CC BY
196
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-4-33-37
УДК 618.11-006
СИНДРОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ: КЛАССИКА И СОВРЕМЕННЫЕ НЮАНСЫ
Блесманович А.Е., Петров Ю.А., Алехина А.Г.
ФГБОУ ВО РостГМУМинздрава России, г. Ростов-на-Дону, Российская Федерация
Аннотация. Установлено, что синдром поликистозных яичников имеет сложный, до конца не изученный патогенез, наиболее важными звеньями которого являются гиперандрогения и инсулинорезистентность. Показано, что при данном заболевании выявляются значительные нарушения в липидном и углеводном обменах, в дальнейшем это может приводить к появлению грозных осложнений со стороны сердечно-сосудистой и эндокринной систем. Доказано, что сопутствующее ожирение усугубляет метаболические нарушения, поэтому немаловажным фактором для эффективного лечения является снижение веса пациентки, что позволяет снизить уровень инсулинорезистентности и улучшить результаты медикаментозной терапии. Существуют критерии для постановки диагноза, к ним относятся гиперандрогения, олиго- или ановуля-ция, и характерная морфология яичников, выявляемая по результатам ультразвукового исследования. Отмечено, что синдром поликистозных яичников является одной из наиболее распространенных причин бесплодия, что имеет колоссальное значение как для самой женщины, так и для государства. На сегодняшний день существуют множество препаратов, показавших достаточно высокую эффективность в коррекции проявлений данного заболевания. Используются как консервативные методы, так и хирургические. Установлено, что при комплексном подходе к лечению можно добиться хороших результатов.
Ключевые слова: синдром поликистозных яичников, гиперандрогения, инсулинорезистентность, бесплодие, стимуляция овуляции.
Распространенность синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) по данным различных авторов составляет от 1% до 15%, в России-6,4%. Такая вариабельность частоты встречаемости данной патологии зависит от того, какие критерии использовались для постановки диагноза. Рассматриваемый синдром является причиной ановуляторного бесплодия в 55-91% случаев, что является важной проблемой как для женщины, так и для общества в целом [1].
При СПКЯ наблюдается нарушение процесса фол-ликулогенеза, происходит задержка формирования фолликула на стадии антральных, причем количество примордиальных остается сохранным. Также имеет место отсутствие инициирования доминантного фолликула, что проявляется нарушением овуляции, изменением морфологической структуры яичника, увеличением его объема. В ходе проведенных многочисленных исследований было выяснено, что синдром поликистозных яичников имеет сложный патогенез, при данном заболевании наблюдаются выраженные обменные нарушения, вплоть до формирования метаболического синдрома [2].
Этиология СПКЯ на сегодняшний день остается до конца неизученной. Существует множество теорий, объясняющих причины формирования данной
нозологической формы. Считается, что имеют значение как наследственные факторы, так и воздействие внешней среды, немалая роль отводится нарушению аутопаракринных механизмов регулирования синтеза стероидов. При данном синдроме наблюдаются нарушения в работе гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, формирование инсулинорезистентности (ИР), гиперандрогения, которые играют ключевую роль в патогенезе [3].
Существуют мнения, что уже во внутриутробном периоде длительное воздействие андрогенов на плод может привести к формированию такого типа стерои-догенеза в яичнике, при котором в дальнейшем может возникнуть СПКЯ. Крайне значимым в плане повышения риска развития заболевания является препу-бертатный период. В данный временной отрезок под влиянием эндо- или экзогенных факторов может произойти нарушение становления и формирования правильной циклической секреции гормонов гипоталамуса и гипофиза. Наблюдающийся в норме цирхо-ральный ритм выделения гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) изменяется, нарушается его динамика, вследствие этого темп импульсного выделения лютеинизирующего гормона (ЛГ) становится в два раза выше по сравнению с нормой. Также в препубер-
тате может быть нарушение в созревании дофаминэр-гических структур, что тоже может приводить к изменению выделения ЛГ. Исходами изменений в соотношении ЛГ/ФСГ являются нарушение фолликулоге-неза, появление гиперпластических процессов в те-кальной оболочке и строме яичника. Повышение синтеза андрогенов и снижение концентрации эстрадиола наблюдается вследствие дефицита фолликулостиму-лирующего гормона, участвующего в синтезе фермента, который способствует превращению андроге-нов в эстрогены - цитохром р-450 ароматазы. Период полового созревания характеризуется наличием физиологической инсулинорезистентности, возникающей вследствие повышенной секреции гормона роста (СТГ), являющегося контринсулярным, что при воздействии неблагоприятных факторов может способствовать манифестации синдрома поликистозных яичников [4].
