CC BY
27
СИНДРОМ РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО ВНУТРИПЕЧЕНОЧНОГО ХОЛЕСТАЗА У ПАЦИЕНТКИ С ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЕЙ
Воевода С. М.1, Рымар О. Д.1, Курилович С. А.1-2
1 Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины -филиал ФИЦ «Институт цитологии и генетики СО РАН»
2 Новосибирский Государственный медицинский университет
SYNDROME OF RECURRENT INTRAHEPATIC CHOLESTASIS IN A FEMALE PATIENT WITH IDIOPATHIC HYPERPROLACTINEMIA
Voevoda S. M.1, Rymar O. D.1, Kurilovich S. A.1- 2
1 Research Institute of Internal and Preventive Medicine — Banch of the Institute of Cytology and Genetics RAN
2 Novosibirsk State Medical University
Воевода Светлана Михайловна — врач-терапевт поликлинического отделения; клинический ординатор по специальности генетика
Рымар Оксана Дмитриевна — д.м.н., зав. лабораторией клинико-популяционных и профилактических исследований терапевтических и эндокринных заболеваний
Курилович Светлана Арсентьевна — д.м.н., профессор, зав. лабораторией гастроэнтерологии; зав. Курсом гастроэнтерологии кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии
Резюме
В статье представлен клинический случай лечения пациентки 25 лет с синдромом внутрипеченочного холестаза на фоне идиопатической гиперпролактинемии, диагностированной в 17 летнем возрасте. Впервые синдром внутрипече-ночногохолестаза развился в III триместре беременности и регрессировал сразу после родоразрешения. Однако, на фоне установившейся лактации, через 3 месяца после родов вновь появились клинические и лабораторные признаки холестаза. После проведенного обследования исключена патологии печени и желчевыводящих путей и начата терапия препаратами урсодезоксихолевой кислоты, положительной клинической и лабораторной динамики не отмечено. Учитывая отсутствие эффекта от терапии, было принято решение о медикаментозном подавлении лактации каберго-лином. На фоне приема препарата клинические проявления холестаза купированы и получена тенденция к нормализации лабораторных показателей. В течение 12 месяцев после родоразрешения внутрипеченочный холестаз неоднократно рецидивировал и купировался на фоне приема каберголина с постепенным увеличением дозировки.
Таким образом, представлено наблюдение внутрипеченочного холестаза беременных, с последующей трансформацией в рецидивирующую форму внутрипеченочного холестаза у пациентки с длительной гиперпролактинемией, которая диагностирована в 17-летнем возрасте. Особый интерес представляет купирование клинических проявлений холестаза (кожного зуда) приемом каберголина.
Ключевые слова: идиопатическая гиперпролактинемия, внутрипеченочный холестаз, каберголин, клинический случай Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2017; 145 (9): 116-120
Summary
A clinical case of a female patient 25 years old with intrahepatic cholestasis and idiopathic hyperprolactinemia diagnosed at age 17 years is presented. Intrahepatic cholestasis manifested for the first time in the third trimester of pregnancy in the classic version, and regressed immediately after delivery. However, within 3 months after birth and established lactation the clinical and laboratory signs of cholestasis reappeared. After exclusion of organic liver and biliary tract diseases, the therapy with UDCA was initiated but without clinical and laboratory improvement. Due to lack of the effect of standard treatment the decision was made about medical suppression of lactation with cabergoline. After suppression of lactation all signs of cholestasis disappeared. Afterwards episodes of intrahepatic cholestasis repeated again with typical clinical and laboratory manifestations. They were treated by elevated doses of cabergoline. The observation time was 12 months. Key words: idiopathic hyperprolactinemia, intrahepatic cholestasis, clinical case Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2017; 145 (9): 116-120
Воевода
Светлана Михайловна
Voevoda Svetlana M. sm.voevoda@mail.ru
Внутрипеченочный холестаз (ВПХ) может быть как одним из синдромов при хронических заболеваниях печени разной этиологии, так и самостоятельным нарушением (например доброкачественный рецидивирующий холестаз, холестаз беременных). Основным клиническим проявлением ВПХ является кожный зуд, а лабораторным - повышение активности холестатических ферментов. Внутрипече-ночныйхолестаз беременных (ВХБ) - относительно доброкачественное заболевание, которое проявляется зудом кожи, редко в сочетании с умеренной холестатической желтухой. ВХБ развивается, как правило, в III триместре беременности и быстро исчезает после родов. Частота ВХБ составляет один случай на 2000-6000 беременных. Этиология и патогенез холестаза беременных до сих пор обсуждаются. Предполагается, что существенную
роль в его развитии играют генетические факторы, в т.ч. наследственные дефекты транспортных систем базолатеральной и каникулярной мембран гепатоцита. Коме того, у женщин с ВХБ существует генетически обусловленная повышенная чувствительность к эстрогенам. Повышение содержания эстрогенов в организме этих женщин приводит к развитию холестаза.
