CC BY
158
NK
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
Beyn B.N, Gofman S.S., TurovA.I, Dronov A.P. Issledovanie infrastruktury generalizovannogo ritmicheskogo razryada «pik-medlennaya volna». Fisiologiya cheloveka. 1988. T. 14. № 5. S. 770-776.
6. Гнездицкий В.В. Обратная задача ЭЭГ и клиническая электроэнцефалография. Таганрог: изд-во ТГТУ, 2000. 640 с.
GnezdickiyV.V.ObratnayazadachaEEGIklinicheskayaelektroencefalografiya. Taganrog: izd-vo TGTU, 2000. 640 s.
7. Бейн Б.Н., Протасова О.В. Математический анализ ЭЭГ больных с генерализованными разрядами «пик-медленная волна» // Сб. НИР «Вятские встречи по актуальным проблемам невропатологии и психиатрии». Киров: КГМА. 2001. С. 14-16.
Beyn B.N., Protasova O.V. Matematicheskiy analiz EEG bol'nyh s generalizovannymi razryadami «pik-medlennaya volna» // Sb. NIR «Vyatslie vstrechi po aktual'nym problemam nevrologii i psihiatrii». Kirov: KGMA. 2001. S. 14-16.
8. Мухачева М.В. Иммунный статус при онкогенной эпилепсии. Неврологический вестник. Журнал им. В.М. Бехтерева. 2010. Т. XLII. № 3. С. 60-65.
MuhachevaM.V. Immunnyistatusprionkogennoyepilepsii. Nevrologicheskiy vestnik. Zhurnalim. V.M. Behtereva. 2010. T. XLII. № 3. S. 60-65.
9. Бейн Б.Н. Эпилепсия: вегето-сосудистые и микроциркуляторные расстройства. Киров. 1997. 183 с.
Beyn B.N. Epilepsiya: vegeto-sosudistye i mikrocirkulyatornye rasstroystva. Kirov. 1997. 183 s.
10. Мухачева М.В., Бейн Б.Н. Клинико-неврологический статус больных с опухолями головного мозга. Клиническая неврология. 2008. № 4. С. 3-6.
Muhacheva M.V, Beyn B.N. Kliniko-nevrologicheskiy status bol'nyh s opuholyami golovnogo mozga // Klinicheskaya nevrologiya. 2008. № 4. S. 3-6.
11. Бейн Б.Н., Перунова Н.Ю., Журавлёва Л.А. Роль компьютерной томографии при поражении головного мозга у больных с судорожными припадками. Журнал. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1990. № 6. С. 25-29.
Beyn B.N., Perunova N.YU, Zhuravleva L.A. Rol' komp'uternoy tomografii pri porazhenii golovnogo mozga u bol'nyh s sudorozhnymi pripadkami. Zhurnal nevrologii i psihiatrii im. S.S. Korsakova. 1990. № 6. S. 25-29.
12. Дифференциальная диагностика эпилептических и неэпилептических припадков: учебно-методическое пособие для врачей (сост. Бейн Б.Н.). Киров: КГМА, 1998. 28 с.
Differencialnaya diagnostika epilepticheskih i neepilepticheskih pripadkov: uchebno-metodicheskoe posobie dlya vrachey (sost. Beyn B.N.). Kirov: KGMA, 1998. 28 s.
13. Van Wagenen, Herren / кн. Бейн Б.Н. «Мозолистое тело, эпилептогенез, каллозотомия». Киров: ООО «Маури», 2010. 400 с.
14. Бехтерева Н.П., Камбарова Д.К., Поздеев В.К. Устойчивое патологическое состояние при болезнях мозга. Л.: Медицина, 1978. 240 с.
Behtereva N.P., Kambarova D.K., Pozdeev V.K. Ustoychivoepatologicheskoe sostoyanie pri boleznyah mozga. L.: Medicina, 1978. 240 s.