Одну из ключевых ролей в патогенезе СПКЯ играет инсулинорезистентность, которая встречается при данной патологии в 2-3 раза чаще, чем в популяции, и гиперинсулинемия (ГИ), развивающаяся как механизм компенсации. Burghen G. и соавт. выделили несколько возможных причин ИР, в числе которых генетическая предрасположенность, нарушение выделительной способности бета-клеток островков Лан-герганса, изменение печеночного метаболизма инсулина, влияние андрогенов на структуры скелетной мускулатуры, изменение инсулинового рецептора вследствие процесса серинфосфорилирования. ИР чаще наблюдается у пациенток с сопутствующим ожирением. Адипоциты висцеральной жировой ткани имеют повышенную чувствительность к липолитиче-ским гормонам, и сниженную к антилиполитическим, в частности к инсулину. Вследствие этого усиливается активность процесса расщепления жиров, повышается концентрация свободных жирных кислот и липо-протеинов (ЛПОНП), что ведет к значительному снижению утилизации мышечной тканью глюкозы из-за повышенного поглощения жирных кислот, таким образом возникает повышение уровня глюкозы в крови и ИР скелетной мускулатуры. Также уменьшается связывание инсулина и гепатоцитов, возникает ИР печени, угнетается тормозное влияние инсулина на процессы глюконеогенеза, что также способствует формированию инсулинорезистентности и гиперин-сулинемии [5].
Инсулин в повышенной концентрации, воздействуя на инсулиновые рецепторы структур яичника, а также снижая концентрацию глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), и белков, связывающих инсулиноподобные факторы роста 1 и 2 (ИФР1,2), посредством уменьшения их продукции в печени, приводит к повышению концентрации андрогенов.
Гиперандрогения способствует изменению структуры мышечной ткани таким образом, что в ней начинают преобладать волокна, обладающие меньшей сенси-тивностью к инсулину, что еще больше усугубляет инсулинорезистентность.
Ожирение нередко сопровождает СПКЯ, это является дополнительным значительным фактором формирования нарушений обменных процессов и дальнейшего развития грозных осложнений. У пациенток, имеющих избыток массы тела наблюдается резистентность к гормону лептину, выделяемому жировыми клетками. Вследствие этого триацилглицериды откладываются в мышечной ткани и различных органах, возникает нарушение поглощения глюкозы и как итог развивается инсулинорезистентность. Также к развитию ИР приводит наблюдающееся увеличение концентрации фактора некроза опухолей альфа, снижающего активность тирозинкиназы инсулиновых рецепторов, и уменьшение количества адипонектина, участвующего в регуляции чувствительности тканей к инсулину, гомеостаза глюкозы, а также имеющего антиатерогенный эффект.
Есть данные, что при рассматриваемой патологии синтез андрогенов повышен вследствие нарушения в работе ферментных систем. В частности, немалую роль в развитии гиперандрогении, особенно у пациенток, не имеющих избытка массы тела, может играть нарушение в функционировании цитохрома р450с17. Увеличивается экспрессия генов, кодирующих СТР-17а-гидроксилазу, что приводит к общему увеличению синтеза стероидов не только в яичниках, но и в надпочечниках.
При СПКЯ возрастает концентрация Антимюлле-рова гормона (АМГ). В поликистозных яичниках много незрелых фолликулов, гранулезные клетки которых как раз и выделяют АМГ, этим и объясняется повышение его количества. В ходе ряда исследований было выяснено, что ингибирующее вещество Мюллера способно тормозить созревание фолликула, что может иметь значение в патогенезе синдрома [6].