Беременность, таким образом, играет роль триг-герного фактора. Пролактин может усугублять течение холестаза. Однако роль и механизмы участия пролактина в развитии холестаза беременных до сих пор изучены мало [1]. Мы представляем клинический случай развития синдрома рецидивирующего внутрипеченочногохолестаза у пациентки с идиопатической гиперпролактинемией.
Клинический случай
Женщина С. 25-ти лет с жалобами на интенсивный кожный зуд, преимущественно в области кистей и стоп, усиливающийся в вечернее и ночное время. Данные жалобы впервые появились на 30-й неделе беременности, сохранялись до родов, регрессировали сразу после родов, появились через 3 месяца лактации и сохраняются на протяжении 12 месяцев.
Из анамнеза: росла и развивалась соответственно возрасту. Наблюдалась у травматолога по поводу сколиоза позвоночника и неоднократно получала массаж, занималась ЛФК. Менархе с 12 лет. Менструальный цикл регулярный. В возрасте 16-ти лет перенесла оперативное лечение на позвоночнике, других травм и операций не было. Из хронических заболеваний отмечает гастрит, Н. Pylori (-), с редкими обострениями после погрешности в диете. В 17 лет впервые проверила гормональный профиль, в связи с выявлением идиопатической гипер-пролактинемии у матери. Обнаружены высоконормальные значения тиреотропного гормона (ТТГ) и значительное повышение уровня пролактина. Консультирована эндокринологом - клинических проявлений гипотиреоза и гиперпролактинемии не выявлено (в т.ч. не было нарушений менструального цикла). МРТ головного мозга пролактиномы гипофиза не выявила. Макропролактин также не выявлен. Уровень антител к тиреоидной перокси-дазе в пределах референсных значений. УЗИ щитовидной железы - без структурной патологии. УЗИ органов малого таза - без особенностей. Назначено лечение по поводу субклинического гипотиреоза (L-тироксин в дозировке 25 мкг в день) и каберго-лин 0,5 (достинекс) й таблетки 1 раз в неделю. На фоне приема препаратов достигнута нормализация уровней гормонов. После чего пациентка самостоятельно отменила прием L-тироксина и каберго-лина. За последующий период времени регулярно проверяла уровни гормонов. По их результатам гормоны щитовидной железы были в пределах нормы, а уровень пролактина стабильно оставался выше верхней границы референсных значений, на уровне 20-120 нг/мл (N 3,6-13,4 нг/мл). Консультирована эндокринологом-гинекологом - патологии
не выявлено. В 2014 году пациентка запланировала беременность. При обследовании уровень пролактина - 20 нг/мл, уровень ТТГ - высоконормальный. Эндокринологом был рекомендован прием тироксина и каберголина в ранее указанных дозировках. Через 2 недели после начала приема препаратов наступила беременность. На 30 недели беременности появились жалобы на кожный зуд в области ладоней и стоп, усиливающийся в ночное время, желтушности кожных покровов не было. В биохимическом анализе крови определены повышенные значения АЛТ, АСТ и ЩФ; ГГТП, билирубин - в пределах нормальных значений (табл 1, визит 1). По данным УЗИ органов брюшной полости: стабильный перегиб в шейке желчного пузыря, формальные признаки хронического холецистита вне