CC BY
137
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
УДК 616-056.527
Л.А. БАЛЫКОВА1, Н.В. ИВЯНСКАЯ2, Е.С. САМОШКИНА1, С.А. ИВЯНСКИЙ1, Ю.А. ПЕТРУШКИНА2, Т.А. ФАДЕЕВА1, А.Р. ВАЛИУЛЛОВА1, М.В. БАКШАЕВА1
Национальный исследовательский Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева, 430005, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68
2Детская республиканская клиническая больница МЗ РМ, 430032, г. Саранск, ул. Розы Люксембург, д.15
Синдром ROHHAD (обзор литературы и клинический случай)
Балыкова Лариса Александровна — доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, директор медицинского института, зав. кафедрой педиатрии, тел. +7-927-276-10-64, e-mail: larisabalykova@yandex.ru, ORCID ID 0000-0002-2290-0013. Ивянская Наталья Васильевна - заместитель главного врача, тел. +7-927-644-47-45 , email: astin@list.ru, ORCID ID 0000-0003-3197-4249.
Самошкина Елена Семеновна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии, тел. +7-927-194-24-48, e-mail: esamoshkina@yandex.ru, ORCID ID 0000-0002-8192-7902.
Ивянский Станислав Александрович - кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии, тел. +7-927-180-20-10, e-mail: stivdoctor@yandex.ru, ORCID ID 0000-0003-0087-4421.
Петрушкина Юлия Александровна - и/о заведующей отделением кардиоревматологии, тел. +7-927-178-37-24, e-mail: petrushkina2212@mail.ru, ORCID ID 0000-0002-1147-6835
Фадеева Татьяна Андреевна - клинический ординатор кафедры педиатрии, тел. +7-917-699-95-90, e-mail: tatianafadeeva2015@yandex.ru, ORCID ID 0000-0002-6754-4235.
Валиуллова Алина Радиевна - студентка 6 курса медицинского института специальности «Педиатрия», тел. +7-927-974-23-53, e-mail: Valiullova555@gmail.com, ORCID ID 0000-0001-9238-6403.
Бакшаева Марина Вячеславовна - студентка 6 курса медицинского института специальности «Педиатрия», тел. (834)235-30-02, e-mail: chairped@yandex.ru, ORCID ID 0000-0003-2584-232X.
Расстройства дыхания во сне - это потенциально летальные состояния, характеризующиеся многочисленными эпизодами апноэ сна. Их изучение представляется актуальным для педиатрии вследствие трудностей диагностики и отсутствия до настоящего времени доступных эффективных методов лечения. В настоящей статье представлено описание клинического случая редкого синдрома ROHHAD, входящего в группу центрального апноэ сна. Заболевание характеризуется стремительным ожирением детей младшего возраста, сочетающегося с гиповентиляцией, дисфункцией гипоталамуса, электролитными нарушениями и патологией вегетативной нервной системы.
Цель работы - провести обзор данных литературы о расстройствах дыхания во сне и представить собственное клиническое наблюдение редкого синдрома ROHHAD.
Материал и методы: приведены данные истории болезни ребенка 6 лет с апноэ сна, находившегося на обследовании и лечении в ГБУЗ РМ ДРКБ г. Саранска, а также результаты литературного поиска в системе MedLine за период с 1960-2018 гг.
Результаты. Проанализировано более 100 источников литературы. Собственное наблюдение демонстрирует типичную клиническую презентацию синдрома ROHHAD. Диагноз установлен спустя 3,5 лет от манифестации первого симптома внезапно начавшегося и быстропрогрессирующего ожирения после появления вентиляционных нарушений, что согласуется с данными литературы. Диагноз подтвержден результатами полисомнографии. Ребенку назначена вентил-ляционная поддержка во сне.
Заключение. Редкость заболевания приводит к недостаточной информированности педиатров в его отношении. Своевременная диагностика синдрома ROHHAD, основанная в настоящее время исключительно на данных клинической картины и полисомнографии, что позволяет увеличить продолжительность и улучшить качество жизни пациентов. Ключевые слова: апноэ во сне, синдром ROHHAD, ожирение, гипоталамическая дисрегуляция.
DOI: 10.32000/2072-1757-2018-8-84-91
(Для цитирования: Балыкова Л.А., Ивянская Н.В., Самошкина Е.С., Ивянский С.А., Петрушкина Ю.А., Фадеева Т.А., Валиуллова А.Р., Бакшаева М.В. Синдром ROHHAD (обзор литературы и клинический случай). Практическая медицина. 2018 Том 16, № 8, С. 84-91)
L.A. BALYKOVA1, N.V. IVYANSKAYA2, E.S. SAMOSHKINA1, S.A. IVYANSKY1, Yu.A. PETRUSHKINA2, T.A. FADEEVA1, A.R. VALIULLOVA1, M.V. BAKSHAEVA1
1National Research Mordovia State University named after N.P. Ogarev, 68 Bolshevistskaya Str., Saransk, Russian Federation, 430005
2Children's Republican Clinical Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, 15 Rozy Lyuksemburg Str., Saransk, Russian Federation, 430032
ROHHAD syndrome (literature review and case report)
Balykova L.A. - D. Sc. (medicine), Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Director of the Medical Institute, Head of the Department of Pediatrics, tel. + 7- 927-276-10-64, e-mail: larisabalykova@yandex.ru, ORCID ID 0000-0002-2290-0013. Ivyanskaya N.V. - Deputy Chief Physician, tel. + 7-927-644-47-45, e-mail: astin@list.ru, ORCID ID 0000-0003-3197-4249. Samoshkina E.S. - Ph.D. (medicine), Associate Professor of the Department of Pediatrics, tel. + 7-927-194-24-48, e-mail: esamoshkina@yandex.ru, ORCID ID 0000-0002-8192-7902.
