CC BY
36
Синдром первичной гипертрофии миокарда: клинико-морфологическая, генетическая диагностика и сопоставление саркомерных вариантов кардиомиопатии и ее фенокопий
Ольга Владимировна Благова1*, Елена Валерьевна Заклязьминская2, Евгения Александровна Коган1, Всеволод Парисович Седов1, Гюльнара Магомедовна Раджабова2, Маргарита Евгеньевна Поляк2, Александр Викторович Недоступ1
1 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет). Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, 8 стр. 2
2 Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского Россия, 119991, Москва, Абрикосовский пер., 2
Цель. Изучить нозологический спектр при синдроме первичной гипертрофии миокарда левого желудочка (ПГЛЖ) с применением морфологической и генетической диагностики и сопоставить клиническое течение истинной гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) и ее фенокопий.
Материал и методы. В исследование включено 55 больных (29 мужчин, средний возраст 48,2±17,0 лет) с синдромом ПГЛЖ (от 12 мм и более). Критериями исключения были спортивное, гипертоническое сердце, пороки сердца и другие причины вторичной гипертрофии левого желудочка (ЛЖ). Проведено 11 эндомиокардиальных биопсий, 8 интраоперационных биопсий, 1 исследование эксплантированного сердца, 1 аутопсия с вирусологическим исследованием (полимеразная цепная реакция в реальном времени) крови и миокарда. Основная часть пациентов (n=45) консультирована генетиком. Генетический скрининг включал одновременное секвенирование NGS (Ion Torrent) генов MYBPC3, TAZ, TPM1, LDB3, MYL2, ACTC1, MYL3, MYH7, TNNI3 и TNNT2 с подтверждением выявленных вариантов капиллярным сек-венированием по Сенгеру. При клиническом подозрении на конкретный генетический синдром вначале проводилась прямая ДНК-диагностика мутаций в соответствующем гене. Клиническое обследование включало электрокардиографию, холтеровское мониторирование, эхокар-диографию, коронарографию, компьютерную/магнитно-резонансную томографию (по показаниям). Средний срок наблюдения составил 8 [3;32] мес.
Результаты. У 28 пациентов диагностирована изолированная ГКМП, еще у 10 - ее сочетание с некомпактным миокардом (НКМ). Мутации в генах MYH7 и MYBPC3 обнаружены у 6 больных. В 1 7 случаях (30,9%) диагностированы несаркомерные причины ПГЛЖ. У 3 пациентов диагностирована болезнь Фабри, у 2 - болезнь Данона, у 10 - амилоидоз, у 1 - атаксия Фридрейха, у 1 - синдром LEOPARD (мутации в генах GLA, LAMÍ, TTR, FXN, PTPN11). Нозологический диагноз подтвержден генетически у 23,6% больных. У пациентов с ГКМП статистически значимо чаще встречалась асимметричная гипертрофия перегородки с обструкцией и мышечными мостиками, при других формах первичной гипертрофии - гипертрофия правого желудочка, снижение вольтажа QRS, комплексы QS и более низкая фракция выброса (55,7±1 2,5% против 62,5±1 0,1 % при ГКМП; р=0,08). Морфологические признаки миокардита выявлены у 46,7% пациентов с ГКМП: у 3 больных - с НКМ и у 4 - с изолированной ГКМП. Вирусный геном в миокарде обнаружен у 11 пациентов с ГКМП (73,3%), в основном - вирус герпеса человека 6 типа (имелась корреляция с миокардитом) и парвовирус B1 9. Умерли 11 больных (от инсульта/сердечной недостаточности) без достоверных различий между пациентами с ГКМП и фенокопиями.
Заключение. Спектр причин первичной гипертрофии левого желудочка очень широк. Частота миокардита, связанного с истинной ГКМП, составила 46,7%. Если снижение сократимости миокарда (фракции выброса) у пациентов с ГКМП может быть следствием миокардита, то у пациентов с фенокопиями оно обычно является результатом самого заболевания.
Ключевые слова: первичная гипертрофия миокарда, гипертрофическая кардиомиопатия, биопсия миокарда, миокардит, амилоидоз, болезнь Фабри, болезнь Данона, атаксия Фридрейха, синдром LEOPARD.
Для цитирования: Благова О.В., Заклязьминская Е.В., Коган Е.А., Седов В.П., Раджабова ГМ., Поляк М.Е., Недоступ А.В. Синдром первичной гипертрофии миокарда: клинико-морфологическая, генетическая диагностика и сопоставление саркомерных вариантов кардиомиопатии и ее фенокопий. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2019;15(4):484-494. DOI: 10.20996/1819-6446-201 9-1 5-4-484-494
Syndrome of Primary Myocardial Hypertrophy: Clinical and Morphological, Genetic Diagnostics and Comparison of Sarcomerial Variants of Cardiomyopathy and its Phenocopy
Olga V. Blagova1*, Elena V. Zaklyazminskaya2, Evgeniya A. Kogan1, Vsevolod P. Sedov1, Gulnara М. Radzhabova2, Margarita Е. Polyak2, Alexander V. Nedostup1
1 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). Trubetskaya ul. 8-2, Moscow, 1 1 9991 Russia
2 B.V. Petrovsky Russian Scientific Center of Surgery. Abrikosovsky per. 2, Moscow, 1 1 9991 Russia
Aim. To study the nosological spectrum in the syndrome of primary left ventricle hypertrophy (PLVH) using morphological and genetic diagnostics and to compare the clinical course of true hypertrophic cardiomyopathy (HCM) and its phenocopy.
Material and methods. Fifty five adult patients (29 men, 48.2±1 7.0 years) with PLVH (1 2 mm and more) were included. The exclusion criteria were athletic heart, hypertensive heart disease, severe valvular disease and other causes of secondary left ventricle (LV) hypertrophy. We performed 1 1 endomyocardial biopsy, 8 intraoperative biopsy, 1 study of explanted heart, 1 autopsy with virus investigation (real-time polymerase chain reaction) of the blood and myocardium. Mutational screening had included simultaneous sequencing of the MYBPC3, TAZ, TPM1, LDB3, MYL2, ACTC1, MYL3, MYH7, TNNI3 and TNNT2 genes based on NGS technology (Ion Torrent PGMTM) with following Sanger resequencing of potentially significant genetic variants. For patients with a phenotype of particular genetic syndrome the Sanger sequencing of target gene(s) for performed first. Clinical examination had included electrocardiography, Holter monitoring, echocardiography, coronary angiography, computer tomography/magnetic resonance imaging (by indication). The mean follow-up was 8 [3;32] month.
