CC BY
493
ВОПРОСЫ АТТЕСТАЦИИ И ПОВЫШЕНИЯ КВАЛИФИКАЦИИ
к.м.н. Сафина М.Р., к.м.н. Лобачевская О.С., Елинская Н.А.
Юродская гинекологическая больница, Минск Комитет по здравоохранению Минского горисполкома
^ндром поликистозных яичников: мультидисциплинарная проблема в руках семейного врача
Обзор основан на рекомендациях международных консенсусов по проблеме синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), определивших современную тактику ведения больных при СПКЯ, в том числе в случаях его сочетания с другими эндокринопатия-ми: Международного ЕБНВЕ/АВБМ консенсуса по проблеме определения критериев синдрома поликистозных яичников (Роттердам, 2003), Международного консенсуса по определению ультразвуковых критериев поликистозных яичников (2003), Рекомендациях 1-го Всемирного конгресса по инсулинорезистентности (Лос-Анджелес, 2003), Международного ЕБНВЕ/АВБМ консенсуса по лечению бесплодия при синдроме поликистозных яичников (Тессалоники, 2007). Акцент делается на необходимости этапного лечения пациенток - коррекции гормональных и эндокринных нарушений с момента установления диагноза, нормализации менструального цикла, при необходимости дополняемого терапией эндокринного бесплодия.
Со времени первого описания (Штейн - Левенталь, 1935) оценка
синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) сменилась как с позиции эпидемиологической распространенности, так и с позиции социальной значимости. Из категории редкой спорадической патологии, которой занимались гинекологи-репродуктологи, СПКЯ перешел в разряд самой распространенной эндокринопатии у женщин: его частота у женщин фертиль-ного возраста составляет 3-10% [8, 27].
Синдром поликистозных яичников является серьезной проблемой общесоматического здоровья, определяющей репродуктивный потенциал молодых женщин, а также риски развития сердечно-сосудистой патологии, злокачественных заболеваний.
В Роттердаме (2003) объединенная рабочая группа ЕЗИВЕ/АЗЯМ специалистов двух континентов разработала новое определение, новые критерии СПКЯ и тактику междисциплинарного подхода, вошедшие в медицинскую практику под названием «Роттердамский консенсус по СПКЯ» [40].
По определению СПКЯ представляет собой синдром овариальной дисфункции, к специфическим проявлениям которого относятся гиперандрогения и поликистоз-ная морфология яичников, устанавливаемая при ультразвуковом исследовании. Патология внесена в МКБ 10-го пересмотра в раздел «Эндокринные болезни» (Е 28,2) и требует исключения других про-
явлений гиперандрогении, которые могут развиваться с подобной СПКЯ симптоматикой. Консенсус выделил три критерия, позволяющих верифицировать диагноз СПКЯ при наличии хотя бы двух из трех симптомокомплексов.
1. Наличие менструальной дисфункции в виде нерегулярных месячных и/или хронической ановуляции как основного симптома. При этом могут наблюдаться как классические нарушения цикла в виде олигоменореи (у 50%) и аменореи (у 20%), так и абсолютно регулярные по ритму менструации на фоне ановуляторных циклов (незрелости фолликулов) у 30% больных [9]. Также установлено, что у некоторых пациенток они могут перемежаться с овуляторными циклами. Например, при отсутствии симптомов инсулинорезис-тентности и гиперинсулинемии у больных с типичными ультразвуковыми критериями ПКЯ и гиперандрогении могут встречаться овуляторные циклы.
Ановуляция приводит к нарушениям менструального цикла и бесплодию эндокринного генеза (у 94% пациентов [1]), гиперплазии эндометрия (у 32,5% [24]) и дисфункциональным кровотечениям.
2. 1иперандрогения с клиническими проявлениями в виде патологического оволосения в андроген-зависимых зонах туловища, лица и конечностей (гир-сутизма), простых угрей (acne vulgaris),
алопеции. При клинических признаках гирсутизма, которые базируются на оценке патологического оволосения по шкале Ферримана - Голлвея, не требуется лабораторная верификация гиперандро-гении. Акне - синоним хронического рецидивирующего фолликулита, а себорея представляет собой кожные изменения, обусловленные гиперфункцией сальных желёз. Лабораторное тестирование проводится с целью исключения других заболеваний надпочечников (гиперкор-тицизма, врожденной гиперплазии коры надпочечников, вирилизирующей опухоли). Лабораторные критерии гиперандро-гении включают уровни тестостерона > 70 пд/с11, андростендиона > 245 пд/с11, ДГЭА-сульфата >248 пд/сИ.