Ivyansky SA - Ph.D. (medicine), Associate Professor of the Department of Pediatrics, tel. + 7-927-180-20-10, e-mail: stivdoctor@yandex.ru, ORCID ID 0000-0003-0087-4421
Petrushkina YuA - Acting Head of the Department of Cardiorheumatology, tel. + 7-927-178-37-24, e-mail: petrushkina2212@mail.ru, ORCID ID 0000-0002-1147-6835
Fadeeva T.A. - Clinical Intern of the Department of Pediatrics, tel. + 7-917-699-95-90, e-mail: tatianafadeeva2015@yandex.ru, ORCID ID 0000-0002-6754-4235
Valiullova A.R. - the 6th year student of the Medical Institute of Pediatrics, tel. + 7-927-974-23-53, e-mail: Valiullova555@gmail.com, ORCID 0000-0001-9238-6403
Bakshaeva M.V. - the 6th year student of the Medical Institute of Pediatrics, tel. (834) 235-30-02, e-mail: chairped@yandex.ru, ORCID ID 0000-0003-2584-232X.
Respiratory distress in a dream is a potentially lethal condition characterized by multiple episodes of sleep apnea. Its study seems to be relevant for pediatrics due to the difficulties of diagnosis and the lack of effective treatment methods available to date. This article describes the clinical case of the rare ROHHAD syndrome, which is included in the group of central sleep apnea. The disease is characterized by rapid obesity in young children, combined with hypoventilation, hypothalamic dysfunction, electrolyte disturbances and pathology of the autonomic nervous system.
The aim of the work is to review the literature data on breathing disorders in sleep and to present own clinical observation of the rare ROHHAD syndrome.
Material and methods: data of the case history of a 6-year-old child with sleep apnea, who was examined and treated in the hospital of Saransk, as well as the results of the MedLine literature search for the period from 1960-2018, are presented.
Results. More than 100 sources of literature are analyzed. Own observation demonstrates a typical clinical presentation of ROHHAD syndrome. The diagnosis was established after 3.5 years from the manifestation of the first symptom - a sudden and rapidly progressive obesity, after the appearance of ventilation disorders, which is consistent with the literature. The diagnosis is confirmed by the results of polysomnography. The child is assigned ventilation support in a dream.
Conclusion. The rarity of the disease leads to a lack of awareness of pediatricians in his attitude. The timely diagnosis of ROHHAD syndrome, which is currently based solely on the clinical picture and polysomnography, can increase the duration and improve the quality of patients' life.
Key words: sleep apnea, ROHHAD syndrome, obesity, hypothalamic dysregulation.
(For citation: Balykova L.A., Ivyanskaya N.V., Samoshkina E.S., Ivyansky S.A., Petrushkina Yu.A., Fadeeva T.A., Valiullova A.R., Bakshaeva M.V. ROHHAD syndrome (literature review and case report). Practical Medicine. 2018 Vol. 16, no. 8, P. 84-91)
Расстройства дыхания во сне представляют собой гетерогенную группу клинических синдромов, формирующихся при возникновении во время сна определенных феноменов нарушений дыхательного рисунка, его частоты и глубины [1,2]. При этом апноэ
определяется как период полной остановки дыхания, а гипопноэ - уменьшение более чем на 50% дыхательного потока воздуха. К расстройствам дыхания во сне относят синдромы обструктивного апноэ сна, синдромы центрального апноэ сна и син-
РЕй1ДТВ1С8
дромы альвеолярной гиповентиляции во сне [3, 4]. Наиболее часто встречается синдром обструктив-ного апноэ сна (до 3% среди взрослого населения и 2-5,7% в детской популяции) с тенденцией к росту в последнюю декаду, очевидно, вследствие увеличения распространенности ожирения [5]. Данное состояние характеризуется храпом и/или повышением дыхательных усилий (вторичным по отношению к росту сопротивляемости верхних дыхательных путей и предрасположенности к коллапсу гортани). Синдром обструктивного апноэ сна включает широкий спектр клинических состояний различной тяжести, ассоциируется с различными сердечно-сосудистыми расстройствами (аритмии, гипертензия), нарушением роста и психоневрологическими и поведенческими аномалиями [6,7].