ш
УДК: 616.853-053.2:615.357 Код специальности ВАК: 14.01.11, 14.03.06
СИНДРОМ ПСЕВДО-ЛЕННОКСА: ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ГОРМОНОТЕРАПИИ
Т.М. Прыгунова, Е.И. Карпович,
ГБУЗ НО «Нижегородская областная детская клиническая больница»
Прыгунова Татьяна Михайловна - e-mail: P-tanchita@yandex.ru
Атипичная парциальная эпилепсия детского возраста, или синдром псевдо-Леннокса, является заболеванием, ведущим к когнитивным, речевым, двигательным расстройствам, что ухудшает адаптацию и усложняет терапию. Значительное число пациентов, страдающих данной формой эпилепсии, резистентны к общепринятой медикаментозной терапии. Одним из методов лечения синдрома псевдо-Леннокса является гормонотерапия, способствующая не только коррекции эпилептических приступов, но и уменьшению регресса в развитии ребенка. В данной статье описан клинический случай, демонстрирующий успешное применение гидрокортизона в комплексном лечении синдрома псевдо-Леннокса у мальчика 5 лет. В работе подробно описана применяемая схема терапии и отражена динамика клинического процесса. Результатом проведенного лечения стало купирование статуса атипичных абсансов и уменьшение проявлений оро-лингво-буккомоторной диспраксии.
Ключевые слова: эпилепсия, синдром псевдо-Леннокса,
глюкокортикостероиды,
Atypical partial epilepsy of childhood or the pseudo-Lennox syndrome is a disease leading to cognitive, speech and motor disorders that impair adaptation and complicates the therapy. Many patients with different forms of epilepsy resistant to conventional drug treatments. Hormone therapy is an alternative method of treatment pseudo-Lennox syndrome conducive to the correction of epileptic seizures and decrease regression of child development. This article describes a clinical case of successful hydrocortisone application in treatment of the pseudo-Lennox syndrome in 5 years old boy. Described the used scheme of treatment and reflects the dynamics of clinical process. The result of this treatment was the relief of the status of atypical absence seizures and reduce symptoms of oro-linguo- buccomotory dys-praxia.
Key words: epilepsy, pseudo-Lennox syndrome, сorticosteroids.
В детской эпилептологии существуют клинические синд ромы, ведущие к прогрессирующим когнитивным, речевым, двигательным расстройствам, что ухудшает адаптацию ребенка и значительно нарушает качество жизни. Терапия таких заболеваний требует особого внимания и подхода вследствие высокой резистентности к общепринятым медикаментозным методам лечения [1]. Важнейшей задачей является поиск и разработка новых и/или альтернативных способов терапии, к которым относят: гормонотерапию, кетогенную диету, стимуляцию блуждающего нерва, нейрохиругические методы, использование внутривенных человеческих иммуноглобулинов, противовирусных, гомеопатических препаратов, психотерапию и т. д. [1, 2].
Впервые стероидные гормоны были применены для лечения эпилепсии в 1942 году, когда при наблюдении за больными было замечено, что избыточное употребление воды и назначение антидиуретического гормона провоцирует учащение припадков [3]. В 1958 г. получены значительные результаты при применении адренокортикотроп-ного гормона (АКТГ) в лечении инфантильных спазмов. К 1998 году показано, что препарат оказывает существенное влияние на инфантильные спазмы и значительно улучшает показатели электроэнцефалограммы (ЭЭГ) [4]. Несмотря на то что в ходе недавних исследований была выявлена иммунологическая природа ряда эпилепсий, отсутствует четко установленный аутоиммунный базис заболевания и применение гормонов в терапии часто носит эмпирический характер [2, 5]. В лечении используется АКТГ, преднизолон, гидрокортизон, синтетические нейроактивные стероиды (ганаксолон) и оксипрогестеро-на капронат. По разным литературным данным рекомендуемые дозы препаратов отличаются, так АКТГ применяют 10-120 МЕ в сутки. Синтетический ганаксалон обладает высокой эффективностью при парциальных приступах и инфантильных спазмах, при отсутствии побочных эффектов АКТГ и преднизолона. Использование оксипрогесте-рона капроната рекомендовано при катамениальной эпилепсии [1, 2, 6, 7, 8, 9].