Как уже обсуждалось ранее, рассматриваемая патология характеризуется значительными нарушениями обмена, что может приводить к развитию тяжелых осложнений. Установлено, что женщины с данным заболеванием составляют группу риска по развитию сахарного диабета, причем вероятность развития данного состояния значительно выше у пациенток с ожирением. Нарушение в обмене липидов, проявляющееся в повышении концентрации холестерина, ЛПНП способствует развитию атеросклеротических изменений артерий, что приводит к возникновению серьезных заболеваний сердечно-сосудистой системы. Также наблюдается увеличение ингибитора активатора плазминогена 1 (ИАП-1), приводящее к снижению
активности противосвертывающей системы и образованию тромбов. Таким образом, на основании вышесказанного, можно говорить, что СПКЯ может характеризоваться наличием признаков, которые в совокупности своей составляют метаболический синдром [7]. Еще одним из серьезных последствий являются гиперпластические процессы, рак эндометрия, возникающие из-за действия эстрогенов на слизистую оболочку матки в условиях недостатка прогестерона.
В последнее время стали говорить о том, что встречаемость депрессивных и тревожных расстройств при СПКЯ выше, чем у женщин не имеющих данной патологии. Отмечено, что это может быть связано не только с социальной дезадаптацией пациенток с выраженными клиническими симптомами заболевания, но и с воздействием избытка андрогенов на центральную нервную систему.
Диагностика синдрома поликистозных яичников складывается из оценки жалоб, объективного обследования, лабораторных показателей, УЗИ, в отдельных случаях назначают дополнительные методы исследования для проведения дифференциальной диагностики. В 2003 году в Роттердаме были приняты критерии постановки диагноза СПКЯ. Первым из них является гиперандрогения, при оценке которой нужно полагаться на оценку как клинических ее проявлений, так и лабораторных. К симптомам повышенной концентрации андрогенов относят избыточное оволосение по мужскому типу-гирсутизм, интенсивность которого оценивается в баллах по специальным шкалам, акне, а также андрогенная алопеция, характеризующаяся выпадением волос в первую очередь в области лба и центрального пробора. В анализе сыворотки крови наиболее информативным считается определение свободной фракции тестостерона, именно она является активной и обеспечивает все эффекты ан-дрогенов. Также выясняют значение индекса свободных андрогенов, для определения которого необходимо знать концентрацию общего тестостерона, глобулина, связывающего половые гормоны и альбумина. Дигидроэпиандростерон-сульфат (ДЭАС) и андро-стендион, синтезирующиеся в основном в надпочечниках и лишь в малом количестве в яичниках, носят вспомогательный характер для диагностики гипе-рандрогении при СПКЯ [8].
Вторым критерием является олиго- или ановуля-ция. Ее признаками являются жалобы пациентки на безрезультатные попытки забеременеть, нарушения менструального цикла (МЦ), проявляющиеся пройо-менореей (цикл менее 21 дня) или опсоменореей (более 35 дней). Показателем ановуляции у женщин с нормальным МЦ является снижение концентрации прогестерона ниже 3-4 нг/мл, при его определении на 20-24 дни цикла.
Данные ультрасонографии являются третьим критерием для постановки диагноза СПКЯ. Характерным считается наличие 12 и более фолликулов диаметром от 2 до 9 миллиметров хотя бы в одном из яичников, либо увеличение объема гонад более 10 куб.см., возможно также сочетание этих признаков [9].
Диагноз СПКЯ считается правомерным при наличии хотя бы двух из трех критериев. Отмечено, что данный синдром можно диагностировать только после проведения дифференциальной диагностики и исключения заболеваний со сходной симптоматикой.