Другая группа расстройств дыхания во сне представлена синдромами центрального апноэ сна, связанными с нарушением работы дыхательного центра в виде снижения его чувствительности к углекислому газу [8]. Центральное апноэ сна представляет собой повторяющиеся эпизоды прекращения или уменьшения как потока воздуха, так и дыхательных движений во время сна, приводящие к жизнеугрожающим нарушениям газообмена. Каждая дыхательная пауза длится 10 или больше секунд, без видимых дыхательных усилий, сопровождается тахикардией, цианозом, бледностью и гипотонией [9-11]. В отличие от синдрома обструктивного апноэ во сне, при котором дыхательные усилия различимы, центральное апноэ характеризуется полным отсутствием дыхательных движений в период прекращений потока воздуха [12].
Синдром альвеолярной гиповентиляции - состояние, характеризующееся потерей вегетативного контроля над процессом дыхания [13]. Наиболее хорошо (с середины 60-х годов прошлого века) изучена первичная (врожденная) форма заболевания -синдром Ундины, редкое заболевание, проявляющееся уже в первые часы жизни ребенка эпизодами апноэ с цианозом и увеличением напряжения углекислого газа вследствие мутации гена Paired-like homeobox 2b (PHOX2B), связанных и не связанных с полиаланином [14]. При этом обычно генотип мутации в гене, кодирующем транскрипционный фактор автономной нервной системы PHOX2B, определяет тяжесть клинических проявлений. Со времени первого описания классического синдрома Ундины, характеризующегося адекватной вентиляцией в состоянии бодрствования и гиповентиляцией во время сна [14, 15], было описано более 1000 пациентов, однако реальная распространенность заболевания гораздо выше и может достигать 1 случая на 150-200 тысяч живорожденных [16]. Пациенты с врожденным центральным гиповентиляционным синдром демонстрируют отсутствие или уменьшение физиологического ответа на гиперкапнию и гипоксию в сочетании с мультисистемной вегетативной дисрегуляцией, включающей разнообразные сердечные нарушения (эпизоды асистолии вплоть до ареста синусового узла, требующего имплантации кардиостимулятора, аритмии, снижение вариабельности ритма сердца и легочная гипертензия), нарушение обмена глюкозы, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, снижение температуры тела, неврологические расстройства, включая опухоли грудной клетки, исходящие из нервной ткани и паранеопластические процессы [14-17].
Альвеолярная гиповентиляция - основной клинический признак болезни и, как правило, требует
инвазивной (через трахеостому) или неинвазив-ной вентиляционной поддержки, диафрагмальной стимуляции и др. [18]. Описаны случаи «мягких» мутаций, которые проявляются в более старшем возрасте как «побочные эффекты» и «осложнения» общей анестезии или пневмонии в виде продолжительного апноэ и гиповентиляции без признаков респираторного дистресса (тахипноэ, втяжение уступчивых мест грудной клетки, раздувание крыльев носа) [19].
Разновидность центрального апноэ, манифестирующая в более позднем возрасте (Late onset-central hypoventilation syndrome) имеет определенное клиническое сходство и, вероятно, общие патофизиологические механизмы с синдромом Ундины [20, 21]. Однако синдром гиповентиляции с поздним началом сочетается с выраженной гипо-таламической дисфункцией и другими нарушениями и, как установлено Ize-Ludlow et al [22] при генетическом обследовании 15 пациентов, не ассоциируется с наличием мутаций гена PHOX2B, типичных для врожденного синдрома альвеолярной гиповентиляции [23-24]. Таким образом была описана новая нозологическая единица, получившая название синдром ROHHAD (Rapid-onset Obesity with Hypothalamic dysfunction, Hypoventilation and Autonomic Dysregulation).
Синдром ROHHAD - очень редкое заболевание (всего в мире описано около 100 случаев), характеризующееся быстро развивающимся ожирением с дисфункцией гипоталамуса, гиповентиляцией и вегетативной дисфункцией [25-27] и опосредовано, вероятно, эпигенетическими механизмами [28-30]. Визитной карточкой болезни являются дыхательные нарушения в виде апноэ сна, храпа, цианоза и альвеолярной гиповентиляции (с гипоксемией и ги-перкарбией), которые могут привести к остановке дыхания и сердечной деятельности и требуют использования вспомогательных технологий (в зависимости от тяжести состояния в течение суток или на время сна) [31].
Однако первым и обязательным признаком болезни является быстрый набор веса после 2-летнего возраста, связанный, как правило, с полифагией (вследствие нарушения функции центров гипоталамуса) у детей, с предшествующим нормальным развитием [32-34]. С момента начала ожирения отмечается снижение темпов физического, полового и психического развития. К гипоталамическим нарушениям также относятся вторичный гипотиреоз, гипо/гипернатриемия, дефицит соматотропного гормона, гипогонадотропный гипогонадизм, нарушение толерантности к глюкозе и гиперпролакти-немия [35, 36].
Симптомы вегетативной дисрегуляции отмечаются у всех больных с синдромом ROHHAD и проявляются гипо- или гипертермией, зрачковой дисфункцией, нарушением моторики ЖКТ, кардио-нейропатией и периферической нейропатией со снижением болевой чувствительности [37, 38]. Для больных с синдромом ROHHAD характерны различные поведенческие нарушения в виде аутических расстройств, умственной отсталости (от легкой до умеренной), а также тонико-клонические судороги [36, 37, 39], обсессивные расстройства с эпизодами психоза [40].
