфилиппо - группа редких метаболических заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования. Настоящая лекция подготовлена для врачей педиатров и детских неврологов. Ключевые слова: дети, генетика, мукополисахаридоз, синдром Санфилиппо, лекция
Дефиниция. Синдром Санфилиппо (мукополисахаридоз III типа, мукополисахаридоз III типа, англ. MPS-III) — группа клинически сходных редких заболеваний обмена c аутосомно-рецессивным типом наследования, относящихся к лизосомным болезням накопления (рис. 1). Развитие синдрома Санфилиппо связано с дефицитом того или иного фермента, в результате чего в лизосомах накапливается один тип гликозаминогликанов — гепарансульфат. Заболевание впервые описано в 1963 году американским учёным-педиатром Сильвестром Санфилиппо и соавт. [7]. Выделяют 4 основных подтипа этого заболевания, которые классифицируются в зависимости от того, недостаточность какого фермента приводит к дефициту гепарансульфата (табл. 1).
Эпидемиология. Заболеваемость синдромом Санфилиппо варьирует в различных географичексих регионах: от 1 случая на 280 тысяч живорожденных новорожденных в Северной Ирландии [5], 1 случая на 66 тысяч - в Австралии [4], до 1 случая на 50 тысяч - в Нидерландах [6]. Заболевание встречается реже, чем мукополисахаридо-зы I и II типов, но, вероятно, является третьим по частоте среди всех известных в настоящее время мукополисахаридозов. По мнению ряда авторов, удельный вес муко-полисахаридоза III типа (синдрома Санфилиппо) достигает 47% среди всех случаев мукополисахаридоза со средней частотой встречаемости 1,89 случаев на 100 тыс. живорожденных новорожденных [6].
Рис. 1 - Семейство синдрома Санфилиппо: ли-зосомные расстройства включают 50 основных заболеваний с частотой встречаемости 1 случай на 5 тысяч новорожденных; лизосомные заболевания включают мукополисахаридозы (7 основных заболеваний) с частотой встречаемости 1 случай на 25 тысяч новорожденных; синдром Санфилиппо или мукополисахаридоз III типа встречается с частотой 1 случай на 70 тысяч новорожденных, включает 4 подтипа (A, B, C, D), среди которых типы А и Встречаются чаще, а типы C и D - редко [12].
В 1999 году P.J. Meikle и соавт. показали, что мукополисахаридоз IIIA типа является одним из наиболее частых подтипов синдрома Санфилиппо с распространенностью до 1 случая на 114 тысяч живорожденных новорожденных, в то время как распространенность мукополисахаридоза IIIB типа составляет 1 случай на 211 тысяч живорожденных новорожденных [4]. Мукополисахаридоз IIIC и IIID типов встречается намного реже, распространенность этих подтипов синдрома Санфилиппо составляет 1 случай на 1 миллион 407 тысяч и
1 случай на 1 миллион 056 тысяч живорожденных новорожденных. В 2000 году по данным регистра мукополисахаридозов в Австралии показано, что заболеваемость для всех подтипов синдрома Санфилиппо составляет 1 случай на 66 тысяч живорожденных новорожденных. Не описано расовых и гендерных различий частоты встречаемости синдрома Санфилиппо.
Патофизиология. Клинические проявления синдрома Санфилиппо, включая поражение центральной нервной системы (головного и спинного мозга), являются результатом прогрессирующей лизосомаль-ной акуммуляции гликозамингликана (ГАГ) гепаран сульфата [10]. Четыре фермента играют ключевую роль в развитии различных подтипов синдрома Санфилиппо. Пациенты с А типом заболевания имеют генетически детерминированное нарушение активности фермента гепаран сульфат сульфатазы; с В типом - нарушение активности фермента W-ацетил-альфа-D-глюкозаминидазы (NAG, англ.) [9]; с С типом - нарушение активности фермента ацетил-КоА-альфа-глюкозамид ацетил-трансферазы. Наконец, у пациентов с D типом синдрома Санфилиппо снижена активность фермента N-аацетилглюкозамин-6-сульфатазы. В результате выше перечисленных нарушений различных ферментов повышается экскреция с мочой гепаран сульфата, что является биохимическим диагностическим маркером синдрома Сан-филиппо (мукополисахаридоза III типа).