3. Морфологическая (ультразвуковая) верификация овариального по-ликистоза (табл. 1). Ультразвуковые признаки поликистоза в произвольной популяции женщин 18-42 лет вне зависимости от наличия клинических проявлений были обнаружены в 21-22% случаев [12, 21]. Интерпретация и окончательное заключение по этому критерию выносится клиницистом в совокупности с клинической оценкой менструальной и репродуктивной функции пациентки. Авторы консенсуса подчеркнули важность проведения исследования на 3-5-й день цикла для установления реального увеличения объема яичников, обязательного измерения в максимальном сечении всех трех линейных размеров каждого яичника.
Синдром поликистозных яичников отличается большой вариабельностью конкурентных клинических проявлений и биохимических лабораторных изменений (рис. 1). Согласно консенсусу, диагноз правомочно выставлять и при неполной триаде признаков, при наличии характерных сонографических изменений в сочетании с перечисленными клинико-лабораторными симптомами. В 20-м
Таблица 1 I Ультразвуковые критерии СПКЯ (определение Международного консенсуса [10, 34])
Признак Комментарий
Количество фолликулов, расположенных по периферии яичника, 12 и более Подсчет производится в продольном, поперечном и передне-заднем сечениях яичников; «Поликистозный» вид яичников может быть у женщин, принимающих КОК, или на фоне стимуляции в цикле ЭКО
Диаметр фолликулов 2-9 мм При наличии доминантного фолликула более 10 мм или желтого тела - повторить УЗИ в следующий цикл
Увеличение овариального объема более 10 см3 Упрощенная формула подсчета: 0,5 х длина х ширина х х толщина Исследование проводится в раннюю фолликулярную фазу на 3-5-й дни цикла; Не требуется измерения объема гиперэхогенной стромы, составляющей, как правило, более 25% объема яичников
веке СПКЯ диагностировался на фоне длительно существующих гормональных и метаболических нарушений, которые вторично приводили к поликистозным морфологическим изменениям в яичниках и формировали «классическую» форму СПКЯ. Многообразие различных клинических проявлений связано также с тем, что СПКЯ стал диагностироваться у пациенток в более молодом возрасте, когда полный классический спектр симптомов еще не сформирован.
Роттердамским консенсусом закреплено положение, согласно которому диагноз СПКЯ требует исключения других эн-докринопатий. Особое внимание должно
уделяться сочетанию гиперпролактинемии с СПКЯ, которое выявляется у 30% пациентов [20, 37]. Первоначально должна быть выявлена и откорректирована гипер-пролактинемия, что обеспечивает лучшую эффективность терапии бесплодия.
Основные патогенетические нарушения в развитии синдрома - генетические и приобретенные гормональные изменения [3, 23, 26, 31]. Изучается генетическая предрасположенность к СПКЯ, предположительно ассоциированная с генами, определяющими стероидный синтез (CYP11A, CYP17), инсулиновыми рецепторами, фоллистатин кодирующим геном и др. В патогенезе выделяются:
• Нарушение гипоталамо-гипофи-зарной деятельности, вызывающее дисфункцию ГнРГ и ЛГ (гипоталамический синдром, аденомы гипофиза).
• Первичные ферментные нарушения яичникового стероидогенеза: 1) повышение активности фермента 17-а гид-роксилазы, ведущей к гиперсекреции дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и ан-дростендиона; 2) или недостаточность 17- р гидроксистероиддегидрогеназы, превращающей андростендион в тестостерон и эстрон в эстрадиол.
• Избыточная продукция надпочечни-ковых андрогенов в период препубертата (Yen S., 1994): периферическая конверсия андрогенов в эстрон стимулирует секрецию ЛГ и подавляет выработку ФСГ. ЛГ вызывает избыточную секрецию яичниковых андрогенов, а недостаток ФСГ препятствует адекватному развитию фолликулов. Анаболический эффект адрогенов приводит к ускоренному физическому развитию, избыточной массе тела, проявляющейся уже в период препубертата.