При исследовании гормонального статуса немалое значение имеет определение концентрации лютеини-зирующего и фолликулостимулирующего гормонов, причем, при СПКЯ значение их соотношения более 2,5 наблюдается у большинства пациенток. Для выявления инсулинорезистенстности и оценки углеводного обмена в целом, проводят определение глюкозы крови, гликозилированного гемоглобина, концентрации инсулина. С помощью данных показателей, используя формулы для определения индекса НОМА и CARO, можно провести расчет и, исходя из полученных результатов, сделать заключение по поводу наличия или отсутствия ИР. Значение индекса НОМА более 2,7, а CARO выше 0,33 говорит о резистентности к инсулину. Также довольно часто проводится перо-ральный глюкозотолерантный тест, заключающийся в определении уровня глюкозы в динамике на протяжении нескольких часов. Сначала устанавливают уровень гликемии до приема 75 грамм глюкозы, а затем дважды с интервалом в один час после углеводной нагрузки. По мнениям некоторых специалистов, рекомендуется во время данного теста определять и концентрацию инсулина, увеличение его значений более 80-100 мкЕД/мл после приема глюкозы может указывать на ИР.
Необходимо отметить, что немаловажным является наблюдение за показателями липидного обмена, особенно у пациенток с ожирением. Определение ли-пидного профиля позволяет своевременно выявить группу риска по развитию осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, а также женщин с метаболическим синдромом [10].
Лечение женщин с СПКЯ требует многостороннего подхода. Выбор схемы лечения и лекарственных препаратов осуществляется исходя из того, на коррекцию каких клинических проявлений должна быть направлена терапия в первую очередь. Это зависит от того, имеет ли пациентка цель забеременеть, есть ли у женщины инсулинорезистентность, ожирение, метаболические нарушения, выраженные косметические проявления [11].
Для восстановления менструального цикла и коррекции гиперандрогении активно используются ком-
бинированные оральные контрацептивы (КОК), их действие заключается в том, что они подавляют секрецию лютеинизирующего гормона, эстрогенный компонент способствует увеличению концентрации глобулина, связывающего половые гормоны, что способствует снижению уровня андрогенов. Прогеста-генная составляющая препарата также оказывает ан-тиандрогенное действие за счет связывания с рецепторами андрогенов. Однако, важным аспектом применения КОК является их способность повышать риск тромбообразования, и важно учитывать, что у пациенток с СПКЯ уже изначально имеется склонность к гиперкоагуляции, и на фоне приема оральных контрацептивов риск тромбоэмболии повышается в несколько раз, следовательно, при применении данных препаратов нужен строгий контроль за состоянием женщины и индивидуальный подход [12].
С целью лечения косметических проявлений гипе-рандрогении используются также антиандрогены, например, спиронолактон, флутамид, ципротерона ацетат. Однако, их следует применять, сочетая с надежной контрацепцией, так как данные препараты могут оказывать патогенное действие на плод и важно не допустить наступление беременности на фоне приема антиандрогенных препаратов.
Достаточно сложной задачей является восстановление овуляторных циклов, а, следовательно, и фер-тильности у пациенток с СПКЯ. Одним из препаратов, стимулирующим созревание яйцеклетки, является кломифена цитрат. Он представляет собой антиэс-трогенный препарат, однако в малых дозах усиливает выработку гонадотропных гормонов гипофиза и способствует созреванию фолликула. Немаловажным достоинством данного препарата является низкая вероятность развития такого грозного осложнения, как синдром гиперстимуляции яичников. При неэффективности кломифена цитрата применяют терапию гонадотропинами, но при их использовании, особенно в сочетании с аналогами гонадотропин-рилизинг гормона, повышается риск развития гиперстимуляции [13].
Повысить эффективность терапии кломифеном цитратом может одновременное применение препаратов, повышающих чувствительность тканей к инсулину и тем самым способствующим коррекции ИР, наиболее распространенным из которых является метформин. При неэффективности консервативной терапии или при наличии противопоказаний к ней, может применяться хирургическое лечение [14, 15].