Клиника. В течение первых лет жизни развитие ребенка с синдромом Санфилип-
по может не отличаться от сверстников, хотя у некоторых детей первые симптомы заболевания развиваются в период младенчества. Обычно заболевание манифестирует на 2-м году жизни ребенка. Первые симптомы - поведенческие расстройства: гиперактивность, агрессивность, деструктивное поведение. Агрессивность более выражена у девочек по сравнению с мальчиками. При синдроме Санфилиппо соматические изменения незначительны: отставание в росте, легкие скелетные изменения, иногда небольшое увеличение печени и селезенки, которые часто не привлекают внимания практикующего врача. Сердце поражается редко, иногда выслушивается шум недостаточности или стеноза митрального клапана с соответствующими проявлениями на электрокардиограмме и эхокардиограмме. Известны случаи тяжелой митральной недостаточности при синдроме Санфилиппо В типа, потребовавшие хирургической валь-вулопластики у детей 3-6 летнего возраста. Морфологически створки ригидные, утолщенные, деформированные и укороченные хорды митрального клапана. Имеются сообщения сочетания синдрома Санфилиппо А типа со вторичным дефектом межпредсердной перегородки, обусловившим развитие суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии. Больному длительное время могут устанавливаться неуточненные диагнозы (например, «умственная отсталость», «задержка речевого и психомоторного развития», «расстройства поведения аутистического спектра»).
Таблица 1 - Классификация синдрома Санфилиппо
Болезнь Хромосома (локус) Дефицитный фермент Накапливающийся субстрат
Синдром Санфилиппо А, мукополисахаридоз IIIA 17q25.3 Гепаран-Ы-сульфатаза (сульфамидаза) Гепаран сульфат
Синдром Санфилиппо В, мукополисахаридоз ШВ 17q21 N-Ацетил-а-глюкозаминидаза Гепаран сульфат
Синдром Санфилиппо С, мукополисахаридоз ШС 8p11.1 Ацетил-КоА- а-глюкозаминид-N- ацетилтрансфераза Гепаран сульфат
Синдром Санфилиппо D, мукополисахаридоз IIID 12q14 Ы-Ацетилглюкозамин-6-сульфатсульфатаза Гепаран сульфат
Однако психическое развитие ребенка начинает заметно отставать и к 3-му году жизни прекращается. К 6-летнему возрасту отмечается постепенный распад приобретенных моторных и психических функций, речи. Нередко развивается симптоматическая дисметаболическая эпилепсия, но эпилептические приступы, как правило, хорошо контролируются медикаментоз-но. Характерны нарушения сна. Черепно-лицевые аномалии незначительны, по типу гарголоидизма (рис. 2). К возрасту 10 лет дети с синдромом Санфилиппо имеют значительные ограничения подвижности и
мобильности, реккурентную или хроническую диарею, которая обусловлена накоплением ГАГ в нейронах миэнтерического сплетения тонкого кишечника, обструктив-ные бронхолегочные нарушения за счет челюстно-лицевой дисморфии, нарушения бронхиальной секреции. Развернутая картина заболевания характеризуется грубыми нарушениями психики, умственной отсталостью, ригидностью суставов, гепа-тоспленомегалией (рис. 3).
Дифференциальная диагностика. Синдром Санфилиппо дифференцируют с другими типами мукополисахаридозов,
Таблица 2 - Клинические проявления синдрома Санфилиппо
Система/органы Симптомы
Голова, глаза, уши, нос, горло Неярко выраженные грубые черты лица Синофриз Чистые роговицы (некоторые пациенты могут иметь негрубое помутнение роговицы) Гипертрофия глоточной и небных миндалин Протрузия языка Рецидивирующие синуситы Рецидивирующие отиты Снижение/потеря слуха с задержкой речевого развития Кариозные зубы
Сердечно-сосудистая система Асимметричная септальная гипертрофия Кардиомегалия Нарушение сердечного ритма
Желудочно-кишечный тракт Умеренная гепатомегалия Умеренная спленомегалия Диарея
Мочеполовая система Паховая грыжа Пупочная грыжа
Дыхательная система Синдром обструктивного апноэ/гипопноэ сна Пневмония
Опорно-двигательная система Тугоподвижность суставов Уплощение свода черепа Увеличение окружности головы Множественный дизостоз Спинальные аномалии (кифоз, сколиоз)
Центральная нервная система Расстройства поведения Нарушение психомоторного развития Речевой регресс Регресс ранее освоенных навыков Нарушение сна (инсомния, синдром обструктивного апноэ/гипопноэ сна) Эпилептические приступы Выраженная прогрессирующая нейродегенерация
Рис. 2 - Челюстно-лицевая дисморфия у детей с синдромом Санфилиппо [13].