• Метаболические нарушения - инсу-
линорезистентность и гиперинсулинизм -являются центральными в патофизилогии СПКЯ [29]. Рецепторы к инсулину выявлены как в гипофизе, так и в яичниковой ткани (Yen S., 1994). Избыток инсулина стимулирует секрецию ЛГ в аденогипо-физе и повышает его пульсовую амплитуду. Связываясь с рецепторами инсулино-подобного фактора роста, он усиливает продукцию андрогенов тека-клетками яичников.
Роттердамский консенсус определил ведущую патофизиологическую роль ин-сулинорезистентности в развитии СПКЯ. Выраженное снижение (в среднем на 50%) чувствительности периферических тканей (печени, жировой, мышечной ткани) к инсулину при СПКЯ выявляется в 2-3 раза чаще, чем в общей популяции [3]. Это явление универсальное, вне зависимости, полная женщина или худая [29]. Рефрактерность к инсулину ведет к компенсаторной гиперинсулинемии и последующему развитию метаболического синдрома. На 1-м Всемирном конгрессе по инсулинорезистентности (Лос-Анджелес, 2003) разработаны рекомендации по критериям диагностики этого синдрома (табл. 2).
При СПКЯ повышается риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому актуальна проблема лечения пациенток старшей возрастной группы. Кар-диоваскулярные нарушения при СПКЯ происходят в связи с развитием следующих регуляторных механизмов:
• эндотелиальная дисфункция вследствие нарушения регуляции инсулином синтеза нитрида азота и последующего нарушения NO-регулируемой вазодила-тации [35, 38];
• повышение уровня эндотелина-I (маркёра васкулопатии) [18];
• повышение уровня провоспалитель-ных и атерогенных маркёров (СРБ3, ингиби-тора-I активатора плазминогена), снижение фибринолитической активности [19].
Указанные механизмы - причина раннего развития гипертензии у пациентов с СПКЯ (риск развития в 3 раза выше, чем при отсутствии СПКЯ) и инфаркта миокарда (риск выше в 4-7 раз) [7, 14, 17].
Диагностика
Семейная предрасположенность к наследованию заболевания позволяет наиболее рано диагностировать СПКЯ с
Рисунок 1
Диаграмма, иллюстрирующая три элемента диагностики СПКЯ
Зона 1 - клинический симптомоком-плекс гиперандрогении и/или лабораторные критерии у женщин с по-ликистозными яичниками (по УЗИ) и регулярным менструальным циклом; Зона 2 - признаки поликистозных яичников при наличии ановуляторных циклов без гиперандрогении; Зона 3 - клинический симптомоком-плекс гиперандрогении и лабораторные критерии, сопровождающиеся ановуляцией
Таблица 21 Критерии инсулинорезистентности для женщин [4]
Анамнез, в т.ч. семейный Клинические критерии Лабораторные критерии
Сахарный диабет 2 типа Негроидный акантоз, чаще у подростков с СПКЯ Триглицериды >150 мг% (1,74 ммоль/л)
Артериальная гипертензия и др. кардиоваскулярная патология Артериальное давление > 130/85 мм рт.ст. Холестерин липопротеидов высокой плотности < 50 мкг% (1,3 ммоль/л)
1естационный диабет Гипергликемия натощак 6,1-6,9 ммоль/л или в ГТТ через 20 мин 7,8-11,1 ммоль/л
Малоподвижный образ жизни ИМТ > 25 кг/м2 и/или окружность талии > 87,5 см; ОТ/ОБ > 0,85
привлечением семейного врача, гинеколога, терапевта, эндокринолога, детского гинеколога.
Симптомы СПКЯ можно распознать через 2-3 года после менархе. Типичная ошибка в ведении пациенток молодого возраста - несвоевременное начало патогенетической терапии под предлогом, что нет бесплодия, проблем с зачатием, нет половой жизни и т.д.
Существует прямая корреляция между ультразвуковыми и гистопатологи-ческими признаками СПКЯ: выявляется повышенное число фолликулов, гипертрофия и лютеинизация клеток Мвсачп-¡вта и утолщение белочной оболочки.
Дополнительно при сонографии у 35-42% пациенток выявляются признаки гипоплазии матки [2].