Вследствие своей редкости и многогранности клинических проявлений, часто не позволяющих выделить основной клинический симптом болезни, синдром ROHHAD представляет для педиатров
серьезную диагностическую проблему. Учитывая отсутствие диагностического обследования и стандартизированной тактики лечения, пациенты погибают от сопутствующих респираторных инфекций или кардиальных осложнений.
В качестве клинической иллюстрации приводим описание собственного наблюдения пациента с синдром ROHHAD.
Мальчик Д., 6 лет 11 мес. поступил в педиатрическое отделение ГБУЗ РМ ДРКБ г. Саранска с жалобами на выраженную слабость, быструю утомляемость при физической нагрузке, избыточную массу тела, одышку в покое, вынужденное положение (ортопноэ), невозможность спать, лежа на спине (спит с приподнятым головным концом или на правом боку); слабость в мышцах нижних конечностей при ходьбе и подъемах по лестнице в течение последнего года, изменение походки, изменение поведенческих реакций. В последние полгода появились приступы цианоза и тахикардия во время сна.
Из анамнеза известно, что мальчик родился с нормальной массой тела (3040 г), рос и развивался соответственно возрасту и с 3 лет начал интенсивно набирать вес. Со слов матери, за последние 2 года мальчик набрал 10 кг. В июне 2018 года перенес острую внебольничную двухстороннюю нижнедолевую плевропневмонию. Заболел остро с повышением температуры до фебрильных значений, появления кашля и симптомов дыхательной недостаточности. В больнице по месту жительства диагностирован лейкоцитоз до 13,7х109/л, нейтрофилез - до 78% по данным общего анализа крови и двусторонняя пневмония по данным рентгенографии органов грудной клетки. По тяжести состояния был переведен для дальнейшего лечения в ГБУЗ РМ «Детская республиканская больница» (г. Саранск), где находился на лечении с 18.06.2018 по 28.06.2018 с диагнозом «Острая внебольничная двусторонняя нижнедолевая плевропневмония, ДН 2ст. Ожирение 3 ст.». Получил 2 курса антибактериальной терапии, инфузионную терапию, внутривенный человеческий иммуноглобулин (ВВЧИГ), симптоматическую терапию и физиолечение. Выписан в удовлетворительном состоянии.
Через 2 дня после выписки из стационара во время ночного сна у ребенка появился акроци-аноз, цианоз носогубного треугольника и остановка дыхания. Приступ купировался самостоятельно после пробуждения. Повторный эпизод цианоза отмечался во время дневного сна. При обращении за медицинской помощью в больницу по месту жительства выполнена рентгенография грудной полости, заподозрена левосторонняя нижнедолевая пневмония, гидроторакса слева. Повторно был госпитализирован в хирургическое отделение ДРКБ, где находился с 30.06 по 04.07.2018 г. с диагнозом «Острая внебольнич-ная левосторонняя нижнедолевая пневмония». На ЭКГ - синусовый ритм с частотой сердечных сокращений (ЧСС) 100-107 в минуту, отклонение электрической оси сердца (ЭОС) вправо. Неполная блокада правой ножки пучка Гиса. Диффузные гипоксические изменения в миокарде левого желудочка; эхокардиография - без патологии; компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки - признаки левосторонней нижнедолевой пневмонии, выпот в плевральных полостях. Получил курс антибиотиков, кислородотерапию. С незначительным улучшением переведен для дальнейшего обследования и лечения в педиа-
Рисунок 1.
Больной Д. в возрасте 7 лет Fig.1.
Patient D. at the age of 7 years
трическое отделение.
Объективный статус: общее состояние ребенка тяжелое по заболеванию, вялый, заторможен. SaО2 85-90% без подачи кислорода. Избыточное питание: вес - 35,5 кг; рост - 115,0 см (-1,35 SDS); ИМТ -26,8 (+4,42 SDS). Имеет место морбидное ожирение, задержка роста. Ребенок кислородозависим. Без подачи увлажненного кислорода состояние начинает ухудшаться: появляется заторможенность, сонливость, прогрессирующая слабость в нижних конечностях. Во время сна (преимущественно ночного) без подачи кислорода отмечаются приступы разлитого цианоза, сопровождающиеся тахикардией и резким падением сатурации кислорода по данным пульсоксиметрии до 66-72%.
Выражена эмоциональная лабильность. В контакт вступает неохотно, на вопросы отвечает тихо и неуверенно. Кожные покровы чистые, умеренно влажные, цианоз лица. Отмечается выраженная гиперпигментация кожных покровов над коленными суставами, в области подмышечных впадин. Стрии отсутствуют. Подкожно-жировая клетчатка развита избыточно, распределена неравномерно, преимущественно в области лица, живота и конечностей (рис. 1). Движения в суставах в полном объеме, мышечный тонус снижен. При вставании с постели из положения лежа на спине использует «миопати-ческие» приемы, садится с поддержкой, на корточки не присаживается, ходит с трудом. При незначительной физической нагрузке отмечается одышка и быстрая утомляемость.
Тип дыхания смешанный, перкуторный звук ясный легочный, небольшое притупление в нижних
PEDIATRICS
Рисунок 2.