Механизм действия стероидных гормонов при эпилепсии изучается. Основная гипотеза предполагает их комплексное действие на организм: оказание противовоспалительного и иммуносупрессивного эффектов, коррекция дисфункции ферментных систем, изменение внутри-внеклеточного электролитного состава, коррекция гипогликемии, уменьшение содержания воды в церебральных тканях, селективное нейротрофическое действие на глутаминергические нейроны, ускорение темпов созревания мозговых структур, стимуляция образования биогенных аминов [2, 7, 10]. Более предпочтительно использование АКТГ, объяснение эффективности которого основано на концепции выключения развивающегося эпилептогенного процесса («switch off»): активация через гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось для стимуляции коры надпочечников к производству экзогенных глюкокортикостероидов (ГКС) и за счет отрицательной обратной связи подавление кортикотропин-релизинг гормона, снижение уровня которого оказывает противо-судорожный эффект вследствие снижения нейронально-го возбуждения [4, 7].
Лечение с использованием ГКС часто сопровождается развитием побочных эффектов. В их числе раздражительность, увеличение массы тела, гипертония, электролитные нарушения (гипокалиемия), нарушение толерантности к глюкозе (стероидный диабет), сонливость, стероидная язва желудка, снижение активности иммунной системы, остеопороз, формирование синдрома Кушинга, супрессия гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, также возможно развитие обратимой атрофии головного мозга с дилатацией желудочков и внежелудочковых лик-ворных пространств [1, 5, 7]. Более серьезные побочные эффекты, такие как гипертрофическая кардиомиопатия и сепсис, были зарегистрированы при применении АКТГ [12, 13]. Нежелательные действия препаратов чаще всего обратимы при прекращении гормонотерапии и возникают преимущественно при длительном применении, что всегда требует анализа соотношения риска и ожидаемого эффекта терапии [1, 5, 7, 12, 13].
Основными показаниями для применения ГКС при эпилепсии являются тяжелые и резистентные к терапии формы эпилептических энцефалопатий, таких как синдром Веста, электрический статус медленного сна, тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества, синдром Леннокса-Гасто, приобретенная эпилептическая афазия (синдром Ландау-Клеффнера), а также рефрактерный эпилептический статус неуточненной этиологии. Использование гормонов в лечении необходимо с целью коррекции эпилептических приступов и для уменьшения регресса развития [1, 5, 11].
Одним из заболеваний, в лечении которого гормональные препараты играют ведущую роль, является атипичная доброкачественная парциальная эпилепсия детского возраста (синдром псевдо-Леннокса). Это возраст-зависимая эпилептическая энцефалопатия с феноменом продолженной пик-волновой активности в фазу медленного сна с частыми полиморфными фокальными моторными и псевдогенерализованными приступами, сопровождающаяся когнитивными нарушениями и выраженными изменениями на ЭЭГ [1]. Впервые синдром псевдо-Леннокса был описан в 1982 году Ака^ и СЬ^пе [14]. Возраст дебюта между 2,5 и 6 годами [1, 14]. Клиническая картина в начале заболевания напоминает роландиче-скую эпилепсию с дальнейшей ее атипичной трансформацией [15, 16, 17, 18].
Клиническое ядро составляет триада приступов: фокальные моторные пароксизмы (фарингооральные, гемифациальные или фациобрахиальные пароксизмы с нарушением речи, возникающие обычно при засыпании или пробуждении), атипичные абсансы и атонические приступы [1, 17]. Облигатным симптомом являются когнитивные нарушения. При осмотре выражена оро-лингво-буккомоторная диспраксия: гипомимия, трудности жевания, дизартрия, слюнотечение [17]. При проведении ЭЭГ регистрируется высокоамплитудная эпилептиформная активность: острая-медленная волна (идентичная по морфологии доброкачественным эпилептиформным паттернам детства - ДЭПД) высокого индекса, преимущественно в передне-центральных отведениях, с диффузным распространением и значительным нарастанием во сне [1, 14, 17]. В активный период заболевания приступы,
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
как правило, резистентны к противосудорожным препаратам, при их неэффективности показано применение гормонотерапии (пероральный прием гидрокортизона или преднизолона). Лечение ГКС осуществляется преимущественно по схеме: гидрокортизон (кортеф) стартовая терапия 10 мг/кг в сутки с постепенным снижением на 2 мг/кг/сутки каждые две недели с переходом на продолженный прием в суточной дозе 2 мг/кг в течение 3-6 месяцев в зависимости от эффективности, данных ЭЭГ, переносимости и побочных эффектов препарата [1, 7, 17].