Толщина эндометрия зависит от его морфофункционального состояния в связи с различным уровнем продукции эстрогенов: у 61% больных ширина М-эхо была меньше нормы, у 12% соответствовала гиперплазии эндометрия и лишь у 27% была близкой к нормальным значениям [2]. Патогенетическим звеном гени-тальной дисфункции может быть также повышенная резистентность маточных сосудов вследствие прямого сосудосуживающего эффекта андрогенов на сосудистую стенку и ее фиброзирования [5].
Гормональные изменения при синдроме поликистозных яичников.
У 95% пациенток выявляется нарушение соотношения ЛГ/ФСГ (так называемый «гонадотропный индекс») - это базовый признак СПКЯ. Абсолютное повышение уровня ЛГ (более 10 МЕ/л) происходит за счет увеличения амплитуды и/или учащения выброса гормона в системный кровоток с повышением ЛГ/ФСГ > 2.
У 30% пациенток с СПКЯ умеренно повышен уровень пролактина, особенно в позднюю фолликулиновую и лютеиновую фазы менструального цикла [20, 37]. Умеренная гиперпролактинемия и повышение ЛГ могут быть вызваны снижением тормозящего допаминового влияния [20, 28, 37].
Проведение исследования андроге-нов - как свободного тестостерона, так и надпочечниковых (ДГЭА сульфата, 17-оксипрогестерона) - целесообразно с целью установления «безгирсутной» формы СПКЯ (асимптоматической гиперан-дрогении). Роттердамским консенсусом закреплено положение о том, что диагноз СПКЯ требует исключения других известных форм заболеваний, которые проявляются универсальными признаками гиперандрогении (табл. 3).
Ожирение не считается диагностическим критерием СПКЯ. Нарушение жирового обмена (ИМТ > 25 - 27 кг/м2) выявляется не менее чем у 35-50% больных [24]. Оценка метаболических нарушений необходима и при наличии семейных факторов риска (СПКЯ у близких родственниц, сахарный диабет типа 2). При повышенной массе тела 31% больных с СПКЯ имеют положительный глюкозо-толерантный тест, 7,5% - сахарный диабет [32]. При ожирении также снижается уровень полового гор-мон-связывающего глобулина (ПГСГ), что поддерживает циркуляцию активного тестостерона в крови.
У пациенток репродуктивного возраста основной причиной бесплодия являются указанные нарушения гормонального статуса, ведущие к ановуляции.
Стратегия терапии СПКЯ
• раннее распознавание симптомов СПКЯ;
• изменение образа жизни, отказ от курения;
• нормализация массы тела с использованием аэробных физических нагрузок и сбалансированной диеты;
Таблица з! Дифференциальный диагноз СПКЯ с другими причинами гиперандрогении
Причины гиперандрогении Лабораторно-инструмен-тальные маркёры заболевания Примечание
Идиопатический гирсутизм Тестостерон > 70 нг/дл Семейный анамнез: - мужчины с ранней алопецией - семейный тип гирсутизма
Неклассический вариант врожденной дисфункции коры надпочечников 17-оксипрогестерон > 6,9-10,4 нмоль/л (2-3 мкг/л)
Гиперпролактинемический гипогонадизм Пролактин > 25 ,иг/л
Первичный гипотиреоз ТТГ > 2,5 мЕД/л
Вирилизирующие опухоли Увеличенный объем яичников и надпочечников - вирилизация наружных половых органов - ларингомегалия («кадык») - низкий тембр голоса
Тотальный гиперкортицизм Кортизол Кушингоидный синдром: - распределение жира преимущественно в плечевом поясе, лунообразное лицо - стероидные стрии - остеопороз
Рисунок 2
I Алгоритм лечения больных с СПКЯ
• скрининг на сахарный диабет, коррекция инсулинорезистентности;
• коррекция гормональных нарушений (гиперсекреции ЛГ гиперандрогении, гиперпролактинемии) и нарушений менструального цикла;
• стимуляция овуляции;
• коррекция дислипидемии, контроль атерогенных маркёров;
• хирургические методы лечения (лапароскопическая диатермопунктура, де-медулляция яичников).
Терапия СПКЯ, как и других эндокри-нопатий, проводится на протяжении всей жизни женщины (рис. 2).