Фрагмент ХМ ребенка Д. А - динамика ЧСС, Б - статистика вариабельности ритма сердца Fig. 2.
Fragment of the Holter test of the child D. A - dynamics of heart rate, B - statistics of heart rate variability
А
Статистика вариабельности RR интервалов
Период всё »мер. оодрст. сон ннтерв. 1 ннтерв. 2
YAR(MC) 595 5S4 541 580
avNX (мс) 432 445 413 434
SDNN(MC) 36 31 34 20
pNN50 (»/о) 0 0 0 0
rMSSD (мс) 5 б 4 б
SDNNidx (мс) 12 12 11 12
SDANX (мс) 34 2S 33 15
4XF 152 116 210 99
LF S4 102 55 "б
HF s 10 4 И
iiHF (O/o) 9 9 т 13
CBBP 351 399 2TS 3~1
Б
отделах. Дыхание жёсткое, несколько ослабленное в нижних отделах, хрипы не выслушиваются. Частота дыхания - 38 в минуту. Аускультативно тоны сердца приглушены, ритмичные. Выслушивается систолический шум в 5 точке. Тахикардия до 121 в минуту. АД на обеих руках - 110/70 мм.рт.ст. Половое развитие по Таннер I. Наружные половые органы развиты правильно, по мужскому типу.
В ходе обследования проводилась дифференциальная диагностика с широким кругом заболеваний. Системные заболевания соединительной ткани (СОЭ - в пределах нормы, ревматоидный фактор, антинуклеарный фактор - отрицательные; ультразвуковое исследование (УЗИ) коленных, тазобедренных, голеностопных суставов -без патологии) не были диагностированы. Также исключались нейродегенеративные заболевания: по результатам электроэнцефалографии очаговых и эпилептиформных знаков не выявлено; при проведении электромиографии верхних и нижних конечностей данных за поражение периферических нервов не получено.
Для исключения объемных образований проведена КТ органов грудной клетки (пневмосклероз сегментов S9-S10 левого легкого), брюшной полости (патологии не выявлено), магниторезонансная томография (МРТ) головного мозга в сосудистом режиме (без патологии). Для исключения тромбоза глубоких вен нижних конечностей выполнено цветное дупплексное сканирование (ЦДС) сосудов -глубокие и поверхностные вены проходимы, кровоток по артериям не изменен.
При исследовании гормонального статуса выявлен пограничный уровень гликированного гемоглобина - 6,6% и повышение уровня инсулина до 55,31 Мед/л (при норме до 25 Мед/л). При проведении глюкозотолерантного теста выявлено повышение уровня глюкозы после нагрузки до 8,8 ммоль/л (норма 4,11-7,8 ммоль/л), при исследовании индекса HOMA-IR выявлено его повышение до 3,6; что подтверждает наличие у мальчика инсули-норезистентности. Уровень гормонов щитовидной железы и пролактина не изменены.
По данным ЭКГ: синусовая тахикардия, ЧСС=118-130 в минуту. Признаки гипертрофии правых от-
Рисунок 3.
Фрагмент пневмотахограммы ребенка Д. А - статистика дыхательных нарушений, Б - пример начала и окончания эпизода апноэ. Fig. 3.
Fragment of the pneumotachogram of the child D. A - statistics of respiratory disorders, B - an example of the beginning and end of an apnea episode.
DIATR
делов сердца. Эхокардиография (ЭхоКГ) выявила умеренную дилатацию правых отделов сердца. Повышенное расчетное систолическое давление в ЛА (34 мм.рт.ст.), пролапс Евстахиевой заслонки.
По результатам холтеровского мониторирования (ХМ) ЭКГ - выраженная тахикардия в течение суток, ригидный циркадный профиль ЧСС (рис. 2А). При оценке вариабельности сердечного ритма установлено ее значительное снижение (ригидный ритм) с значительным дефицитом парасимпатических влияний (рис. 2Б).
При записи реопневмограммы зарегистрированы эпизоды гипо- и апноэ до 90с во время ночного сна, сопровождающиеся единичными дыхательными движениями (рис.3А,Б).
На фоне проводимой симптоматической терапии и подачи кислорода через носовые катетеры в положении лежа на спине (во время сна), состояние ребенка стабилизировано. Учитывая наличие альвеолярной гиповентиляции, внезапно начавшееся (после 3,5 лет) и быстро прогрессирующее ожирение, а также вегетативную дисфункцию, пациент направлен в ОПиМР2 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алма-зова» Минздрава России для исключения синдрома ROHHAD.
Результаты обследований в центре: при проведении рентгенографии кистей костный возраст соответствует 3,5 годам, что подтверждает снижение темпов роста с периода начала быстропрогрессиру-ющего ожирения. Во время ночного сна у мальчика исследовался уровень сатурации кислорода в крови. Средние показатели SaO2 составили 82-89%, что свидетельствовало о наличии гиповентиляции во время сна. Была проведена кардиореспиратор-ная полиграфия: средняя длительность апноэ 17,3 сек; максимальная - 43,6 сек. Центральное апноэ -3,5/час. Обращало на себя внимание отсутствие увеличения частоты и глубины дыхания при присоединении гипоксемии в конце апноэ. С целью дифференциальной диагностики с синдромом Ундины, который также характеризуется развитием гипо-вентиляции вплоть до апноэ во время сна, выполнено генетическое обследование: экспансия GCN-повторов (полиаланинового тракта) в гене РН0Х2В, ответственном за развитие центрального гиповен-тиляционного синдрома (синдрома Ундины) не обнаружена.