обострения. В отделении дневного стационара получала гептрал в/венно, препараты УДХК, лак-тофильтрум. Клинически и лабораторно без динамики. С диагнозом внутрипеченочный холестаз беременных была госпитализирована в отделение патологии беременности, где на фоне проводимой дезитоксикационной терапии на 2-й день - купирование клинических проявлений и на момент выписки в лабораторном исследовании тенденция к снижению показателей холестаза. При сроке 38 недель - экстренное оперативное родоразрешение. После родов кожный зуд не беспокоил. Показатели АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, билирубина в норме (визит 2 в табл. 1). Через 3 месяца после родов, на фоне установившейся лактации вновь появился зуд, повысились показатели АЛТ, АСТ, ГГТП, ШФ. Билирубин общий /прямой, холестерин - оставался в пределах нормальных значений (визит 3 в табл. 1). По данным гормонального анализа в пределах референсных значений были: ТТГ 2,45 мЕд/л (N 0,17-4,05 мЕд/л), свТ4 10,8 пмоль/л (N 10-24 пмоль/л), ФСГ 5,97 мЕд/л, ЛГ 1,63 мЕд/л, эстрадиол 115 пмоль/л, прогестерон 1,1 нмоль/л; но пролактин повышен до 2-х норм (1102 мЕд/л, N 109-557 мЕд/л), как и пролактин мономерный - 911 мЕд/л (N 79-347 мЕд/л), макропролактин не определяется. По данным УЗИ органов брюшной полости - прежняя картина. Проведено обследование на инфекции:
ВИЧ - отриц., НЬзАд - отр., апИ-НСУ - отр., апИ-ИАУ IgG - отр. Маркеры аутоиммунного поражения печени: АТ к митохондриям (АМА), IgG+A+M, АТ к гладкой мускулатуре ^МА), АТ к микросомам печени и почки (ЬКМ), АТ к париетальным клеткам желудка: <1:40 (референсные значения <1:40), анти-нуклеарный фактор <1:160 (референсные значения <1:160). Получала УДХК, гептрал, лактофильтрум. Через 3 недели после начала терапии, клинически и лабораторно без динамики (визит 4 в табл. 1). Было принято решение о медикаментозном подавлении лактации. Был проведен 2-х кратный курс каберголина. После чего пациентка сразу отметила купирование кожного зуда, но лабораторно признаки холестаза сохранялись. После исчезновения кожного зуда пациентка прекратила лечение. Контрольное исследование через 2 недели после подавления лактации: повышены показатели АЛТ, ГГТП, ЩФ. Активность АСТ, билирубин общий/ прямой - в пределах нормы, снижен уровень про-лактина до 27 мЕд/л(визит 5 в табл. 1). Через месяц после подавления лактации повторное появление кожного зуда. В лабораторных показателях без изменений (визит 6 в табл. 1). Начат прием каберголина в дозе % таблетки 1 раз в неделю, отмечается купирование кожного зуда через несколько дней. В дальнейшем пациентка продолжила прием каберголина. Кожный зуд не рецидивировал, менструальный цикл возобновился.
Очередное обострение наступило через 2 месяца от последнего. Снова появился выраженный кожный зуд на ладонях, стопах. В биохимическом анализе крови повышены значения холестатических ферментов при нормальных показателях билирубина и пролактина (визит 7 в табл. 1). Пациентка принимает каберголин в дозировке У таблетки однократно. Проявления кожного зуда купируются через сутки. В дальнейшем продолжила прием % таблетки каберголина в неделю.