Отказ от лечения в связи с отсутствием половой жизни или сохранением регулярных менструаций при наличии других критериев СПКЯ приводит к развитию более выраженных морфологических изменений яичников. У молодых женщин основная задача терапии - наиболее раннее воздействие на гормональные нарушения, приводящие к гиперандрогении и гирсутизму. С этой целью используются ингибиторы продукции андрогенов (оральные контрацептивы, аналоги 1нРГ), периферические блокаторы андрогенов (ципротерон ацетат, спиронолактон и др.). Своевременно должна быть начата терапия гиперпролак-тинемии. Агонисты допамина (каберголин) и инсулин-сенситайзеры (метформин) также снижают продукцию андрогенов. Менструальный цикл нормализуется оральными контрацептивами.
При бесплодии у больных с СПКЯ основной задачей является индукция овуляции с помощью непрямых стимуляторов (кломифена цитрата), у кломифенрезис-тентных пациенток - с помощью препаратов ФСГ с добавлением препаратов ХЧГ (гонадотропин хорионический - HCG). Если консервативная терапия неэффективна, показана лапароскопия с диатермопункту-рой (электрокаутеризацией) или демедул-ляцией яичников. Клиновидная резекция яичников проводится крайне редко в связи с возможным снижением овариального резерва и развитием спаечного процесса. При неэффективности гормональных методов лечения бесплодия применяются репродуктивные технологии (ЭКО).
В позднем репродуктивном периоде уменьшается объем яичников и число фолликулов, однако нарастает риск экс-трагенитальных кардиоваскулярных заболеваний, рака и гиперплазии эндометрия
[6]. На этом этапе важнейшими задачами являются коррекция дислипидемии, контроль атерогенных маркеров и нормализация гормональных отклонений, способствующих развитию гиперпластических процессов.
Изменение образа жизни. Регулярная физическая активность в сочетании со сбалансированной диетой обеспечивает более долгосрочное снижение массы тела. Диетологи рекомендуют гипока-лорийное питание (не более 1500 ккал в сутки) с преимуществом протеиновой диеты перед иными вариантами. Уменьшение веса на 5% и более от исходного приводит к восстановлению регулярных менструаций и овуляторных циклов [29].
Применение инсулин-сенситайзе-ров. Метформин при СПКЯ применяется более 10 лет [11]. При наличии клинических признаков инсулинорезистентности и повышении толерантности к глюкозе (уровень Hgb A1c > 6,5) рекомендуется назначение метформина в дозах 5001000 мг в сутки в течение 6-12 месяцев (препарат следует принимать с началом приема пищи). Он снижает уровень инсу-
лина, но не вызывает значительных изменений ИМТ или ОТ/ОБ [33].
При СПКЯ рекомендуется следующий режим дозирования [3]:
1-я неделя: метформин 500 мг (1/2 таблетки) вечером;
2-я неделя: метформин 500 мг (1/2 таблетки) 2 раза в день;
3-я неделя: метформин 500 мг (1/2 таблетки) 3 раза в день.
В рандомизированных мультицентро-вых исследованиях было показано, что частота восстановления овуляторных циклов при СПКЯ на фоне метформина сопоставима с уровнем, достижимым при снижении массы за счет изменения образа жизни [16]. Метформин патогенетически влияет на восстановление нормальных гормональных параметров (снижение уровня инсулина, ИФР-1, тестостерона, андростендиона, ЛГ повышение уровня половых стероидов связывающего глобулина (ПССГ), ИФР-1 связывающего белка, улучшение показателей липид-ного обмена) и клинических проявлений синдрома (восстановление менструального цикла, улучшение результативности
индукции овуляции, уменьшение степени гирсутизма) [40].
Допамин и его агонисты способствуют снижению ЛГ секреции и уровня андроге-нов у пациентов как с повышенным, так и с нормальным уровнем пролактина [30, 36]. Умеренная гиперпролактинемия у пациентов с СПКЯ - это уже показание для назначения каберголина (Достинекса). Являясь длительно действующим агонис-том D2 допаминэргических рецепторов, он позволяет назначать удобные режимы приема и минимальные дозы и достигать быстрого результата. В отличие от бро-мокриптина он практически не вызывает побочных эффектов. Каберголин снижает уровень пролактина при использовании интермиттирующего режима в дозах 0,5 мг (1/2 или 1 таблетка в неделю, под лабораторным контролем 1 раз в месяц). Применение каберголина также нормализует уровень ЛГ и андрогенов (Т А, ДГЭ-АС, 17-ОП) у больных с СПКЯ [20, 30, 36]. Своевременное лечение при исходной гиперпролактинемии восстанавливает цикличность менструации и овуляторные циклы у 70% больных без применения других методов стимуляции [37]. Тем самым предотвращается потеря времени в лечении бесплодия. Исследование Papaleo E. et al. демонстрирует, что лечение каберголином в стимулированных циклах увеличивает эффективность стимуляции овуляции, уменьшая риск развития синдрома гиперстимуляции яичников [37].