Results. Isolated HCM was found in 28 patients, and 1 0 have a combination of HCM and noncompaction myocardium (NCM). Mutations in the MYH7 and MYBPC3 genes were detected in six cases. In 1 7 cases (30.9%) the non-sarcomeric causes of LVHS were detected. Three patients had Fabry disease, 2 - had Danon disease, in 1 Opatients we found amyloidoses, in 1 - Friedreich ataxia, and 1 patient was diagnosed with LEOPARD syndrome (all cases were confirmed by DNA diagnostics). Genotype-positive diagnosis was established in 23.6% of patients. In patients with HCM were significantly more frequent asymmetric septal hypertrophy with obstruction and muscle bridges, in other forms of primary hypertrophy - right ventricular hypertrophy, low QRS voltage, QS complexes and increasing of ejection fraction (EF) (55.7±1 2.5% vs 62.5±1 0.1% in HCM, p=0.08). The morphologic signs of myocarditis were in 46.7% of patients with HCM detected: in 3 patients with NCM and in 4 patients with isolated HCM. The viral genome in the myocardium was in 11 patients with HCM (73.3%) detected, previously human herpes virus type 6 (it was correlation with myocarditis) and parvovirus B19. Eleven patients died due to a stroke/heart failure without no significant differences between patients with HCM and phe-nocopy.
Conclusion. The spectrum of causes of the primary left ventricular hypertrophy is very wide. The frequency of myocarditis associated with sarcomeric HCM was 46.7%. When lower EF and heart failure in patients with HCM can be result of myocarditis, in patients with storage disease they are the result of disease itself.
Keywords: primary myocardial hypertrophy, hypertrophic cardiomyopathy, myocardial biopsy, myocarditis, amyloidosis, Fabry disease, Danone's disease, Friedreich's ataxia, LEOPARD syndrome.
For citation: Blagova O.V., Zaklyazminskaya E.V., Kogan E.A., Sedov V.P., Radzhabova G.M., Polyak M.E., Nedostup A.V. Syndrome of Primary Myocardial Hypertrophy: Clinical and Morphological, Genetic Diagnostics and Comparison of Sarcomerial Variants of Cardiomyopathy a nd its Phenocopy. Rational Pharmacotherapy in Cardiology 201 9;15(4):484-494. DOI: 10.20996/1819-6446-2019-1 5-4-484-494
Corresponding Author (Автор, ответственный за переписку): [email protected]
Received / Поступила: 31.1 2.201 9 Accepted / Принята в печать: 03.06.201 9
Гипертрофия миокарда является универсальным ответом на его длительную перегрузку и относится к наиболее часто выявляемым структурным изменениям сердца. О первичной гипертрофии левого желудочка (ПГЛЖ) следует думать при выявлении объективных признаков этого феномена в отсутствие перегрузки миокарда объемом/давлением, либо при несоответствии выраженности факторов перегрузки и степени гипертрофии. К примеру, наличие нетяжелой, недавней и контролируемой артериальной гипертензии не может служить объяснением гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) от 15 мм. Нередки сочетания ПГЛЖ с другими болезнями.
Наиболее частой формой ПГЛЖ является гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) - генетически детерминированное заболевание, которое характеризуется гипертрофией ЛЖ, не объяснимой вторичными причинами, при отсутствии его дилатации и при сохраненной фракции выброса (ФВ) [1]. Действующие критерии диагноза ГКМП (W.J. McKenna, 1997 г.) предполагают наличие гипертрофии различных участок миокарда от 12-15 мм в сочетании с нарушениями реполяризации, патологическими Q на электрокардиограмме (ЭКГ), переднесистолическим движением створки митрального клапана, необъяснимыми болями в сердце, одышкой, обмороками [2].
Это наиболее частая из кардиомиопатий (последние работы говорят о частоте 1:200 [3]), при которой в наибольшем проценте случаев удается верифицировать мутации преимущественно в генах саркомер-ных белков с аутосомно-доминантным типом наследования. Почти у 60% больных удается установить семейный характер заболевания [1]. Однако истинная
ГКМП является далеко не единственной причиной ПГЛЖ. Спектр генетически детерминированных или приобретенных заболеваний миокарда с его первичной гипертрофией или псведогипертрофией настолько широк, что сегодня о ПГЛЖ следует говорить, как о синдроме.
Рекомендации европейских экспертов по ГКМП (2014 г) придерживаются именно такого подхода [4]. Большинство не-ГКМП вариантов синдрома (т.н. фе-нокопий) протекают с теми или иными системными проявлениями, которые, с одной стороны, облегчают постановку нозологического диагноза, а с другой -создают большую вариабельность клинической картины, течения и исходов синдрома ПГЛЖ. Собственно, к истинной ГКМП следует относить только те 40-60%, которые обусловлены мутациями в генах саркомерных белков, главным образом, миозина 7 (MYH7) и мио-зин-связывающего протеина С 3 типа (MYBPC3).
Исходя из этого, нозологическая диагностика у пациентов с синдромом ПГЛЖ является важнейшей (после выяснения его первичности) задачей. Нередко именно постановка точного, в первую очередь, генетического диагноза ставит точку в вопросе о первичности гипертрофии. Несомненный интерес представляет также выявление особенностей диагностики и прогрессирования поражения миокарда у больных с ГКМП и ее фенокопиями в целом.
Целью исследования было изучить нозологический спектр при синдроме первичной гипертрофии миокарда левого желудочка с применением морфологической и генетической диагностики и сопоставить клиническое течение истинной ГКМП и ее фе-нокопий.
Материал и методы
В исследование включено 55 больных (26 женщин и 29 мужчин, в возрасте от 18 до 83 лет; средний возраст 48,2±17,0 лет) с синдромом ПГЛЖ. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом. Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
Критериями включения в исследование служили:
1 ) возраст от 18 лет и старше;
2) наличие гипертрофии ЛЖ от 12 мм и выше при отсутствии аортальных пороков сердца, артериальной гипертензии 2-3 степени или гипертрофии ЛЖ от 15 мм и выше при невозможности полностью объяснить ее в рамках перегрузки;
3) определенный диагноз истинной ГКМП или конкретного варианта одной из ее фенокопий.
Для диагностики истинной ГКМП использовались критерии W.J. McKenna [2], в качестве дополнительных критериев учитывались наличие типичных анатомических вариантов (асимметричная или верхушечная формы), внутрижелудочковой обструкции, передне-систолического движения створки митрального клапана, патогенных мутаций в генах саркомерных белков, типичной морфологической картины. Диагноз фенокопий ГКМП устанавливался с применением генетических, морфологических или иных клинико-ла-бораторно-инструментальных критериев, общепринятых для каждого из заболеваний.
Критериями невключения служили невозможность провести дифференциальную диагностику между истинной ГКМП и ее фенокопиями, отсутствие определенного диагноза у больных с предполагаемыми фенокопиями ГКМП, отказ пациента от участия в исследовании.
Методы обследования
Всем больным проведены общеклиническое обследование, ЭКГ, эхокардиография (ЭХО-КГ), суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру. В рамках дифференциальной диагностики синдрома ПГЛЖ дополнительно выполнены определение уровня антикарди-альных антител (лаборатория иммуногистохимии трансплантологии и искусственных органов им. академика В.И. Шумакова), вирусного генома в крови/миокарде методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени (ООО «ДНК-технология»), мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) сердца с внутривенным контрастированием (n=34), магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца с гадолинием (n=23). Для диагностики некомпактного миокарда (НКМ) использовались критерии C. Stollberger и соавт. (2013 г., ЭХО-КГ) и A. Jacquier и соавт. (2010 г., МРТ). Большая часть пациентов (n=45; 81,8%) консультирована генетиком с последующим
проведением ДНК-диагностики в панели 10 генов, кодирующих саркомерные белки (MYBPC3, TAZ, TPM1, LDB3, MYL2, ACTC1, MYL3, MYH7, TNNI3 и TNNT2), или таргетной диагностики фенокопий ГКМП (в генах GLA, LAMP2, TTR, FXN, PTPN11 и ряде других).