Следующее обострение снова через 2 месяца, появляется и усиливается кожный зуд, на фоне приема каберголина % таблетки в неделю.Лабора-торно сохраняются признаки холестаза, билирубин
и пролактин в пределах нормальных значений (визит 8 в табл. 1). Пациентка принимает каберголин в дозировке У таблетки однократно. Проявления кожного зуда купируются через сутки. Продолжает принимать % таблетки каберголина в неделю, т.к отмечается плохая переносимость большей дозировки.
Последнее обострение через 2 месяца. Жалобы на интенсивный кожный зуд ладоней и стоп, в анализе крови повышены АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, желчные кислоты 15,5 мкмоль/л (Ы< 10 мкмоль/л); показатели билирубина общего/прямого, пролактина в норме (визит 9 в табл. 1). Пациентка принимает
I таблетку каберголина, полное купирование кожного зуда происходит через 10 часов после приема. И далее принимает по У таблетки 1 раз в неделю.
На фоне постоянного приема У таблетки в неделю каберголина ожидаемого обострения через 2 месяца не наступило. Кожный зуд не возобновился. В лабораторном исследовании сохраняются повышенные значения АЛТ, ГГТП. По данным гормонального анализа пролактин, ТТГ, св. Т4 в пределах референсных показателей.(визит 10 в табл. 1). УЗИ органов брюшной полости - прежняя картина.
После пропуска одного приема каберголина возобновился кожный зуд. Лабораторно отмечаются признаки холестаза, билирубин и пролактин в пределах нормальных значений (визит
II в табл. 1). Пациентка принимает 1 таблетку каберголина и клинические проявления полностью купируются через 1 сутки. При контрольном биохимическом исследовании через 2 недели умеренно повышены показатели АЛТ, АСТ, ГГТП; билирубин общий/прямой, ЩФ в норме, пролак-тин меньше нижней границы нормальных значе-ний(визит 12 в табл. 1).
Последнее время, пациентка регулярно принимает У таблетки каберголина в неделю. Кожный зуд не беспокоит. Нарушений менструальной функции за период наблюдения не было. Лабораторно сохраняется изолированное повышение уровня ГГТП и значительное снижение пролактина (визит 13 в табл. 1).
Обсуждение полученных результатов
При изучении публикаций о связи пролактина с развитием холестаза были найдены статьи, указывающие на то, что у беременных женщин с хо-лестазом уровень пролактина значительно выше, чем у женщин в таком же сроке, но без холестаза. Так же есть немногочисленные данные о том, что гиперпролактинемия способствует экспрессии рецепторов пролактина в гепатоцитах и холан-гиоцитах, что в свою очередь ведет к изменениям количества и размеров желчных протоков, изменениям свойств желчи и скорости ее потока и данные эффекты зависят от длительности гиперпролакти-немии. [2,3,4,5,6,7].
Клинические симптомы холестаза беременных появляются, как и в представленном случае, в последнем триместре беременности. Важнейший признак холестаза - зуд кожи, усиливающийся ночью. Иногда он настолько мучителен, что приходится
искусственно прерывать беременность. В типичных случаях желтуха возникает через одну-две недели после манифестации кожного зуда, нередко еще позже, а в отдельных случаях и вовсе отсутствует. Желтуха чаще выражена слабо или умеренно, достигает максимума в течение нескольких дней и сохраняется почти на постоянном уровне до родов. Из других симптомов возможны тошнота, слабость, снижение аппетита, неприятные ощущения в правом подреберье. Величина и консистенция печени в большинстве случаев не изменяются, селезенка не увеличивается. Симптомы заболевания исчезают лишь после родов - вначале проходит зуд, а затем и желтуха [8,9].