Терапия каберголином влияет также на резистентность маточных сосудов [5]. При ультразвуковом исследовании больных с СПКЯ в рандомизированных исследованиях было показано снижение резистентности маточных сосудов и улучшение перфузии матки, что, по мнению авторов, может улучшить рецепцию эндометрия. Отмечалась прямая корреляция уровня андрогенов и пульсового индекса в маточной артерии.
Регуляция менструального цикла у больных с СПКЯ достигается путем назначения комбинированных оральных контрацептивов (ОК) с активным гес-тагенным компонентом для оказания антипролиферативного воздействия на эндометрий. Патогенетическим механизмом является подавление секреции ЛГ (за счет гестагенного компонента), что препятствует прогрессивному увеличению объема стромальной ткани и всего яичника. Предпочтение отдается ОК
с выраженным антиандрогенным компонентом. Эстрогенный компонент поддерживает адекватную трофику яичников и матки, препятствуя развитию гипоплазии и атрофии. Кроме того, эстрогены повышают уровень ПССГ. Во избежание развития синдрома гиперторможения рекомендуется лечение прерывистыми короткими курсами по 4-6 месяцев с контролем овуляции в цикле отмены (rebound effect).
Лечение бесплодия у больных с СПКЯ определено консенсусом специалистов ESHRE/ASRM в Тессалониках (2007) [16].
Стимуляция овуляции на первом этапе осуществляется нестероидными антагонистами рецепторов эстрогенов. Антиэстроген кломифен цитрат остается препаратом выбора для индукции овуляции у больных с СПКЯ [16], которая достигается по механизму обратной отрицательной связи посредством синтеза гонадолибери-на, а затем и повышенной секреции ФСГ. Прогностическими факторами эффективности являются возраст, отсутствие / наличие ожирения, степень выраженности гиперандрогении. Схемы стимуляции овуляции начинаются с применения дозы 50 мг в сутки со 2-го по 5-й дни от начала менструации или индуцированного про-гестинами кровотечения (положительный ответ достигается у 52% пациентов). При отсутствии эффекта дозы возрастают до 100 мг в сутки (положительный ответ у 22%) и максимально 150 мг в сутки в последующих циклах [41]. Рекомендаций по срокам перехода на более высокие дозировки нет, но считается, что целесообразно повышать их после 1-2 ановуляторных циклов. Дальнейшее повышение дозы не увеличивает эффективности стимуляции овуляции, которая в целом достигается у 75-80% больных СПКЯ. Однако частота зачатия составляет около 22% за цикл, при этом среди всех случаев беременности многоплодная беременность установлена менее чем у 10% пациенток [16]. Прогностически неблагоприятным фактором является толщина эндометрия менее 0,7 см на 22-24-й дни менструального цикла, вне зависимости, был ли он овуляторным или ановуляторным [2].
Новые перспективы стимуляции овуляции связывают с лечением ингибитором ароматазы летрозолом.
Стимуляция овуляции на втором этапе. У 20-25% пациенток наблюдается
резистентность к стимуляции кломифен цитратом. Этим женщинам для индукции созревания фолликулов назначаются ме-нопаузальные гонадотропины (пергонал, хумегон) и рекомбинантные ФСГ содержащие препараты (пурегон). Учитывая высокий риск развития СГЯ и необходимость мониторинга развития фолликулов, а также проведения у некоторых пациенток внутриматочной инсеминации, этот этап проводится в специализированных репродуктивных центрах.
Включение каберголина (Достинекса) в схему лечения перед стимуляцией овуляции у больных с СПКЯ и гиперпролак-тинемией: 1) улучшает эффективность стимуляции овуляции в циклах с кломи-феном и длинном протоколе стимуляции овуляции [13]; 2) уменьшает риск гиперстимуляции яичников [25, 37].