Морфологическое исследование миокарда было выполнено 20 больным (36,4%): эндомиокардиаль-ная биопсия правого желудочка (n=11), интраопер-ционная биопсия ЛЖ в ходе операции расширенной миэктомии (n=8), исследование экспланитирован-ного сердца после эндомиокардиальной биопсии (n=1), аутопсия (n=1). Эндомиокардиальная биопсия проводилась по стандартной методике доступом через бедренную вену биопсийными щипцами Cordis STANDARD 5.5 F 104 FEMORAL c забором 3-5 участков. Биоптаты исследовались в световом микроскопе (окраски гематоксилин-эозином, по Ван Гизону, Мэссону, Перлсу, конго красным, ШИК-реактивом) и методом ПЦР на геном парвовируса В19, герпетические вирусы. Для постановки диагноза сопутствующего миокардита использовались Далласские критерии. Дополнительно проводилась биопсия слизистой прямой кишки, подкожной жировой клетчатки на амилоид (n=8).
Медиана срока наблюдения составила 8 [3;32] мес. В качестве основной конечной точки оценивалась летальность. Медикаментозное лечение ГКМП проводилось в соответствии с последними Европейскими рекомендациями (2014 г.) [4].
Статистическая обработка результатов проведена с помощью программы SPSS 21 (IBM, США). Нормальность распределения оценивалась по критерию Колмогорова-Смирнова. Количественные признаки с нормальным распределением представлены как М+SD (среднее±1 стандартное отклонение) или в виде медианы с указанием 1-го и 3-го квартилей. Статистическая значимость различий оценивалась с помощью критериев Стьюдента, Манна-Уитни, Уилкок-сона. Различие считалось статистически значимым при р<0,05.
Результаты
Результаты нозологической диагностики у больных с синдромом первичной гипертрофии ЛЖ представлены на рис. 1.
Диагноз генетически верифицирован у 13 больных (23,6%): выявлены саркомерные и несаркомерные мутации в соотношении 6:7 (табл. 1). О наличии семейной формы болезни с той или вероятностью можно говорить у 11 пациентов (20%). Как минимум в 3 семьях отмечено сочетание разных морфофунк-циональных типов кардиомиопатий (ГКМП, НКМ), у 1 пациентки - трансформация за 1 2 лет из гипертрофического в некомпактный фенотип.
Figure 1. Etiology of the syndrome of primary hypertrophy of the left ventricle (%) Рисунок 1. Этиология синдрома первичной гипертрофии ЛЖ (%)
True HCM and its combination with a non-compact myocardium (presumably corresponds to the share of sarcomeric mutations, 68%) Истинная ГКМП и ее сочетания с некомпактным миокардом (предположительно соответствует доле саркомерных мутаций, 68%)
Amyloidosis (not mutant TTR) Амилоидоз (не мутантный TTR)
Amyloidosis (mutant TTR) Амилоидоз (мутантный TTR)
AL amyloidosis AL-амилоидоз
45
13
2 2
13
Isolated HCM Изолированная ГКМП
HCM+NCC ГКМП+некомпактный миокард
Danone's disease Болезнь Данона
LEOPARD
Fabry disease Болезнь Фабри
Friedreich's Ataxia Атаксия Фридрейха
The diagnosis is genetically verified Диагноз генетически верифицирован
HCM - Hypertrophic Cardiomyopathy, NCC - Non-Compacted Cardiomyopathy ГКМП - гипертрофическая кардиомиопатия
Среди несаркомерных причин синдрома ПГЛЖ основную долю (10 больных, 18,2%) составил амилоидоз, однако TTR-амилоидоз выявлен лишь у одного из них; еще у 7 - диагностирован (точно или предположительно) сенильный амилоидоз и у двоих -AL-амилоидоз, имеющие негенетическую природу. Среди более редких фенокопий ГКМП диагностированы болезни Фабри, Данона, атаксия Фридрейха, синдром LEOPARD.
Охарактеризуем каждую из клинических подгрупп в сопоставлении с данными генетического и морфологического исследований.
Клинические особенности истинной ГКМП (саркомерной кардиомиопатии)
Изолированная форма саркомерной ГКМП диагностирована у 28 больных (50,1%) преимущественно на основании клинических данных, хотя у 3 из них выявлены саркомерные мутации в генах MYH7 и MYBPC3. Семейный анамнез отягощен у 6 (21,4%) больных. Средний возраст не отличался от группы с гипертрофией в целом (48 лет). Средняя толщина межжелудочковой перегородки (МЖП) по данным ЭХО-КГ составила 1 7 мм, задней стенки ЛЖ - 13 мм. По данным МСКТ/МРТ выраженность гипертрофии достигала
Ген Клиническим диагноз п Мутация Тип мутации % среди всех мутации
Гены саркомерных белков (истинная ГКМП)
MYH7 ГКМП 1 p.L395M миссенс 7,7%
MYBPC3 ГКМП 2 p.Q1233* нонсенс
ГКМП+НКМ 3 p.R 1048H миссенс 38,5%
p.W1214* нонсенс
p.Q1233* нонсенс
Гены несаркомерных белков (фенокопии ГКМП)
GLA Болезнь Фабри 3 p.Q283E миссенс 23,1%
c.964delG делеция со сдвигом рамки
LAMP2 Болезнь Данона 1 c.65-2A>G мутация сплайсинга 7,7%
TTR Амилоидоз 1 p.T40A миссенс 7,7%
FXN Атаксия Фридрейха 1 Нет увеличения числа повторов (GAA)7-12 в гене FXN 7,7%
PTPN11 Синдром LEOPARD 1 p.T468M миссенс 7,7%
ЛЖ - левый желудочек, ГКМП - гипертрофическая кардиомиопатия, НКМ - некомпактный миокард
Table 1. Pathogenic mutations found in patients with primary left ventricular hypertrophy syndrome Таблица 1. Спектр патогенных мутаций, выявленных у больных с синдромом первичной гипертрофии ЛЖ
Table 2. Comparative characteristics of patients with true hypertrophic cardiomyopathy and other diseases that occur with primary left ventricular hypertrophy syndrome (phenocopies) Таблица 2. Сравнительная характеристика больных
с истинной ГКМП и другими заболеваниями, протекающими с синдромом первичной гипертрофии ЛЖ (фенокопиями).