В представленном случае клинические и лабораторные симптомы холестаза рецидивировали через 3 месяца лактации и сохраняются в течение 12 месяцев, на фоне подавления лактации, приема
Визиты Зуд АЛТ (N<31 Ед/л) АСТ (N <32 Ед/л) ЩФ (N 40-150 Ед/л) ГГТП (N<32 Ед/л) Пролактин (N 109-557 мЕд/л)
1 (30 недель беременности) выраженный 82 (2,6 N) 39 (1,2N) 202 (1,3 N) 28 (N) -
2 (3 недели после родоразрешения) отсутствует 28 (N) 25 (N) 90 (N) 28 (N) -
3 выраженный 317 (10 N) 196 (6,1 N) 288 (1,9 N) 50 (1,6 N) 1102 (2,0 N)
4 выраженный 225 (7,3 N) 74 (2,3 N) 327 (2,2 N) 59 (1,8 N) -
5 отсутствует 57 (1,8 N) 30 (N) 248 (1,6 N) 38 (1,2 N) 27 (0,25 N)
6 выраженный 49 (1,6 N) 30 (N) 271 (1,8 N) 40 (1,3 N) 74 (0,67 N)
7 выраженный 132 (4,2 N) 56 (1,7 N) 214 (1,4 N) 70 (2,2 N) 264 (N)
8 выраженный 148 (4,8 N) 62 (2,0 N) 242 (1,6 N) 50 (1,6 N) 160 (N)
9 выраженный 87 (2,8 N) 42 (1,3 N) 200 (1,3 N) 69 (2,2 N) 111 (N)
10* отсутствует 45 (1,5 N) 25 (N) 259 N (N до 275 Ед/л) 60 (1,8 N) 8,8нг/мл (N) (N 3,6-13,4 нг/мл)
11* выраженный 61 (2,0 N) 27 (N) 292 (1,1N) (N до 275 Ед/л) 63 (1,9 N) 3,5 нг/мл (N) (N 3,6-13,4 нг/мл)
12* отсутствует 46 (1,5 N) 36 (1,1 N) 214 N (N до 275 Ед/л) 43 (1,3 N) 3,4нг/мл (N) (N 3,6-13,4 нг/мл)
13 отсутствует 31 (N) 27 N 76 (N) 42 (1,3 N) 13 (N)
Таблица.
Динамика клинических и лабораторных показателей в процессе годичного наблюдения
Примечание:
* - для пролактина и ЩФ представлены нормативные показатели с использованием других тест систем
каберголина в малых дозах и достижение уровня пролактина в пределах референсных значений. После исключения патологии печени встал вопрос о поиске причины развития холестаза, продолжающегося после родоразрешения. В доступной литературе мы не встретили объяснения причин, сохраняющегося холестаза у пациентки в течение первого года после родов на фоне медикаментозного подавления уровня пролактина до низконормальных значений.
В отечественной и зарубежной литературе существует очень мало публикаций, посвященных изучению роли пролактина при холестазе и холе-стазе беременных. По данным ряда авторов чувствительность печени к пролактину, одному из женских половых гормонов, оценивая по уровню его рецепторов, очень высока и сопоставима с чувствительностью молочной железы. [10,11,12]. Известны отдельные молекулярные мишени действия пролактина на печень, однако его конечные физиологические эффекты на желчевыделитель-ную и другие функции печени остаются неясными. В литературе описаны несколько функционально различных изоформ рецептора пролактина. Длинная изоформа рецептора опосредует основные изученные эффекты пролактина посредством активации конститутивно ассоциированной с рецептором тирозинкиназы JAK2 (Januskinase 2) и транскрипционных факторов STAT (Signal Transducerand Activator of Transcription), главным образом STAT5. Короткие изоформы рецептора пролактина не способны активировать STAT5 белки и являются негативными регуляторами JAK2/STAT5 сигнализации, из-за образования ге-теродимеров с длинной формой рецептора, препятствующих активации STAT-каскада. Однако недавно было показано, что короткие изоформы рецептора пролактина обладают достаточно широким спектром собственных эффектов, связанных
с тканеспецифическими сигналами пролактина, с активацией/ингибированием многих транскрипционных факторов независимо от действия гормона через длинную изоформу рецептора пролактина. Спектр эффектов пролактина определяется типом ткани-мишени, а также соотношением изоформ рецептора гормона [11,13,14].