Клинический случай. Мальчик М., 5 лет. Ребенок от 1-й беременности, протекавшей на фоне позднего гестоза. Роды первые, оперативные (слабость родовой деятельности). Масса тела при рождении 4400 грамм. Оценка по шкале Апгар 5/8 баллов. Рос и развивался по возрасту.
Дебют заболевания в возрасте 2,5 лет, когда во время утреннего пробуждения развился следующий приступ: прерывистое дыхание, слюнотечение, падение мышечного тонуса, клонические подергивания левой руки длительностью 2-3 минуты. Через три недели во время сна зарегистрированы генерализованные тонико-клонические судороги, которые за сутки повторились дважды. В лечении назначены препараты вальпроевой кислоты (депакин в сиропе в суточной дозе 25 мг/кг).
Через четыре месяца от начала терапии появились приступы по типу тонического напряжения в левой руке, нарушения речи без нарушения сознания, продолжительность до 30 секунд. После приступа развилась слабость в левой руке. Данные эпизоды повторялись с частотой около одного раза в неделю. Ребенок переведен с сиропа на депакин хроносферу с повышением суточной дозы до 40 мг/кг, что не привело к купированию данных приступов.
В возрасте 3 лет к лечению добавлен топамакс в суточной дозе 3,5 мг/кг, с эффектом. Бесприступный период составил три месяца на комбинированной терапии с вальпроевой кислотой.
Через три месяца на фоне комбинированной терапии в бодрствовании присоединились приступы заведения глазных яблок с учащенным морганием. В возрасте 3,5 лет данные эпизоды стали сопровождаться внезапным падением, длительность их составляла до 10 секунд, многократно за сутки со средней частотой один раз в 3-5 минут. При введении левитирацетама (кеппра) отмечено резкое учащение приступов. Появилась заторможенность речи. В возрасте 3 лет 10 месяцев в лечение был добавлен кло-назепам 0,625 мг в сутки. Приступы с внезапным падением не повторялись.
При госпитализации в стационар в неврологическом статусе: уровень сознания - флуктуирующий сопор, имеет место статус атипичных абсансов. Речевые нарушения: дизартрия, речь скандированная, замедленная. Моторная неловкость. Мышечный тонус умеренный, сухожильные рефлексы симметричны. При проведении пробы Барре -положительная верхняя проба Барре слева. Координаторные пробы выполняет с интенцией. При проведении магнитно-резонансной томографии головного мозга выявляются негрубые постгипоксические изменения церебральной структуры в виде умеренного расширения субарахноидальных пространств. При ночном видео-ЭЭГ мониторировании: в бодрствовании регионально и
диффузно зарегистрированы ДЭПД в правой центрально-лобной, левой центрально-височной областях, частые субклинические диффузные билатерально-асинхронные разряды высокоамплитудных комплексов пик-полипик-медленная волна длительностью до 1 секунды. Во сне региональная эпиактивность - пик-медленная волна, острая-медленная волна с региональной акцентуацией то в левом, то в правом полушарии. На пролонгированных эпохах записи во время сна индекс эпилептиформной активности нарастает до 85% - паттерн продолженной эпиактивности во сне (рис. 1).
Таким образом, у больного М. отмечался клинический полиморфизм приступов. В дебюте заболевания фарин-голингвобрахиальные приступы (фокальные моторные приступы при пробуждении) с последующим присоединением вторично-генерализованных тонико-клонических судорог. В течение года присоединение атонических приступов и развитие статуса атипичных абсансов. На комбинированной терапии у ребенка сформировалась выраженная оро-лингво-букко-моторная диспраксия - слюнотечение, дизартрия, постприступный сенсомоторный дефицит в конечностях после серийных приступов.