Синдром поликистозных яичников является важной проблемой современности [16]. Лечение пациенток представляет собой сложную задачу, так как в каждом отдельном случае необходим индивидуальный подход. Для наилучшего эффекта необходимо
сочетание немедикаментозной терапии, заключающейся в модификации образа жизни, соблюдении диеты, оптимальной физической активности, и лечения лекарственными препаратами, способствующими коррекции клинических проявлений СПКЯ. Только при высокой комплаентности и понимании женщиной всей серьезности ее заболевания можно добиться желаемого результата.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
[1] Геворкян М.А., Блинов Д.В., Смирнова С.О. Комбинированные оральные контрацептивы в лечении пациенток с синдромом поликистозных яичников // Акушерство, гинекология и репродукция. 2012. №1. С. 3949.
[2] Гуриев Т.Д. Синдром поликистозных яичников // Акушерство, гинекология и репродукция. 2010. №2. С. 10-15.
[3] Парамонова О.В., Коренская Е.Г., Трофименко А.С. Современные взгляды на методы диагностики и лечения синдрома поликистозных яичников // Медицинский Альманах. 2012. №5. С. 66-69.
[4] Терешин А.Т., Логвина Л.Л., Бучко Л.А. Клинико-функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниково-яичниковой системы у больных синдромом поликистозных яичников // Вестник Новых Медицинских Технологий. 2013. №5. С. 37-40.
[5] Андреева Е.Н., Пищулин А.А., Акмаев Р.И. Сравнительное изучение влияния инсулинорезистентности на андрогенную активность надпочечников и яичников у женщин раннего репродуктивного возрата с синдромом поликистоза яичников // ожирение и метаболизм. 2010. №2. С. 29-35.
[6] Николаенков И.П., Потин В.В., Тарасова М.А. Анти-мюллеров гормон и синдром поликистозных яичников // журнал акушерства и женских болезней. 2013. №6. С. 55-60.
[7] Дедов И.И., Бутрова С.А. Синдром поликистозных яичников и метаболический синдром // Ожирение и метаболизм. 2006. №1. С. 30-40.
[8] Соснова Е.А. Синдром Поликистозных Яичников // Архив Акушерства И Гинекологии Им. В.Ф. Снегирева. 2016. №3. С. 116-129.
[9] Захарова Н.Н., Дворянский С.А. Клинико-инструментальные критерии постановки диагноза синдрома поликистозных яичников // вятский медицинский вестник. 2010. №1. С. 1-4.
[10] Сергиенко М.Ю., Яковлева Э.Б., Мироненко Д.М. Диагностика и лечение синдрома поликистозных яичников в детской гинекологии // международный эндокринологический журнал. 2015. №2. С. 158-161.
[11] Миронова М.П., Фазлыева Э.А. Особенности индукции овуляции у женщин различного возраста с синдромом поликистозных яичников // акушерство, гинекология и репродукция. 2013. №3. С. 9-11.
[12] Линева О.И., Глухова М.В. Восстановление менструальной и репродуктивной функции у пациенток с спкя и ожирением путем коррекции нарушений углеводно-
го обмена // Ожирение и метаболизм. 2008. №2. С. 3841
[13] Мухотина А.Г., Бондарева Е.Ю. Влияние терапии метформином на восстановление менструальной функции у девушек-подростков с инсулинорезистент-ностью // Сибирский медицинский журнал. 2011. №4. С. 168.
[14] Чеботникова Т.В. Обсуждение консенсуса по восстановлению фертильности больных с синдромом поли-
кистозных яичников // вестник репродуктивного здоровья. 2009. №6. С. 13-19.
[15] Ищенко А.И., Агаджанян Э.С., Ищенко А.А. Современные подходы в лечении синдрома штейна-левенталя // Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. 2015. №2(4). С. 20-25.
[16] Петров Ю.А. Семья и здоровье. М.: Медицинская Книга,2014.
SYNDROM OF POLYCYSTIC OVARIES: CLASSICS AND CONTEMPORARY NUANCES
Blesmanovich A.E., Petrov Yu.A., Alekhina A.G.