Индукция овуляции в цикле ЭКО предлагается пациенткам при отсутствии результативности в указанных схемах и при высоком риске синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). Включение в протоколы стимуляции агонистов ГнРГ позволяет снизить вероятность развития лютеиниза-ции неовулированного фолликула.
Репродуктивные потери у пациенток с СПКЯ связаны большей частью с гиперсекрецией ЛГ. В циклах ЭКО повышенный уровень ЛГ ассоциирован со сниженной фертильностью (67% против 88% в контроле) [15, 39]; повышенный уровень ЛГ и андрогенов - с повышенным риском прерывания беременности на ранних сроках (65% против 12% в контроле) [39]. Супрессия ЛГ агонистами ГнРГ предшествующая стимуляции овуляции, снижает ранние потери беременности в циклах ЭКО (17,6% против 39,1% в контроле) [39].
Лапароскопические технологии.
Традиционная методика клиновидной резекции яичников вытеснена современными минимально-инвазивными технологиями. Часто используется метод множественного пунктирования яичников с помощью лазера или монополярной диатермии («яичниковый дриллинг»). Не доказано преимущества какой-либо из указанных энергий, однако требуется проведение от 4 до 10 пунктиро-ваний каждого яичника (количество зависит от исходного размера яичника). Более множественное воздействие может привести к преждевременному истощению овариаль-ного резерва. Эффективна также методика демедулляции стромы яичника.
Показания для направления на лапароскопию:
1) отсутствие эффекта от стимуляции кломифен цитратом;
2) персистирующая гиперсекреция Л1;
3) отсутствие возможности монито-рирования больных в циклах стимуляции гонадотропинами;
4) наличие иных (трубно-перитоне-альных) факторов бесплодия.
Эффективность лапароскопических методов у кломифенрезистентных больных с СПКЯ различна. При отсутствии восстановления овуляторных циклов через 12 недель после вмешательства 50% пациентов после лапароскопии требуется проведение дополнительной терапии кломифен цитратом [16]. Преимущество оперативных технологий в сравнении со схемами стимуляции гонадотропинами заключается в низком уровне многоплодной беременности (относительный риск 0,13; 95% С1), отсутствии риска развития синдрома гиперстимуляции яичников. При этом частота невынашивания статистически не различается в этих группах.
Таким образом, лапароскопические технологии являются альтернативой схемам стимуляции гонадотропинами у кломифен-резистентных пациенток. Однако консенсус
по лечению бесплодия у больных СПКЯ не рекомендует применять лапароскопию по иным показаниям кроме бесплодия [16].
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Анциферов М.Б., Гринорян Щ.Р., Чернова Т.О. // Пробл. репрод. -2001. - № 2. - С. 49-55.
2. Серова О.Ф., Зароченцева Р.В. // Гинекол. эндо-кринол. -2005. - Т.7, № 9.
3. Шилин Д£ // Фарматека. - 2004. - №12.- С.12-19
4. AGE Guidelines for glycemic control: AASE position statement on insulin resistance syndrome // Endocrine practice.- 2003.- Vol.9, suppl. 1. - P. 7-19.
5. Ajossa S, Paoletti M. et al. // Fertil. Steril. - 1999. - Vol. 71, N 2. - P. 314-318.
6. Alsamarai S, Adams J. et al. // J. Clin. Endocrin. Metab. - 2009. - N 94 (12). - P. 4961-4970.
7. American association of clinical endocrinologist position statement on metabolic and cardio-vascular consequences of polycystic ovary syndrome // Endocrine Practice. - 2005.- Vol. 11, N 2.
8. Azziz R, Woods K.S. et al. // J. Clin. Endocrin. Metab. - 2004. - N 89 - P. 2745-2749.
9. Balen A, Convay G, Kaltsas G. et al. // Hum. re-prod. - 1995. - N 10. - P. 2107-2111.
10. Balen A, Laven J, Tan S.-L, Devaiiiv D. // Hum. reprod. apdate. - 2003.- Vol. 3, N 6. - P. 505-514.
11. BarbieriR. // Obstet. Gyn. - 2003. -Vol.101, N 4. -P. 785-793.
12. Botis D, Kasanova D, Pyrgiotis E et al. // Ultrasound Obstet. Gyn.- 1995, N 6 - P. 182-185.
13. Bracero N, ZakurH.A. // Obstet. Gynec. Clin. North Am.- 2001. 28(1) - P. 77-84.
14. Christian R.C., Dumestic D.A. et al.// J. Clin. Endocrin. Metabol.- 2003. Vol. 88 - P. 2562-2568.
15. Clifford K. // Gyn. Forum. - 1998. -Vol. 3, N 1. -P.13-18.
16. Consensus on infertility treatment related to poly-cyctic ovary syndrome // Thessalonicki ESHRE|ASRM sponsored PCOS consensus Workshop Group, 2007.