Ребенку поставлен диагноз: атипичная доброкачественная парциальная эпилепсия детского возраста (синдром
РИС. 1.
ЭЭГ больного М. во время сна. Электрический статус медленного сна.
РИС. 2.
ЭЭГ пациента М. через 6 месяцев гормональной терапии.
псевдо-Леннокса) с электрическим эпилептическим статусом медленного сна. Начат курс гормональной терапии гидрокортизоном per os (кортеф) по схеме с приемом поддерживающей дозы 2 мг/кг/сутки в течение 6 месяцев. Проведение массивной комбинированной терапии позволило достигнуть клинико-нейрофизиологического улучшения течения заболевания. Базовая терапия была оставлена в прежнем объеме (депакин хроносфера 35 мг/кг/ сутки и топамакс 3,2 мг/кг/сутки). При введении клоназе-пама отмечена стабилизация состояния с уменьшением частоты и продолжительности абсансов. Присоединение гормонотерапии - кортеф 200 мг в сутки (10 мг/кг/сутки) привело к полному купированию статуса атипичных абсан-сов, пареза левой руки, нормализации речевой функции. При проведении контрольного видео-ЭЭГ мониторирова-ния через 6 месяцев от начала применения кортефа во сне регистрировалась эпилептиформная активность пик-полипик волна в правой теменно-лобно-височной области с индексом представленности до 30-40%, что отражает выраженную положительную динамику по данным нейрофизиологического обследования (рис. 2). С учетом улучшения стало возможным заменить клоназепам на этосук-симид (суксилеп) как препарат выбора в терапии атипичных абсансов в суточной дозе 25 мг/кг. Осложнением гормональной терапии у данного пациента явилось повышение массы тела и развитие синдрома Иценко-Кушинга, при снижении дозы кортефа и его отмене отмечено обратное развитие осложнений терапии.
Данный клинический пример иллюстрирует эффективность терапии ГКС в комплексном лечении синдрома псевдо-Леннокса. Выраженная положительная динамика у пациента М. была достигнута только при применении гидрокортизона в виде прекращения статуса атипичных абсансов и уменьшения проявлений оро-лингво-букко-моторной диспраксии. Проведение курса гормонотерапии у данного пациента также позволило изменить базовое лечение, отказаться от применения клоназепама и повышения доз основных препаратов.
Несмотря на более полувековую историю применения гормонов в лечении эпилепсии скудность и качество доказательств не позволяют дать однозначные клинические рекомендации по их применению, единое мнение об эффективных дозах не сформировано, механизм действия данной группы препаратов при эпилепсии до конца не известен и часто их назначение связано с личным опытом, но не с доказательной базой. Отсутствие данных о долгосрочных результатах и возможных рецидивах, а также множество побочных эффектов вызывают необходимость тщательно соотносить ожидаемый эффект и возможные риски терапии. При этом применение гормонотерапии в лечении ряда эпилептических синдромов позволяет достигнуть контроля над приступами, уменьшить проявления когнитивного, речевого и моторного дефицита и улучшить прогноз по излечению пациента.
ЛИТЕРАТУРА
1. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Холин А.А. Эпилептические энцефалопатии и схожие синдромы у детей. М.: АртСервис ЛТД, 2011. 680 с.
Muhin K.Ju, Petruhin AS, Holin A.A. Jepilepticheskie jencefalopatii i shozhie sindromy u detej. M.: ArtServis LTD, 2011. 680 s.
2. Звонкова Н.Г., Балканская С.В., Каркашадзе М.З., Глоба О.В. и др. Альтернативные методы лечения эпилепсии у детей. Вопросы современной педиатрии. 2005. № 4. Т. 4. С. 28-32.