Морбидное ожирение, быстропрогрессирующее с 3,5 лет; снижение сатурации кислорода при отсутствии данных за объемное образование головного мозга по данным МРТ; снижение темпов роста (в 2,5 года 89 см = -0,85 SDS; в 6 лет 116 см = -1,3 SDS); задержка костной дифференцировки, совпадающая со стартом ожирения; исключение врожденного синдрома альвеолярной гиповентиляции по данным генетического исследования позволили выставить пациенту диагноз: синдром ROHHAD. Синдром ги-перфагии и нарушения толерантности к углеводам. Учитывая выраженное снижение сатурации кислорода крови во время сна и последующую гиповен-тиляцию, пациент нуждается в проведении постоянной неинвазивной вентиляции легких во время сна.
Обсуждение
Синдром ROHHAD довольно редкое заболевание, этиологический фактор которого до настоящего времени достоверно не известен [41, 42]. Возрастная структура начала заболевания также неодно-
родна (обычно от 2 до 6 лет), а клиническая манифестация многолика (что видно из анализа представленных в литературе клинических наблюдений) и включает в себя большое количество симптомов, с вовлечением различных систем организма начиная от ожирения, вегетативной, гипоталамической дисфункции, задержки физического и нервно-психического развития до гипо/апноэ сна и кардио-ре-спираторного ареста [43-45]. В настоящее время, в отсутствие очевидного гена-кандидата, ответственного за развитие заболевания, диагностика синдрома основана исключительно на выявлении типичной клинической картины заболевания.
Это становится особенно важным, поскольку разница во времени манифестации между ранним эндокринным ожирением и более поздними вентиляционными проявлениями может приводить к несвоевременной диагностике и развитию жизнеу-грожаемых осложнений (опухолевые образования, нервно-психические нарушения, кардио-респира-торный арест) вплоть до летального исхода [46].
Приведенный клинический случай демонстрирует неодновременное развитие клинических признаков болезни и отражает не всю совокупность диагностических признаков синдрома ROHнAD. У ребенка диагноз установлен через 3,5 года от манифестации первого клинического симптома - внезапно начавшегося и быстропрогрессирующего ожирения, после появления серьезных вентиляционных нарушений, что в целом согласуется с данными литературы. Ожирение пришлось дифференцировать с другой синдромальной патологией, прежде всего с синдромом Прадера-Вилли, а вентиляционные нарушения с врожденным первичным гиповентиля-ционным синдромом, учитывая наличие сходных клинических симптомов [47, 48]. К настоящему моменту у ребенка помимо эндокринных нарушений имеет место выраженная автономная дисфункция в виде кардионейропатии и полинейропатии, что делает его угрожаемым по развитию кардиальных осложнений и требует повторного мониторинга и вентиляционной поддержки. В последние годы при респираторной поддержке большинство детей переживают вторую декаду жизни, более того, определенные перспективы ассоциируются с использованием иммуносупрессантов и ВВИГ, что делает прогноз на пациента более оптимистичным [49, 50].
ЛИТЕРАТУРА
1. Ross K.R., Rosen C.L. Sleep and respiratory physiology in children // Clin Chest Med. - 2014 - № 35. - P. 457-467.
2. American Academy of Sleep Medicine. International Classification of Sleep Disorders, 3rd ed. American Academy of Sleep Medicine, Darien, IL. 2014.
3. Zaffanello M., Antoniazzi F., Tenero L. et al. Sleep-disordered breathing in paediatric setting: existing and upcoming of the genetic disorders // Ann Transl Med. — 2018 — № 6. — P. 343.
4. Полуэктов М.Г. Храп и апноэ во сне в практике педиатра. — М., 2010.
5. Lumeng J.C., Chervin R.D. Epidemiology of pediatric obstructive sleep apnea // Proc Am Thorac Soc. — 2008 — №5. — Р. 242-252.
6. Kaditis A.G., Alonso A.l., Boudewyns A. et al. Obstructive sleep disordered breathing in 2- to 18-year-old children: diagnosis and management // Eur Respir J. — 2016 — № 47(1). — P. 69-94.
7. Marcus C.L., Brooks L.J., Draper K.A., et al. Diagnosis and management of childhood obstructive sleep apnea syndrome// Pediatrics. — 2012 — № 130(3). — P. 714-755.
8. Malhotra A., Owens R.L. What Is Central Sleep Apnea? // Respir Care. — 2010 — № 9. — P. 1168-1178.
9. Muza R.T. Central sleep apnea - a clinical review // J Thorac Dis. — 2015. — №5. — P. 930-937.
10. Eckert D.J., Jordan Amy S., Merchia P., et al. Central Sleep Apnea Pathophysiology and Treatment // Chest. — 2007 — Vol. 2. — P. 595-607.