Rostov state medical university, Rostov-on-Don, Russian Federation
Annotation. It has been established that the syndrome of polycystic ovaries has a complex pathogenesis, which has not been fully studied, the most important of which are hyperandrogenia and insulin resistance. It is shown that with this disease, significant violations in the lipid and carbohydrate metabolism are detected, in the future this can lead to the appearance of menacing complications from the cardiovascular and endocrine systems. It has been shown that concomitant obesity exacerbates metabolic disturbances, so an important factor for effective treatment is weight reduction of the patient, which allows reducing insulin resistance and improving the results of drug therapy. There are criteria for the diagnosis, including hyperandrogenia, oligo- or anovulation, and a characteristic ovarian morphology revealed by ultrasound. It is noted that the syndrome ofpolycystic ovaries is one of the most common causes of infertility, which is of enormous importance for both the woman herself and the state. To date, there are many drugs that have shown a fairly high effectiveness in correcting the manifestations of this disease. Both conservative and surgical methods are used. It is established that with a comprehensive approach to treatment, good results can be achieved. Key words: polycystic ovary syndrome, hyperandrogenism, insulin resistance, infertility, ovulation stimulation.
REFERENCES
[1] Gevorkyan M.A., Blinov D.V., Smimova S.O. Combined oral contraceptives in the treatment of patients with polycystic ovary syndrome. Obstetrics, Gynecology and Re-production.2012; 1: 39-49.
[2] Guriev T.D. Polycystic ovary syndrome. Obstetrics, Gynecology and Reproduction.2010; 2: 10-15.
[3] Paramonova O.V., Korenskaya E.G., Trofimenko A.S. Modern views on the methods of diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome. Medical Almanac.2012; 5: 66-69.
[4] Tereshin A.T., Logvina L.L., Buchko L.A. Clinical and functional state of the hypothalamic-pituitary-adrenal-ovarian system in patients with polycystic ovary syndrome. Journal of New Medical Yechnologies. 2013; 5: 37-40. '
[5] Andreeva E.N., Pishchulin A.A., Akmaev R.I. A comparative study of the effect of insulin resistance on the androgenic activity of the adrenals and ovaries in women of early reproductive age with polycystic ovary syndrome. Obesity and metabolism. 2010; 2: 29-35.
[6] Nikolaenkov I.P., Potin V.V., Tarasova M.A. Antimiller's hormone and polycystic ovary syndrome. Journal of obstetrics and women's deseases. 2013; 6: 55-60.
[7] Dedov I.I., Butrova S.A. Polycystic ovary syndrome and metabolic syndrome. Obesity and metabolism. 2006; 1: 30-40.
[8] Sosnova E.A. Polycystic ovary syndrome. V.F.Snegirev Archives of Obstetrics and Gynecology. 2016; 3: 116-129.
[9] Zakharova N.N., Dvoryanskii S.A. Clinical and instrumental criteria for the diagnosis of polycystic ovary syndrome. Medical newsletter of Vyatka. 2010; 1: 1-4.
[10] Sergienko M.Yu., Yakovleva E.B., Mironenko D.M. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome in pediatric gynecology. International journal of endocrinology. 2015; 2: 158-161. '
[11] Mironova M.P., Fazlyeva E.A. Features of ovulation induction in women of different ages with polycystic ovary syndrome. Obstetrics, Gynecology and Reproduction. 2013; 3: 9-11.
[12] Lineva O.I., Glukhova M.V. Restoration of menstrual and reproductive function in patients with PCOS and obesity by correcting disorders of carbohydrate metabolism. Obesity and metabolism. 2008; 2: 38-41.
[13] Mukhotina A.G., Bondareva E.Yu. Effect of metformin therapy on restoring menstrual function in adolescent girls with insulin resistance. The Siberian medical journal. 2011; 4: 168.
[14] Chebotnikova T.V. Discussion of the consensus on restoring fertility of patients with polycystic ovary syndrome. Vestnik reproduktivnogo zdorov'ya. 2009; 6: 13-19.
[15] Ishchenko A.I., Agadzhanyan E.S., Ishchenko A.A. Modern approaches to the treatment of Stein-Levental syndrome. V.F.Snegirev Archives of Obstetrics and Gynecology. 2015; 2(4): 20-25.
[16] Petrov Yu.A. Family and health. M.: Medical book, 2014.