Признак ГКМП (без НКМ) (n=28) Не ГКМП (n=17) p
Возраст, лет 48,0±14,0 54,9±21,2 p>0,05
Женщины, % 50 23,5 p>0,05
Отягощенный семейный анамнез, % 21,4 11,8 p>0,05
Стадия ХСН IIA 11Б p< 0,05
Функциональный класс ХСН 2 [0;3] 3[2;3] p> 0,05
Обмороки/ВСС, % 14,3 23,5 p>0,05
Фибрилляция предсердий, % 35,7 58,8 p>0,05
Гипертрофия ЛЖ (ЭКГ), % 67,9 29,4 p<0,05
Низкий вольтаж, % 3,6 35,3 p<0,01
Зубцы 0/05, % 25,0 29,4 p>0,05
КДР ЛЖ, см 4,7±0,6 4,9±0,5 p>0,05
Фракция выброса ЛЖ, % 62,5±10,1 55,7±12,5 р=0,080
Толщина МЖП (ЭХО-КГ), мм 16,9±5,0 15,7±5,0 p>0,05
Гипертрофия ПЖ, % 7,1 29,4 p<0,05
Локальная гипертрофия МЖП, % 50 0 p<0,001
Обструкция выходного тракта ЛЖ, % 46,4 5,9 p<0,01
Митральная регургитация, % 1 [0,625; 1,875] 2 [1;2] p<0,05
Мышечные мостики, % 31,6 0 p=0,077
Летальность, % 14,3 17,6 p>0,05
Данные представлены в виде M±SD или Ме[25%;75%], если не указано иное ХСН - хроническая сердечная недостаточность, ВСС - внезапная сердечная смерть, ЛЖ - левый желудочек, КДР - конечный диастолический размер, МЖП - межжелудочковая перегородка, ПЖ - правый желудочек
24 мм. Средний конечно-диастолический размер (КДР) ЛЖ составил 4,8±0,6 см, конечно-диастоличе-ский объем (КДО) - 92,4±29,6 мл, фракция выброса (ФВ) - 62,5±10,1%, были типичны дилатация левого предсердия (ЛП) (03,7±37,6 мл) и в меньшей степени
- правого предсердия (ПП) (71,3±23,4 мл), тенденция к повышению систолического давления в легочной артерии (СДЛА) (32,6±11,1 мм рт. ст.).
Отмечены следующие клинические формы ГКМП:
1. Обструктивная (n= 13) - у всех больных имелась сердечная недостаточность ПА-ПБ стадии, 2-4 ФК, у 6
- мерцательная аритмия (преимущественно перси-стирующая), у 8 - митральная недостаточность II-III степени. Девяти пациентам выполнена операция расширенной миэктомии (проф. С.Л. Дземешкевич), в т.ч. с протезированием митрального клапана. Отмечены признаки дисплазии клапана, эктопия и выраженная гипертрофия папиллярных мышц, что поз-
волило говорить о диффузно-генерализованной форме ГКМП [5]. Шестерым больным предварительно имплантирован кардиовертер-дефибриллятор (ИКД). Один пациент умер в раннем послеоперационном периоде от хронической сердечной недостаточности (ХСН).
2. Необструктивная асимметричная ГКМП с преимущественной гипертрофией МЖП или без нее (n=1 2). В целом эти больные отличались отсутствием столь выраженной ХСН, однако у 3 пациентов имелись клинически значимые проявления коронарной недостаточности, у 3 - мерцательная аритмия, один пациент умер внезапно до имплантации ИКД.
3. Апикальная (верхушечная) форма (n=3), проявлением которой были симптомы ишемии, помимо «коронарных» зубцов Т на ЭКГ в левых грудных отведениях. Летальность среди больных с изолированной ГКМП составила 10,7% (3 больных). Кроме этого, предположительно, от повторного инсульта скончалась больная 1 7 лет без достоверной мерцательной аритмии, но с выраженной ишемией миокарда (рис. 2).
Клинические особенности ГКМП в сочетании с НКМ ЛЖ
Данная форма оказалась второй по частоте среди всех пациентов с ПГЛЖ (n=10) и характеризовалась высокой частотой обнаружения патогенных мутаций в гене MYBPC3 (37,5%). Их средний возраст был почти на 10 лет меньше (37,1±11,6 лет, от 25 до 58 лет), что связано с большей тяжестью течения болезни. Обструкции ЛЖ, а также апикальной формы не было (за одним исключением), средняя толщина МЖП составила 16 мм, задней стенки ЛЖ - 11 мм, максимальная толщина стенок по данным МСКТ/МРТ -22,3±4,8 мм; митральная недостаточность II-III степени диагностирована лишь у 3 больных.
Главным клиническим проявлением была сердечная недостаточность (60%), обусловленная сочетанием рестриктивной и систолической дисфункции: отношение Е/А составило в среднем 2,4; ФВ 45,3±13,0%; КДР ЛЖ 5,5±0,7 см; ЛП 1 24,0±60,8 мл; СДЛА 31,2±1 2,5 мм рт.ст. Мерцательная аритмия присутствовала у 7 больных (70%), сопровождалась развитием внутрисердечного тромбоза (у 2-х пациентов) (рис. 3), ишемического инсульта (у 2-х пациентов) и инфаркта миокарда (у 1 пациента). Неустойчивая желудочковая тахикардия выявлена у 9 (90%) больных; 2 пациента пережили клиническую смерть, ИКД имплантированы 5 больным, срабатываний на фоне терапии амиодароном и ß-адреноблокаторами не зафиксировано.