11. Felix O., Amaddeo A., Olmo Arroyo, et al. Central sleep apnea in children: experience at a single center // Sleep Med. — 2016. — № 25. — P. 24-28.
12. Popescu N.A., Ionescu M.D., Balan G. et al. Central Sleep Apnea -a Rare Cause for Acute Respiratory Insufficiency in Children. Case Report. Maedica (Buchar). - 2018. - № 13(1). - P. 66-70.
13. Maloney M.A., Kun S.S., Keens T.G., et al. Congenital central hypoventilation syndrome: diagnosis and management // Expert Rev Respir Med. — 2018 — №12(4). — P. 283-292.
14. Fishman L.S., Samson J.H., Sperling D.R. Primary Alveolar Hypoventilation Syndrome (Ondine's Curse). // Am J Dis Child. — 1965 — № 110. — P.155-161.
15. Mellins R.B., Balfour H.H., Winters R.W., et al. Failure of automatic control of ventilation (Ondine's curse). Report of an infant born with this syndrome and review of the literature. // Medicine (Baltimore). — 1970 — № 49. — P. 487-504.
16. Kasi A.S., Perez I.A., Kun S.S., Keens T.G. Congenital central hypoventilation syndrome: diagnostic and management challenges.// Pediatric Health Med Ther. — 2016 — №7. — P. 99-107.
17. Rand C.M., Carroll M.S., Weese-Mayer D.E. Congenital central hypoventilation syndrome: a neurocristopathy with disordered respiratory control and autonomic regulation // Clin Chest Med. — 2014 — № 35(3) — P.535-545.
18. Charnay A.J., Antisdel-Lomaglio J.E., Zelko F.A., et al. Congenital central hypoventilation syndrome: neurocognition already reduced in preschool-aged children // Chest. — 2016 — №149(3) — P.809-815.
19. Weese-Mayer D.E., Rand C.M., Zhou A, et al. Congenital cen tral hypoventilation syndrome: a bedside-to-bench success story for advancing early diagnosis and treatment and improved survival and quality of life. // Pediatr Res. — 2017 Jan — № 81(1-2). — P.192-201.
20. Katz E.S., McGrath S., Marcus C.L. Late-onset central hypoventilation with hypothalamic dysfunction: a distinct clinical syndrome // Pediatric pulmonology. — 2000 — №29. — P.62-68.
21. Gothi D., Joshi J.M. Late onset hypoventilation syndrome: is there a spectrum of idiopathic hypoventilation syndromes? // Indian J Chest Dis Allied Sci. — 2005 — № 47. — P.293-297.
22. Ize-Ludlow D., Gray J.A., Sperling M.A., et al. Rapid-onset obesity with hypothalamic dysfunction, hypoventilation, and autonomic dysregulation presenting in childhood // Pediatrics. — 2007 — №120. — P. 179-188.
23. Gallego J., Dauger S. PHOX2B mutations and ventilatory control // Respir Physiol Neurobiol. — 2008 — №164. — P. 49-54.
24. Amiel J., Laudier B., Attie-Bitach T., et al. Polyalanine expansion and frameshift mutations of the paired-like homeobox gene PHOX2B in congenital central hypoventilation syndrome // Nature genetics. — 2003 — №33. — P. 459-461.
25. Repetto G.M., Corrales R.J., Abara S.G., et al. Later-onset congenital central hypoventilation syndrome due to a heterozygous 24-polyalanine repeat expansion mutation in the PHOX2B gene // Acta Paediatr. — 2009 — №98. — P.192-195.
26. Bougneres P., Pantalone L., Linglart A., et al. Endocrine manifestations of the rapid-onset obesity with hypoventilation, hypothalamic, autonomic dysregulation, and neural tumor syndrome in childhood // J Clin Endocrinol Metab. — 2008 — №93(10). — P. 3971-80.
27. Barclay S.F., Rand C.M., Borch L.A., et al. Rapid-onset obesity with hypothalamic dysfunction, hypoventilation, and autonomic dysregulation (ROHHAD): exome sequencing of trios, monozygotic twins and tumours // Orphanet J Rare Dis. — 2015 — №10. — P. 103.
28. Valea A., Silaghi C.A., Ghervan C.M.V, Silaghi H., et al. Morbid Child Obesity with Possible ROHHADNET-ROHHAD Syndrome // Case Report Acta Endo (Buc). — 2014. — №10(3). — P. 501-510
29. Grudnikoff E., Foley C., Poole C., Theodosiadis E. Nocturnal anxiety in a youth with rapid-onset obesity, hypothalamic dysfunction, hypoventilation, and autonomic dysregulation (ROHHAD) // J Can Acad Child Adol Psych. — 2013 — №22(3). — P. 235.
30. Patwari P.P., Rand C.M., Berry-Kravis E.M., et al. Rapid onset obesity with hypothalamic dysfunction, hypoventilation, and autonomic dysregulation (ROHHAD): Report on identical twins discordant for ROHHAD phenotype // Pediatrics. — 2011. — №128(3). — P. 711-5.