17. Dahlgren E, Janson P. et al. // Acta Obstet. Gyn. Scand. - 1992. - N 71. - P. 599-604.
18. Diamanti-KandarakisE, Spina G. et al.// J. Clin. Endocrin. Metabol.- 2001. Vol. 86 - P. 4666-4673.
19. Ehrmann D.A., Schneider D.J. et al. // J. Clin. Endocrin. Metab.- 1997. Vol. 82 - P. 2108-2116.
20. Falashi P., Rocco A. et al. // J. Clin. Endocrin. Metab.-1986. Vol. 62 - P. 348-351.
21. Farquhar C, BirdsallM., Manning P. et al. // Austral. Zealand. J. Obstet. Gyn. - 1994. - N 34. - P. 67-72.
22. Franks S. // J. Clin. Endocrin. Metab. - 2006. -N 91(3). - P. 786-789.
23. Franks S, GharaniN. at al. // Hum. reprod. - 1997.
- N 12. -P. 2641-2648.
24. GambieneryA,, Pelusi C. et al. // Int. J. Obesity Related Metab. Disorders. - 2002. - N 26. - P. 883-893.
25. Garcia-Velasko J.A. // Reprod. Biomed. Online. -2009. - N 18, suppl. 2 - P. 71-75.
26. Genuth S, Brauniee M, Kuller L. et al. // Между-нар. мед. журн. - 2001.- №1.
27. HuitR., HickeyM, Franks S. // Best Practic. Research Clin. Obstet. Gyn. - 2004. - Vol. 18, N 5. - P. 671-683.
28. isik A.Z., Gulecli B. et al. // Gyn. Obstet. Invesr.
- 1997. - N43 - P. 183-185
29. Kawwass J, Loucks T., Berga S. // Middle East Fertil. Society J. - 2010.
30. Klibanski A, Beintts i.Z. et al. // J. Clin. Endocrin. Metab.- 1984. - N 58 - P. 1141-1147.
31. Legro RS// Amer J. Med. - 1995. - N 98. - P. 9-16.
32. Legro R.S., Kunselman A, Dodson W. et al. // J. Clin. Endocrin. Metab.- 1999. - N 84. - P. 165-169.
33. Lord J, Flight i, Norman R. // Cochraine Database Syst. Revue. - 2003. - N 3. - P. CD003053.
34. Nardo L.G., Buckett W., Khullar V. // Fertil. Steril. -2003. - Vol.79. - P. 632-633.
35. NestlerJ.E. // Clin. Endocrinol. Update 2003 Syllabus. - 2003. - P. 299-303.
36. Paoletti A., Cagnacci A. et al. // Fertil. Steril.-1996.
- N 66 - P. 527-532.
37. Papaleo, Doldi N. et al. // Hum. Reproduction.
- 2001. - Vol. 16, N 11. - P. 2263-2266.
38. Paradici G, Steinberg H.Q. et al.// Circulation. -2001. - Vol. 103. - P. 1410-1415.
39. Regan L., Owen E. et al.// Lancet.- 1990. -N 336. - P. 1141-4.
40. Rotterdam ESHRE/ARSM - sponsored consensus workshop group // Hum. reprod. - 2004. - Vol.19, N 1. - P. 41-47.
41. Zain M, Jamaiuddin R. et al. // Fertil. Steril. - 2009.
- N 91. - P. 514-521.
Поступила 27.12. 2010 г.
Сиофор
метформина гидрохлорид
Простой подбор дозировки
Сиофор"850
начальная доза утром \ днем \ вечером
Сиофор" 850
А
Сиофор* 1000
Сиофор" 1000
оптимальная доза утром днем вечером Сиофор'350
сиофор 1000 «м» - mm
ЯъуН-Ол:^ ùsoço' KU",
# Ш
БЕРЛИН-ХЕМИ
эксперт в эндокринологии
о Сиофорf