Исходы оказались наихудшими среди всех больных с ГКМП: летальность составила 50% (4 больных), в т.ч. одна смерть от инфаркта/инсульта, одна - от тер-
A. ECG (paper speed is 25 mm/s); B. Fragment of daily monitoring of ECG (record speed is 25 mm/s); C. Echocardiography (local thickening of the interventricular septum up to 17 mm); D. Heart MRI (diffuse LV hypertrophy; E-G. Right ventricular endomyocardial biopsy specimens, hematoxylin-eosin staining; small (E, F) and large (G) enlargement: hypertrophy and random arrangement of cardiomyocytes, vessels with swollen endothelium, sclerosis and hyalinosis focal sclerosis, accumulations of lymphohistiocytic elements in the interstitium and perivascular zone
ECG - electrocardiography, MRI - magnetic resonance imaging, LV - left ventricle
A. ЭКГ (скорость записи 25 мм/с); B. Фрагмент суточного мониторирования ЭКГ (скорость 25 мм/с); C. ЭХО-КГ (локальное утолщение МЖП до 17 мм); D. МРТ сердца (диффузная гипертрофия ЛЖ; E-G. Эндомиокардиальные биоптаты правого желудочка, окраска гематоксилином-эозином; малое (E, F) и большое (G) увеличение: гипертрофия и хаотичное расположение кардиомиоцитов, сосуды с набухшим эндотелием, склерозом и гиалинозом стенок, очаговый склероз, скопления лимфогистиоцитарных элементов в интерстиции и периваскулярной зоне
ЭКГ - электрокардиография, ЭХО-КГ - эхокардиография, МЖП - межжелудочковая перегородка, МРТ - магнитно-резонансная томография, ЛЖ - левый желудочек
Figure 2. The results of an instrumental examination of a patient 17 years old Рисунок 2. Результаты инструментального обследования больной 17 лет
Pronounced progressive dilatation of the left atrium (left pictures - an increase in left atrium volume from 187 to 262 ml); the ratio of non-compact and compact layers in the left ventricule wall is close to 4, local hypertrophy of the interventricular septum (central upper) is clearly revealed; regurgitation flows through the mitral valve and an open oval window, from left to right (upper right); massive flotating thrombi of the right (central lower) and left (lower right) atria according to transesophageal echocardiography (lower row); thrombus was also detected at the apex of the left ventricle
Выраженная прогрессирующая дилатация ЛП (левые снимки - увеличение объема со 187 до 262 мл); соотношение некомпактного и компактного слоев в стенке ЛЖ близко к 4, отчетливо выявляется локальная гипертрофия МЖП (верхний ряд в центре); потоки регургитации через митральный клапан и открытое овальное окно, слева направо (верхний ряд справа); массивные флоттирующие тромбы правого (в центре) и левого (справа) предсердий по данным чреспищеводной ЭХО-КГ (нижний ряд); тромб выявлен также в верхушке ЛЖ
ЛП - левое предсердие, ЭХО-КГ - эхокардиография, МЖП - межжелудочковая перегородка, ЛЖ - левый желудочек
Figure 3. Echocardiography of a patient 38 years old for 2010 (upper row) and 2015 (lower row) Рисунок 3. ЭХО-КГ больной 38 лет от 2010 г. (верхний ряд) и 2015 г. (нижний ряд)
ECG (paper speed 25 mm/s, voltage - 10 mV/mm): expressed amplitude criteria for LV hypertrophy without decreasing voltage in standard leads, with the formation of deep negative T waves (B, C) in older patients (2nd and 3rd patients); small-wave form of atrial fibrillation (A; 1st patient). Echocardiography: pronounced atrial dilatation with a minimal degree of LV hypertrophy (D; 1st patient); diffuse hypertrophy and heterogeneity of the myocardium of the left ventricle and pancreas, marked thickening of the breast (17 mm) and tricuspid regurgitation with moderate dilatation of the atria (E, F; 2nd patient) ECG - electrocardiography, LV - left ventricle
ЭКГ (скорость записи 25 мм/с, вольтаж - 10 мВ/мм): выраженные амплитудные критерии гипертрофии ЛЖ без снижения вольтажа в стандартных отведениях, с формированием глубоких отрицательных зубцов Т (B, C) у старших больных (2-й и 3-й пациенты); мелковолновая форма мерцательной аритмии (A; 1 -й пациент). ЭХО-КГ: выраженная дилатация предсердий при минимальной степени гипертрофии ЛЖ (D; 1 -й пациент); диффузная гипертрофия и неоднородность миокарда ЛЖ и ПЖ, выраженное утолщение МЖП (17 мм) и трикуспидальная регургитация при умеренной дилатации предсердий (E,F; 2-й пациент).
ЭКГ - электрокардиография, ЭХО-КГ - эхокардиография, МЖП - межжелудочковая перегородка, ПЖ - правый желудочек, магнитно-резонансная томография, ЛЖ - левый желудочек
Figure 4. ECG and Echocardiography of the 1st (34 years), 2nd (53 years) and 3rd patients (51 years) with Fabry disease
Рисунок 4. ЭКГ и ЭХО-КГ первого (34 года), второго (53 года) пациентов и третьей пациентки (51 год) с болезнью Фабри
минальной ХСН, одна - по неустановленной причине, и одна - в ранний послеоперационный период после трансплантации сердца; еще одной больной трансплантация сердца выполнена успешно. Выживаемость без трансплантации составила всего 44,4% за 13 [2;39,5] мес наблюдения.
Результаты морфологического исследования миокарда у больных с истинной ГКМП / ее сочетанием с НКМ
Целью прижизненной биопсии миокарда было не только исключение болезней накопления и амилои-доза, но и верификация миокардита (3 больных с НКМ, тяжелой систолической дисфункцией и клиническим подозрением на миокардит), либо его исключение (у остальных, биопсия выполнялась интраопе-рационно). Всего морфологическое исследование выполнено 1 5 больным с истинной ГКМП. Вирусный геном выявлен в крови у 5 (33,3%) больных, в миокарде - у 11 (73,3%), в т. ч. микст-инфекция в 20%,
преимущественно - парвовирус В19 и вирус герпеса 6 типа, в т. ч. у всех троих больных с клиническим подозрением на миокардит.
В 100% случаев подтверждено наличие выраженной гипертрофии кардиомиоцитов, у 2/3 больных выявлено хаотичное расположение кардиомиоцитов, и более чем у 90% - признаки очагового (заместительного) и перимускулярного склероза. Признаки миокардита (лимфогистиоцитарные инфильтраты) выявлены не только у всех больных с клиническим подозрением на него, но также у 33,3% пациентов без клинических признаков миокардита (всего у 46,7%). У 1 6,7% из них выявлена также воспалительная инфильтрация в эндокарде (в одном случае - через полгода после операции отмечено развитие клиники инфекционного эндокардита). Наличие миокардита коррелировало с обнаружением в миокарде и крови генома вируса герпеса 6 типа, но не парвовируса В19. Отмечены корреляции морфологического диагноза миокардита с рядом клинических признаков (симп-
томы ишемии, повышение титров антикардиальных антител в крови). Предрасполагало к развитию миокардита также наличие НКМ: среди больных с НКМ миокардит диагностирован в 60% случаев.
Клинические особенности первичной гипертрофии миокарда ЛЖ вследствие амилоидоза
Больные с амилоидозом сердца были существенно старше (в среднем - 68 лет), чем остальные пациенты с синдромом ПГЛЖ. Именно этот пункт становился отправным в дифференциальной диагностике (хотя самой молодой больной с AL-типом было 40 лет). Диагноз верифицирован с помощью биопсии миокарда (n=2), подкожной жировой клетчатки, исследования крови и мочи на свободные легкие цепи иммуноглобулинов (AL-тип) или сцинтиграфии миокарда с пи-рофосфатом (TTR-тип). Внутрижелудочковой обструкции и асимметричного паттерна гипертрофии не было ни у кого, средняя толщина МЖП и задней стенки ЛЖ составила 14 мм, КДР ЛЖ 4,9±0,6 см; ФВ 49,6±10,5%; ЛП 90,2±24,9 мл; отношение Е/А 1,9; СДЛА 37,0±9,8 мм рт.ст.; митральная недостаточность более I степени имелась в 70%.
ХСН, преимущественно 3 ФК, была главным проявлением болезни, мерцательная аритмия развилась в 70% случаев (отсутствовала в основном при AL-типе). Снижение вольтажа комплексов QRS на ЭКГ отмечено в 60%, патологические зубцы Q/комплексы QS - в 50%, в то время как признаков гипертрофии ЛЖ не было ни у кого. Из системных проявлений TTR-амилоидоза наблюдалась только нейропатия. У пациента 83 лет диагностировано сочетание TTR-ами-лоидоза и дегенеративного аортального стеноза. Кардиостимулятор и ИКД имплантированы двоим больным. Летальность составила 30%, включая пациента с TTR- амилоидозом (срок его жизни после постановки диагноза достиг 10 лет); причиной смерти во всех случаях была терминальная сердечная недостаточность.