31. Weese-Mayer D.E., Rand C.M., Ize-Ludlow D. Commentary: rapid-onset obesity with hypothalamic dysfunction, hypoventilation, and autonomic dysregulation (ROHHAD): remember your ABCs (airway, breathing, circulation) //J Can Acad Child Adolesc Psychiatry. — 2013 — №22(3). — P. 238-239.
32. Goykhman A., Fitch J., Tobias J.D. Perioperative Care of a Child with ROHHADNET Syndrome // J Med Cases. — 2013 — №4(11). — P. 710-714.
33. §iraz U.G., Okdemir D., Direk G., et al. A Rare Cause of Hypothalamic Obesity, Rohhad Syndrome: 2 Cases. // J Clin Res Pediatr Endocrinol. — 2018.
34. Aljabban L., Kassab .L, Bakoura N.A., et al. Rapid-onset obesity, hypoventilation, hypothalamic dysfunction, autonomic dysregulation and neuroendocrine tumor syndrome with a homogenous enlargement of the pituitary gland: a case report.// J Med Case Rep. — 2016. — №10(1). — 328 p.
35. Al-Harbi A.S., Al-Shamrani A., Al-Shawwa B.A. Rapid-onset obesity, hypothalamic dysfunction, hypoventilation, and autonomic dysregulation in Saudi Arabia // Saudi Med J. — 2016 — Vol.37(11). — P. 1258-1260.
36. Reppucci D., Hamilton J., Yeh E.A, et al. ROHHAD syndrome and evolution of sleep disordered breathing // Orphanet J Rare Dis. — 2016 — №11(1). — 106 p.
37. Ibanez-Mico S., Marcos Oltra A.M., de Murcia Lemauviel S., et al. Rapid-onset obesity with hypothalamic dysregulation, hypoventilation, and autonomic dysregulation (ROHHAD syndrome): A case report and literature review // Neurologia. — 2017. — № 32(9). — P. 616-622.
38. Abaci A., Catli G., Bayram E., et al. A case of rapid-onset obesity with hypothalamic dysfunction, hypoventilation, autonomic dysregulation, and neural crest tumor: ROHHADNET syndrome // Endocr Pract. — 2012 — №19(1). — P.12-16.
39. Chew H.B., Ngu L.H., Keng WT. Rapid-onset obesity with hypothalamic dysfunction, hypoventilation and autonomic dysregulation (ROHHAD): a case with additional features and review of the literature. — BMJ Case Rep, 2011.
40. Sethi K., Lee Y.H., Daugherty L.E., et al. ROHHADNET Syndrome Presenting as Major Behavioral Changes in a 5-Year-Old Obese Girl // Pediatrics. — 2014 — №134(2). — P. 586-589.
41. Reppucci D., Hamilton J , Yeh E.A., et al. ROHHAD syndrome and evolution of sleep disordered breathing // Orphanet Journal of Rare Diseases. — 2016 — №11. — P. 106.
42. Patwari P.P., Wolfe L.F. Rapid-onset obesity with hypothalamic dysfunction, hypoventilation, and autonomic dysregulation: review and update // Curr Opin Pediatr. — 2014 — № 26(4). — P.487-492.
43. Sanklecha M., Sundaresan S., Udani V. ROHHAD syndrome: the girl who forgets to breathe // Indian Pediatr. — 2016 — №53(4). — P.343-344.
44. Erensoy H., Ceylan M.E., Evrensel A. Psychiatric symptoms in rapid-onset obesity with hypothalamic dysfunction, hypoventilation, and autonomic dysregulation syndrome and its treatment: a case report // Chin Med J. — 2016 — №129(2). — P. 242-243.
45. Kot K., Moszczynska E., Lecka-Ambroziak A. et al. ROHHAD in a 9-year-old boy - clinical case // Endokrynol Pol. — 2016. — №67(2). — P. 226-231.
46. Adel S. Al-Harbi, Abdullah Al-Shamrani, Baha A. Al-Shawwa. Rapid-onset obesity, hypothalamic dysfunction, hypoventilation, and autonomic dysregulation in Saudi Arabia. // Saudi Med J. — 2016 — №37 (11). — P.1258-1260. doi: 10.15537/smj.2016.11.15578
47. Sarah F. Barclay, Casey M. Rand, Lisa Nguyen et al. ROHHAD and Prader-Willi syndrome (PWS): clinical and genetic comparison // Orphanet Journal of Rare Diseases. — 2018 — №13. — P. 124.
48. Onal H., Ersen A. A case of late-onset central hypoventilation syndrome with hypothalamic dysfunction: through a new phenotype // Turk J Pediatr. — 2010 — № 52(2). — P. 198-202.
49. Carroll M.S., Patwari P.P., Kenny A.S. et al. Rapid-onset obesity with hypothalamic dysfunction, hypoventilation, and autonomic dysregulation (ROHHAD): response to ventilatory challenges // Pediatr Pulmonol. — 2015 — № 50(12). — P. 1336-1345.
50. Jacobson L.A., Rane S., McReynolds L.J., et al. Improved Behavior and Neuropsychological Function in Children With ROHHAD After High-Dose Cyclophosphamide.// Pediatrics. — 2016. — №138(1). e20151080.
PEDIATRICS