Рис. 3. Темпы прогрессирования синдрома Санфилиппо: стадия 1 (Stage 1) - негрубая задержка нервно-психического развития с возраста 2-6 лет; стадия 2 (Stage 2) - экстремальная активность заболевания с возраста 6 лет до подросткового возраста; стадия 3 (Stage 3) - терминальная стадия заболевания и фатальный исход в подростковом возрасте [12].
включая мукополисахаридоз II типа, IV типа, VI типа, I типа (Н^, 1Н,
Диагностика. Лабораторная диагностика всех подтипов синдрома Санфилиппо возможна с использованием исследования специфических ферментов. При этом активность ферментов может быть оценена в культуре фибробластов кожи и лейкоцитов периферической крови. Для всех подтипов синдрома Санфилиппо характерна повышенная экскреция гепаран сульфата с мочой. Важное значение имеет исследование концентрации конкретных глюко-замингликанов в крови и моче. Для этой цели идеально использование жидкостной хроматографии. Важно исследование
первой утренней порции мочи, поскольку в дальнейшем в течение суток можно получить ложноотрицательный результат диагностики за счет феномена уринодилюции, поскольку для рассматриваемой клинической форму мукополисахаридоза характерно негрубое повышение ГАГ и небольшие фрагменты в моче. Более высокий уровень ГАГ характерен для новорожденных и младенцев по сравнению с детьми старшего возраста. Интерпритация результатов должна включать возраст-специфические контроли и фракционирования для идентификации патологических ГАГ (гепаран сульфата) от физиологических ГАГ. Пре-натальная диагностика заключается в ис-
следовании активности специфических ферментов в культуре амниоцитов или клеток хориона [2]. При нейровизуализации у некоторых детей с синдромом Санфилип-по может быть диагностирована некоммуникативная обструктивная гидроцефалия за счет обструкции отверстий Мажанди и Люшка (рис. 4).
В рамках диспансерного наблюдения за пациентами с синдромом Санфилиппо показано проведение эхокардиографии (асимметричная септальная гипертрофия, кардиомегалия, патология клапанов), ультразвукового исследования органов брюшной полости (органомегалия), рентгенографии трубчатых костей скелета (множественный дизостоз). При офтальмологическом обследовании по данным визуального осмотра может не выявляться патологии роговицы, хотя ультраструктурные нарушения присутствуют в большинстве случаев [1]. Кроме того, частой находкой является пигментоза-подобная картина на глазном дне при фундоскопии [7; 11]. На поздних стадиях развития заболевания выявляются признаки атрофии зрительных нервов [11].
Среди нейрофизиологических методов диагностики важное значение имеет проведение видеомониторинга электроэнцефалографии (диагностика симптоматической эпилепсии), коротколатентных вызванных потенциалов (диагностика нейросенсорной тугоухости), полисомнографии (диагностика синдрома обструктивного апноэ/гипопноэ сна и вторичной инсомнии).
Лечение. Патогенетического лечения синдрома Санфилиппо в настоящее время не доступно. На первый план выступают методы паллиативной терапии, направленной на улучшение качества жизни пациента: назначение антибиотиков при хронических инфекциях ЛОР-органов и пневмонии, безлактозной диеты - при диарее, препаратов мелатонина - при нарушениях сна (желательно в комбинации с кислородо-терапией), антиконвульсантов - при эпилептических приступах. В терминальных стадиях заболевания решается вопрос о перкутанной гастростомии.
При ведении детей с синдромом Санфилиппо важен междисциплинарный под-
Рис. 4. МРТ головного мозга ребенка с синдромом Санфилиппо с некоммуникативной обструктивной гидроцефалией: показано расширение боковых желудочков с истончением мозолистого тела, расширение четвертого желудочка.
ход с участием специалистов различного профиля (педиатров, неврологов, психиатров, сомнологов, оториноларингологов, офтальмологов, кардиологов, гастроэнтерологов, ортопедов).
В последние годы ведется активный поиск возможных путей медикаментозной и немедикаментозной терапии мукополи-сахаридозов, в ряде стран используется методика трансплантации клеток костного мозга, фермент-замещающая терапия, но эти методы не используются при синдроме Санфилиппо [8]. Трансплантация ге-матопоэтических стволовых клеток дала неоднозначные результаты, а отдаленный неврологический эффект недостаточно изучен. Фермент-замещающая терапия разработана для мукополисахаридозов I, II и VI типов. В последние годы разрабатываются рекомбинантные ферменты (энзимы) для некоторых подтипов синдрома Санфилиппо (мукополисахаридозов IIIA и IIIB тпов), но эти ферменты не проникают через гематоэнцефалический барьер в центральную нервную систему. Рассматривается вопрос о возможности внутри-мозговой инъекции ферментов при выше указанных подтипах синдрома Санфи-липпо. Субстрат-редуцирующая терапия с использованием дериватов генистеина
(4',5,7'-тригидроксиизофлавона) является потенциально обнадеживающим подходом к лечению мукополисахаридозов. Генисте-ин является фитоэстрогеном, который может ингибировать систез ГАГ в культуре фибробластов кожи пациентов с мукопо-лисахаридозами и in vivo с использованием животной модели (мышей) [3]. Генная терапия синдрома Санфилиппо В типа исследуется в ряде стран (США, Франция) с использованием животной модели.