Клинические особенности первичной гипертрофии миокарда ЛЖ вследствие редких фенокопий ГКМП
Наиболее частой из редких причин гипертрофии оказалась болезнь Фабри, верифицированная у 2-х мужчин 34 и 54 лет и женщины 51 года с помощью ДНК-диагностики и определения уровня а-галактози-дазы в крови. У первого пациента ключом к постановке диагноза стали характерные морфологические изменения в миокарде (накопление PAS-положительной субстанции в кардиомиоцитах), однако у всех троих имелись типичные внекардиальные проявления болезни. Диагноз болезни Фабри в семьях поставлен не был.
Изменения на ЭКГ были однотипны и весьма характерны: выраженность синдрома гипертрофии ЛЖ значительно превышает обычную для вторичной гипертрофии, ярко выражены заостренные зубцы Т (рис. 4). Степень гипертрофии ЛЖ по данным ЭХО-КГ у мужчин также нарастала с возрастом (от 14 до 18 мм), у женщины она минимальна (1 2 мм); ФВ сохранна. Существенное увеличение ЛП и мерцательная аритмия отмечены у клинически более легких пациентов (молодого мужчины и женщины). Развернутой почечной недостаточности не было ни у кого, артериальная гипертония выражена умеренно. Все больные получают фермент-заместительную терапию, состояние их стабильно. В одном случае одновременно с началом фермент-заместительной терапии развилось заметное учащение пароксизмов мерцательной аритмии, что расценено как следствие активизации обменных процессов в кардиомиоцитах (по аналогии с синдромом реперфузии) и вторичного воспаления (выявлено резкое повышение титров антикардиальных антител).
Основанием для диагностики болезни Данона у двух молодых мужчин (18 и 24 лет) стали, в первую очередь, крайняя степень выраженности диффузной гипертрофии (до 3 см и более) в сочетании со значимой систолической дисфункцией (в одном случае), умеренной умственной отсталостью, повышением уровня печеночных ферментов, КФК, а также пол и возраст пациентов. В одном случае имелись больные мать и братья, у которых состояние длительное время расценивалось педиатрами как ГКМП. Диагноз был подтвержден методами ДНК-диагностики и биопсии миокарда. Контакт с одним пациентом потерян, второй жив, у него регистрировались оправданные срабатывания ИКД.
Наконец, по одному больному имели атаксию Фридрейха и синдром LEOPARD, также подтвержденные с помощью ДНК-диагностики. В обоих случаях поражение сердца длительное время расценивалось как ГКМП, основанием для пересмотра диагноза стали, в первую очередь, характерные внекардиаль-ные проявления. У пациента 22 лет с атаксией гипертрофия миокарда была выражена очень умеренно (минимальные вольтажные критерии на ЭКГ, 12-13 мм по данным ЭХО-КГ, до 15 мм по данным МРТ), но носила диффузный характер; отмечены неглубокие отрицательные зубцы Т, которым при МРТ соответствовала зона отсроченного накопления в задней стенке. У больного 54 лет с синдромом LEOPARD имелся выраженный внутрижелудочковый градиент, толщина МЖП составляла 1 6 мм, клиническую картину определяли желудочковые нарушения ритма (имплантирован ИКД), тяжелая застойная сердечная недостаточность и синкопальные эпизоды вследствие гипотонии, один из которых закончился фатально.
Сравнительный анализ больных с истинной ГКМП и ее фенокопиями проведен с целью выделения общих особенностей кардиологических проявлений фе-нокопий в сравнении с истинной ГКМП (табл. 2). В результате были выявлены признаки, которые достоверно отличались у пациентов с различной этиологией синдрома ПГЛЖ, т.е. с ГКМП и не-ГКМП. Из этого анализа исключены больные с сочетанием ГКМП и НКМ, отличия которых от пациентов с изолированной ГКМП обсуждались выше.
Для пациентов с ГКМП оказались более специфичны асимметричная гипертрофия МЖП с обструкцией выводного тракта ЛЖ и наличие мышечных мостиков над коронарными артериями. Пациентов с фенокопиями ГКМП отличали более тяжелая сердечная недостаточность, снижение вольтажа комплексов QRS, гораздо более редкое обнаружение синдрома гипертрофии ЛЖ на ЭКГ, наличие гипертрофии ПЖ и более низкая ФВ ЛЖ (особенно это касается амилоидоза и болезни Данона). Толщина миокарда в целом не отличалась между группами, хотя по данному параметру различные фенокопии очень неоднородны. Фенокопии чаще встречались у мужчин, что отчасти обусловлено Х-сцепленным характером наследования некоторых из них (болезней Фабри, Данона).
Обсуждение
Несмотря на относительно небольшое число больных, включенных в настоящее исследование, установленный нозологический спектр синдрома ПГЛЖ включает практически все возможные его причины (за исключением митохондриальных миопатий и еще ряда редких генетических синдромов). Следует подчеркнуть, что пациенты в исследование не отбирались специально, в него включали всех больных, обратившихся в кардиологическое отделение, которым удалось поставить точный диагноз. При этом доля сарко-мерных мутаций среди всех обнаруженных мутаций составила 46,2%.
Этот показатель соответствует данным европейских экспертов, которые отводят на долю саркомерных мутаций 40-60%. Если рассмотреть всю когорту (в т.ч. больных без генетического диагноза) и отсечь пациентов с болезнями накопления (болезнь Фабри, Данона), амилоидозом, атаксией Фридрейха и синдромом LEOPARD, у которых несаркомерная природа болезни не вызывает сомнения, то оставшиеся 68% (т.е. 2/3) больных с истинной ГКМП могут быть с большой вероятностью расценены как пациенты с сарко-мерной кардиомиопатией (мутации выявлены у 5). Эти данные говорят о том, что фенокопии ГКМП встречаются чаще, чем принято считать, и недооцениваются в клинике.
Так, по данным литературы, только наследственный транстиретиновый амилоидоз составляет 5% среди всех случаев гипертрофии ЛЖ более 1 5 мм среди пациентов со средним возрастом 62 года [6]. В нашем регистре доля всех форм амилоидоза достигла 18% - очевидно, это наиболее частая из фенокопий ГКМП у взрослых. Однако и доля болезни Фабри составила у нас 6,5%. В литературе частота болезни Фабри среди пациентов с неясной гипертрофией ЛЖ оценивается на уровне 4% [7]. Как рассчитал P. Garcia-Pavia, кардиолог за свою профессиональную жизнь может встретить в среднем 2-5 пациентов с болезнью Фабри (1 2-30, если принять во внимание по 5 родственников на каждого пробанда). В 2-х случаях из 3-х диагноз был поставлен нами первично.