Изучением молекулярных механизмов влияния повышенного уровня пролактина на течение холестаза беременных на крысиной модели занимаются сотрудники лаборатории эндокринологии кафедры физиологии человека и животных биологического факультета Московского государственного университетаим. М.В. Ломоносова [3,4,5,6,7]. В своих работах они показали, что при холестазе в сочетании с длительной гиперпролактинеми-ей в гепатоцитах самок крыс чувствительность к пролактину увеличивается за счет равномерного усиления экспрессии обеих изоформ рецептора при неизменном соотношении изоформ, а в холан-гиоцитах увеличивается доля короткой изоформы рецептора при неизменном уровне длинной. Уровень рецепторного белка в холангиоцитах в модели холестаза беременных повышен по сравнению с нормальными самками и понижен по сравнению с самками с холестазом. Холестазом индуцируются противоположные изменения интенсивности манифестации рецепторного белка в клетках печени. Также были исследованы такие показатели как потребление воды, диурез, экспрессия мРНК аква-поринов 1-4 в почке, скорость клубочковой фильтрации, биодинамика ионов натрия, бикарбонатов и хлора, активность Ыа/К-АТФазы и экспрессия CFTR и рецептора пролактина в почках опытной и контрольных групп. Установлено, что в модели холестаза беременных достоверно увеличивались суточный диурез и компенсаторное потребление воды, при этом экспрессия мРНК аквапоринов 1-4 в мозговом слое почки не менялась. Рост диуреза
не был связан с увеличением СКФ, так как клиренс креатинина не изменялся. Суточная экскреция и клиренс ионов натрия, хлора и бикарбонатов достоверно увеличивались в модели холестаза беременных. Этот эффект сопровождался снижением активности Na/K-АТФазы во внутреннем мозговом слое почки в модели холестаза беременных. Гипер-пролактинемия негативно влияла на интенсивность манифестации хлорного канала CFTR в почке. В модели холестаза беременных в структурах почки менялась экспрессия рецептора пролактина [14]. Полученные данные свидетельствуют о реализации в модели холестаза беременных эволюцион-но древней роли пролактина в регуляции обмена натрия и других ионов.
Таким образом, представленное наблюдение демонстрирует картину внутрипеченочного холестаза беременных, с последующей трансформацией в рецидивирующую форму внутрипеченочного холестаза у пациентки с длительной идиопатической
Литература
1. Негода В. В., Скворцова З. С., Скворцов В. В. К вопросу о синдроме внутрипеченочного холестаза у беременных // Лечащий врач, 2003; № 6: 58-60.
2. Negoda V. V. Skvortzova Z. S. To question about intrahepatic cholestasis of pregnancy. // Lechaschiy vrach, 2003; № 6: 58-60.
3. Ranta T., Unnerus H. A. Elevated plasma prolactin concentration in cholestasis of pregnancy: Am J. Obstet Gynecol. 1979 May 1;134(1):1-3.
4. Kushnareva N.S, Smirnova O. V. Effect of prolactin on excretory function of the liver during the induction and relief of cholestasis in female rats: Bull ExpBiol Med. 2009 Nov; 148(5):758-61.
5. Kushnareva N., Sergeeva M., Smirnova O. Influence of hyperprolactinemia on prolactin receptor manifestation and hepatic bilirubin excretory activity under condition of female rat obstructive cholestasis: Endocrine Abstracts (2009).