Zvonkova N.G., Balkanskaja S.V., Karkashadze M.Z., Globa O.V. i dr. Al'ternativnye metody lechenija jepilepsii u detej. Voprosy sovremennoj pediatrii. 2005. № 4. T. 4. S. 28-32.
3. McQuarrie I., Anderson J.A., Ziegler M.R. Observation on the antagonistic effects of posterior pituitary and cortical-adrenal hormones in the epileptic subject. J. Clin. Endocrinol. 1942. № 2. Р. 406-410.
4. O'Regan M.E., Brown J.K. Is ACTH a key to understanding anticonvulsant action? Dev. Med. Child. Neurol. 1998. Feb. № 40 (2). Р. 82-89.
5. Ozkara С., Vigevano F. Immuno- and antiinflammatory therapies in epileptic disorders. Epilepsia. 2011. May. № 52. Suppl 3. Р. 45-51.
6. Wiener P. Neuroactive steroids, relaxation, and seizure control. Int. J. Neurosci. 2003. № 113. Р. 631-639.
7. Gupta R., Appleton R. Corticosteroids in the management of the paediatric epilepsies. Arch. Dis. Child. 2005. Apr. № 90 (4). Р. 379-384.
8. Chen J., Yang Z., Liu X., Ji T. et al. Efficacy of methylprednisolone therapy for electrical status epilepticus during sleep in children. Zhonghua Er. Ke Za Zhi. 2014. Sep. № 52 (9). Р. 678-682.
9. Mehta V., Ferrie C. D., Cross J. H., Vadlamani G. Corticosteroids including ACTH for childhood epilepsy other than epileptic spasms. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015. Issue 6. Art. No.: CD005222.
10. Батышева Т. Т., Балканская С. В. Опыт применения гормонов у детей с тяжелой эпилепсией // V Юбилейный Балтийский конгресс по детской неврологии при поддержке ICNA: сб. мат-лов конгр. / под ред. проф. Гузевой В.И. СПб.: Издательство «Человек и его здоровье», 2015. С. 37-38.
Batysheva T. T., Balkanskaja S. V. Opytprimenenija gormonov u detej s tjazheloj jepilepsiej // V Jubilejnyj Baltijskij kongress po detskoj nevrologii pri podderzhke ICNA: sb. mat-lov kongr. / pod red. prof. Guzevoj V.I. SPb.: Izdatel'stvo «Chelovek i ego zdorov'e», 2015. S. 37-38.
11. Ville D., Chiron C., Laschet J., Dulac O. The ketogenic diet can be used successfully in combination with corticosteroids for epileptic encephalopathies. Epilepsy Behav. 2015. Jul. № 48. Р. 61-65.
12. Young R.S., Fripp R.R., Stern D.R., Darowish C. Cardiac hypertrophy associated with ACTH therapy for childhood seizure disorder. J. Child. Neurol. 1987. Oct. № 2 (4). Р. 311-312.
13. Lang D., Muhler E., Kupferschmid C., Tacke E., von Bernuth G. Cardiac hypertrophy secondary to ACTH treatment in children. Eur. J. Pediatr. 1984. Jun. № 142 (2). Р. 121-125.
14. Aicardi J., Chevrie J.J. Atypical benign partial epilepsy of childhood. Dev. Med. Child. Neurol. 1982. № 24 (3). Р. 281-292.
15. Datta A., Sinclair D. Bening epilepsy of childhood with rolandic spikes: typical and atypical variants. Pediatr. Neurol. 2007. V. 36. P. 141-145.
16. Fejerman, N., Caraballo, R., and Tenembaum, S.N. Atypical evolutions of benign localization-related epilepsies in children: are they predictable? Epilepsia. 2000. № 41. Р. 380-390.
17. Fejerman N. Atypical rolandic epilepsy. Epilepsia. 2009. № 50. Suр. 7. Р. 9-12.
18. Hahn A., Pistohl J., Neubauer B., Stephani U. Atypical «benign» partial epilepsy or pseudo-Lennox syndrome. Part I: Symptomatology and long-term prognosis. Neuropediatrics. 2001. № 32 (1). Р. 1-8.