С другой стороны, весьма вероятно, что многие пациенты с ГКМП долгое время не имеют симптомов, что позволяет болезни оставаться нераспознанной. Поскольку к нам обращались лишь больные с развернутыми проявлениями болезни, их доля в регистре не в полной мере отражает частоту болезни. Среди 37 больных с истинной ГКМП также отмечен значительный полиморфизм: изолированная ГКМП была представлена не только обструктивной формой (основной контингент кардиохирургического отделения), но и необструктивной асимметричной (поровну), а также апикальной. Несмотря на отсутствие выраженных нарушений гемодинамики, две последние формы характеризовались ишемическими проявлениями и случаем внезапной смерти.
Значительный интерес представляют результаты предпринятого морфологического исследования у больных с ГКМП. В качестве показаний к эндомиокар-диальной биопсии при ГКМП европейские эксперты рассматривают необходимость исключить не только болезни накопления, но и воспаление (класс IIb, уровень доказательности С [4]). Так, среди 42 пациентов с ГКМП и необъяснимой декомпенсацией миокардит при биопсии выявлен в 67% (в половине случаев вирус-позитивный), и ни у кого из 77 пациентов со стабильным течением ГКМП [8]. Дилатации ЛЖ с падением его сократимости у больных с изолированной ГКМП мы не отмечали, биопсия миокарда выполнялась преимущественно интраоперационно; однако у 1 /3 из них выявлены признаки миокардита и у 3/4 -вирусный геном в миокарде. Наличие вируса герпеса человека 6 типа наиболее четко коррелировало с миокардитом. Можно предполагать повышенную троп-ность вирусов к генетически неполноценному миокарду и, одновременно, повышенную уязвимость последнего в отношении развития воспаления.
Следует обсуждать возможность миокардита и при фенокопиях ГКМП. У одной из пациенток с болезнью Фабри мы предполагаем развитие миокардита парал-
лельно началу фермент-заместительной терапии, что проявилось выраженным нарастанием пароксизмов мерцательной аритмии и резким повышением титров антикардиальных антител. При эндомиокардиальной биопсии признаки иммунно-опосредованного миокардита выявляли у 48 из 78 пациентов (56%) с болезнью Фабри [9], причем клинически их также отличали большая тяжесть аритмий и боли в области сердца. Частота миокардита нарастала с возрастанием толщины миокарда. В качестве его основного индуктора рассматривается иммунная реакция на Gb3, подтверждающаяся повышением уровня антинуклеарного фактора, антикардиальных антител, что коррелировало с количеством CD3-позитивных клеток. При МРТ отек выявлен у 24 больных [9]. Миокардит является возможной причиной резистентности к фермент-заместительной терапии, предполагается возможность назначения азатиоприна для его лечения.
Совершенно особую и довольно многочисленную группу составили больные с сочетанием ГКМП и НКМ. Наличие НКМ не всегда распознается у таких пациентов, его толщина оценивается вместе с толщиной компактного слоя, имитируя выраженную гипертрофию. Однако в ряде случае мы действительно наблюдали постепенное уменьшение степени гипертрофии с появлением/нарастанием некомпактности, а также сочетание случаев ГКМП и НКМ в одной семье с сарко-мерной мутацией (в гене MYBPC3). Описаны также пациенты с мутациями генов саркомерных белков, у которых некомпактность ЛЖ предшествовала развитию ГКМП [10], и случай сочетания ГКМП и НКМ с мутацией в гене тропонина I3 [11]. Эти данные свидетельствует в глубоком родстве и единстве саркомерных кардиомиопатий. С клинической точки зрения сочетание ГКМП и НКМ всегда означает большую тяжесть течения: в нашей когорте выживаемость без трансплантации составила 44% за 13 мес, что подтверждается и в детской популяции [1 2].
Наконец, установлены отличия фенокопий в целом от истинной (саркомерной) ГКМП. Имелись особенности ЭКГ в отдельных подгруппах (выраженное увеличение амплитуды комплексов QRS при болезнях накопления и, напротив, ее снижение при инфильтрации амилоидом), более часто выявлялась одновременная гипертрофия ПЖ. Однако в первую очередь феноко-пии отличала более или менее выраженная систолическая дисфункция, не свойственная абсолютному большинству пациентов с ГКМП. Наши данные подтверждаются результатами большого сравнительного исследования 1 697 пациентов, в котором систолическая дисфункция достоверно чаще регистрировалась у больных с фенокопиями ГКМП: ФВ менее 50% отмечена у 26% больных с фенокопиями в сравнении с 3% идиопатической или саркомерной ГКМП [13]. В
наших группах этот показатель составил, соответственно, 53,8% и 15,8% (p<0,05).
Среди пациентов с верифицированными сарко-мерными мутациями развитие систолической дисфункции отмечали в 17% случаев, хотя обычно этот показатель не превышает 5% [14]. С другой стороны, у пациентов с конечной (дилатационной) стадией ГКМП частота выявления саркомерных мутаций (в 80% случаев - в генах MYH7и MYBPC3, в т. ч. в 20%
- комплексный генотип, т. е. несколько мутаций) достаточно высока, и составляет 67% [15], что облегчает дифференциальную диагностику при ГКМП со сниженной ФВ.
Заключение
Первичная гипертрофия левого желудочка представляет из себя синдром и не является синонимом нозологического понятия ГКМП, в основе которой, как правило, лежат мутации в генах, кодирующих сарко-мерные белки миокарда. Спектр причин синдрома ПГЛЖ у взрослых весьма широк - доля изолированной ГКМП составила лишь 46%, доля всех форм ГКМП (изолированной и в сочетании с НКМ, предположительно или точно саркомерной) - 68%. Среди фенокопий ГКМП выявлены амилоидоз сердца (наиболее часто), болезни Фабри, Данона, атаксия Фридрейха, синдром LEOPARD. Эффективность ДНК-диагностики у больных с синдромом ПГЛЖ составила 23,6%; сар-комерные (наиболее часто в гене MYBPC3) и несар-комерные мутации выявлены в соотношении 6:7.
При изолированной ГКМП, в отличие ее фенокопий, ФВ ЛЖ оказалась выше (62,5±10,1% и 55,7±1 2,5%, p=0,08), несмотря на выраженную обструкцию ЛЖ у половины больных. Вирусный геном выявлен в миокарде у 73,3% пациентов с истинной ГКМП, морфологические признаки мио/эндокардита
- у 46,7%, в т. ч. у 33,3% больных без клинических подозрений на миокардит. Вирус герпеса 6 типа ассоциировался с признаками миокардита, что свидетельствует о его роли в индукции воспаления и, возможно, о повышенной тропности к генетически скомпрометированному миокарду. Низкая систолическая функция у пациентов с болезнями накопления может быть обусловлена как самой болезнью (когда отсутствуют морфологические признаки воспаления), так и развитием вторичного (?) иммунного миокардита. Сочетание ГКМП с НКМ прогностически наиболее неблагоприятно в данной группе больных (летальность+ трансплантация 56%, в т. ч. при наличии ИКД).