Осложнения. К серьезным осложнениям синдрома Санфилиппо относятся слепота, глухота, судороги, снижение интеллекта, нарушение самообслуживания, компрессионно-ишемичексие невропатии периферических нервов, нарастающие по степени тяжести по мере прогрессирова-ния заболевания. Пациенты с мукополи-сахаридозом имеют высокий риск анестезиологических осложнений при проведении плановых и экстренных оперативных вмешательств. Анестезиологические осложнения, в первую очередь, связаны с избыточной оральной секрецией и бронхиальной обструкцией, обусловленной аномальной анатомией верхних дыхательных путей.
Прогноз. Для синдрома Санфилиппо характерно неуклонное прогрессирование заболевания. При развитии выраженной дегенерации центральной нервной системы развивается вегетативное состояние. Средняя продолжительность заболевания от возраста дебюта составляет 12-20 лет. Больные умирают в возрасте до 30 лет, чаще от присоединившихся инфекций или обструкции верхних дыхательных путей. Мукополисахаридоз IIIA является наиболее тяжелой формой синдрома Санфилип-
по - большинство пациентов погибают в подростковом возрасте.
Литература
1. Kenyon K.R. Ocular ultrastructure of inherited metabolic disease // Genetic and metabolic eye disease. 1974: 139-185.
2. Kleijer W.J., Karpova E.A., Geilen G.C., et al. Prenatal diagnosis of Sanfilippo A syndrome: experience in 35 pregnancies at risk and the use of a new fluorogenic substrate for the heparin sulphamidase assay // Prenatal diagnosis. 1996; 16 (9): 829-835.
3. Kloska A., Narajczyk M., Jakobkiewicz-Banecka J., et al. Synthetic genistein derivatives as modulators of glycosaminoglycan storage // J Transl Med. 2012; 10: 153.
4. Meikle P.J., Hopwood J.J., Clague A.E., Carey W.F. Prevalence of lysosomal storage disorders // JAMA. 1999: 281 (3): 249-254.
5. Nelson J. Incidence of the mucopolysaccharidoses in Northern Ireland // Human genetics. 1997; 101 (3): 355-358.
6. Poorthuis B.J., Wevers R.A., Kleijer W.J., et al. The frequency of lysosomal storage diseases in The Netherlands // Human genetics. 1999; 105 (1-2): 151156.
7. Sanfilippo S.J., Podosin R., Langer L., Mental retardation associated with acid mucopolysaccharidu-ria (heparitin sulfate type) // The Journal of Pediatrics. 1963; 63 (4): 837-838.
8. Valayannopoulos V., Wijburg F. A. Therapy for the mucopolysaccharidoses // Rheumatology. 2011; 50 (5): 49-59.
9. Valstar M.J., Neijs S., Bruggenwirth H.T., et al. Mucopolysaccharidosis type IIIA: Clinical spectrum and genotype-phenotype correlations //.Annals of neurology. 2010; 68 (6): 876-887.
10. mucopolysaccharidosis type IIIB //.Molecular and Cellular Neuroscience. 2009; 41 (1): 8-18.
11. http://www.oculist.net/downaton502/prof/ ebook/duanes/pages/v5/v5c019.html
12. https://www.sanfilippo.org.au/page/4/medical-overview
13. https://www.sanfilippo.org.au/page/4/medical-overview
14. http://www.primehealthchannel.com/ sanfilippo-syndrome.html
SANFILIPPO SYNDROME N.A. Shanyder12, A.V. Diuzhakova1
Krasnoyarsk State Medical University named after Prof V.F. Voyno-Yasenetsky, Krasnoyarsk; 2Clinical Hospital No. 51 of FMBA of Rusia, Zheleznogorsk
Abstract: Sanfilippo syndrome is group of rare metabolic diseases with an autosomal recessive inheritance. This
lecture was prepared for pediatricians and pediatric neurologists.
Key words: children, genetics, mucopolysaccharidosis, Sanfilippo syndrome, lecture
Статья поступила в редакцию 23.09.2015г.