6. Zenkova T.Y, Kulikov A.V, Bogorad R.L, Rozenkrants A.A, Platonova L.V, Shono N.I, Gal'perin E.I, Smirnova O. V. Expression of prolactin receptors in human liver during cholestasis of different etiology and secondary liver cancer: Bull ExpBiol Med. 2003 Jun;135(6):566-9.
7. Кушнарева Н. С. Автореф. канд. биологических наук. Регуляция экскреторной функции печени крысы при холестазе: роль пролактина. Москва, 2009. 25 с.
8. Kushnareva N. C. Avtoref. Rand. Boil. Nauk. Regulation of the liver excretion function in cholestasis: role of prolactine. M., 2009; 25p.
9. Кушнарева Н. С., Смирнова О. В. Влияние пролактина на показатели экскреторной функции печени при индукции и снятии холестаза у самок крыс. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. // 2009, 11: 511-514.
10. Kushnareva N. C. Influence of prolactine on the liver excretion function by induction and block of cholestasis in rat. //Bull. Exp.Biologii and Medicine, 2009; 11: 511-514.
гиперпролактинемией. Особый интерес представляет купирование клинического проявления холестаза (кожного зуда) приемом каберголина.
Однако, сохраняющиеся (хотя и минимальной выраженности) биохимические синдромы цитолиза и холестаза на фоне разных, значительно отличающихся уровней пролактина (от двукратного повышения до значительного снижения от нормального), требуют исключения наследственного доброкачественного рецидивирующего холестаза (BRIC), провокатором для клинической манифестации которого также является беременность. Разные типы этого синдрома связаны либо с частичной мутацией гена флипазы фосфатидилсе-рина (АТР8В1), либо с мутацией гена экспортной помпы желчных кислот (BSEP) или гена белков множественной лекарственной резистентности (MDR 3) [15]. Необходимо дополнительное генетическое исследование для определения дальнейшей тактики ведения пациентки.
11. Everson G. T. Liver problems in pregnancy: part 2 - managing pre-existing and pregnancy-induced liver disease // Medscape WomensHelpth. - 1998. - V. 3. - P. 2.
12. Riely C. A. Liver disease in pregnant patient // Am.J. Gas-troenter. - 1999. - V. 94. - P. 1728-1732.
13. Simon-Holtorf J., MonigH., Klomp H. J., Reinecke-Luthge A., Folsch U. R., Kloehn S. Expression and distribution of prolactin receptor in normal, fibrotic, and cirrhotic human liver // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2006 -V. 114 - P. 584-589.
14. Bogorad R. L., Ostroukhova T. Y., Orlova A. N., Rubtsov P. M., Smirnova O. V. Long isoform of prolac-tin receptor predominates in rat intrahepatic bile ducts and further increases under obstructive cholestasis // J Endocrinol 2006 - V. l 88 - P. 345-354.
15. Varas SM, Jahn GA. The expression of estrogen, prolactin, and progesterone receptors in mammary gland and liver of female rats during pregnancy and early postpartum: regulation by thyroid hormones // Endocr. Res. 2005 -V.31 (4) - P. 357-370.
16. Bole-Feysot C., Goffln V., Edery M., Binart N. and Kelly P. A. Prolactin and its receptor: actions, signal transduction pathways and phenotypes observed in prolactin receptor knockout mice // Endocrin.Rev. 1998 - V. 19 - P. 225-268.
17. Cao J., HuangL., Liu Y., Hoffman T., Stieger B., Meier P. J. and Vore M. Differential regulation of hepatic bile salt and organic anion transporters in pregnant and postpartum rats and the role of prolactin. Hepatology 33: 2001.-140-147.
18. Ивашкин В. Т. Холестаз: руководство для врачей /В.Т Ивашкин, Е.Н. Широкова. - М.: СИМК, 2012.-176 с.
19. Ivashkin V. T., Shirokova E. N. Cholestssis: guidline for doctors. M.: SIMK, 2012.-176 c.