Благодарности. Авторы выражают благодарность сотрудникам отделения хирургического лечения дисфункций миокарда и сердечной недостаточности РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского д.м.н. Ю.В. Фроловой
и проф. С.Л. Дземешкевичу, сотруднику отделения кардиологии ФТК им. В.Н. Виноградова, к.м.н. Д.А. Ца-регородцеву, специалистам по лучевой диагностике к.м.н. Н.В. Гагариной, к.м.н. С.А. Александровой, к.м.н. Е.А. Мершиной, проф. В.Е. Синицину.
References / Л итература
1. Marian A.J., Braunwald E. Hypertrophic Cardiomyopathy: Genetics, Pathogenesis, Clinical Manifestations, Diagnosis, and Therapy Circ Res. 2017;121 (7):749-70. D0l:10.1161 /CIRCRESAHA. 1 17.31 1059.
2. McKenna W.J., Spirito P., Desnos M., et al. Experience from clinical genetics in hypertrophic cardiomyopathy: proposal for new diagnostic criteria in adult members of affected families. Heart. 1997;77(2):130-2. D0l:10.1136/hrt.77.2.130.
3. Maron B.J., Maron M.S. A Discussion of Contemporary Nomenclature, Diagnosis, Imaging, and Management of Patients with Hypertrophic Cardiomyopathy Am J Cardiol. 2016;1 1 8(12):1897-907. D0I:10.1016/j .amjcard.2016.08.086.
4. Authors/Task Force members, Elliott P.M., Anastasakis A., Borger M.A., et al. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: the Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2014;35(39):2733-79. D0I:1 0.1093/eurheartj/ehu284.
5. Dzemeshkevich S.L., Frolova YV., Kim S.Y, et al. Anatomic and morphological signs of a diffuse-generalized hypertrophic cardiomyopathy Russian Journal of Cardiology 2015;(5):58-63 (In Russ.) [Дзе-мешкевич С.Л., Фролова Ю.В., Ким С.Ю. и др. Анатомические и морфологические признаки диффузно-генерализованной формы гипертрофической кардиомиопатии. Российский Кардиологический Журнал. 2015;5(121):58-63]. D0I:10.1 5829/1 560-4071 -2015-5-58-63.
6. Damy T., Costes B., Hagége A.A., et al. Prevalence and clinical phenotype of hereditary transthyretin amyloid cardiomyopathy in patients with increased left ventricular wall thickness. Eur Heart J. 2016;37(23):1 826-34. D0I:1 0.1 093/eurheartj/ehv583.
7. Palecek T., Honzikova J., Poupetova H., et al. Prevalence of Fabry disease in male patients with unexplained left ventricular hypertrophy in primary cardiology practice: prospective Fabry cardiomyopathy screening study (FACSS). J Inherit Metab Dis. 2014;37(3):455-60. D0I:10.1 007/s10545-013-9659-2.
Конфликт интересов. Все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
Disclosures. All authors have not disclosed potential conflicts of interest regarding the content of this paper.
8. Frustaci A., Verardo R., Caldarulo M., et al. Myocarditis in hypertrophic cardiomyopathy patients presenting acute clinical deterioration. Eur Heart J. 2007;28(6):733-40. DOI:10.1093/ eurheartj/ehl 525.
9. Frustaci A., Verardo R., Grande C., et al. Immune-Mediated Myocarditis in Fabry Disease Cardiomyopathy. J Am Heart Assoc. 2018;7(17):e009052. D0l:10.1161/JAHA.1 18.009052.
10. Captur G., Lopes L.R., Patel V., et al. Abnormal cardiac formation in hypertrophic cardiomyopathy: fractal analysis of trabeculae and preclinical gene expression. Circ Cardiovasc Genet. 2014;7(3):241 -8. DOI:10.11 61 /CIRCGENETICS.1 13.000362.
11. Sohn D.W., Kim H.K., Kim YJ., et al. Cardiomyopathies with Mixed and Inapparent Morphological Features in Cardiac Troponin I3 Mutation. Korean Circ J. 2017;47(3):413-417. DOI:10.4070/kcj. 2016.0302.
12. Jefferies J.L., Wilkinson J.D., Sleeper L.A., et al. Cardiomyopathy Phenotypes and Outcomes for Children With Left Ventricular Myocardial Noncompaction: Results From the Pediatric Cardiomyopathy Registry. J Card Fail. 2015;21(1 1):877-84. D0I:10.1016/j .cardfail.201 5.06.381.
13. Rosmini S., Biagini E., O'Mahony C., et al. Relationship between aetiology and left ventricular systolic dysfunction in hypertrophic cardiomyopathy. Heart. 2017;103(4):300-6. DOI:10.1136/heartjnl-2016-310138.
14. Fujino N., Konno T., Hayashi K., et al. Impact of systolic dysfunction in genotyped hypertrophic cardiomyopathy. Clin Cardiol. 201 3;36(3):1 60-5. DOI: 1 0.1002/clc.22082.
15. Biagini E., Olivotto I., Iascone M., et al. Significance of Sarcomere Gene Mutations Analysis in the End-Stage Phase of Hypertrophic Cardiomyopathy. Am J Cardiol. 2014;1 1 4(5):769-76. DOI: 10.1016/j .amjcard.2014.05.065.
About the Authors:
Olga V. Blagova - MD, PhD, Professor, Chair of Faculty Therapy № 1, Sechenov University
Elena V. Zaklyazminskaya - MD, PhD, Professor, Head of Laboratory of Medical Genetics, B. V. Petrovsky Russian Scientific Center of Surgery Evgeniya A. Kogan - MD, PhD, Professor, Head of Chair of Pathological Anatomy n.a. Academician A.I. Strukov, Sechenov University
Vsevolod P. Sedov - MD, PhD, Professor, Chair of Radiology, Sechenov University
Gulnara М. Radzhabova - MD, Geneticist, Laboratory of Medical Genetics, B. V. Petrovsky Russian Scientific Center of Surgery Margarita Е. Polyak - MD, Geneticist, Laboratory of Medical Genetics, B. V. Petrovsky Russian Scientific Center of Surgery Alexander V. Nedostup - MD, PhD, Professor, Researcher, Cardiology Research Department, Sechenov University
Сведения об авторах:
Благова Ольга Владимировна - д.м.н., профессор, кафедра факультетской терапии №1, Сеченовский Университет Заклязьминская Елена Валерьевна - д.м.н., профессор, зав. лабораторией медицинской генетики, РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского
Коган Евгения Александровна - д.м.н., профессор,
зав. кафедрой патологической анатомии им. акад. А.И. Струкова,
Сеченовский Университет
Седов Всеволод Парисович - д.м.н., профессор, кафедра лучевой диагностики, Сеченовский Университет Раджабова Гюльнара Магомедовна - врач-генетик, лаборатория медицинской генетики, РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского
Поляк Маргарита Евгеньевна - врач-генетик, лаборатория медицинской генетики, РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского Недоступ Александр Викторович - д.м.н., профессор, н.с., научно-исследовательского отдела кардиологии, Сеченовский Университет
