CC BY
140
Синдром нетиреоидных заболеваний при сердечно-сосудистых заболеваниях (обзор литературы)
О.В. Захарова12*
1ФГБУ "Научно-практический центр интервенционной кардиоангиологии" Минздрава России, Москва, Россия
2 Кафедра интервенционной кардиоангиологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, Москва, Россия
Синдром нетиреоидных заболеваний довольно часто встречается у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Установлено, что у данной категории больных уменьшено содержание уровня свободного Т3, который является независимым фактором риска, влияющим на прогноз заболевания. Учитывая данный факт, целесообразно производить мониторинг тиреоидного статуса как у больных с острыми формами ИБС, так и с хроническими, в том числе перед проведением интервенционных и хирургических вмешательств на коронарных артериях.
Ключевые слова: синдром нетиреоидных заболеваний, обзор, сердечно-сосудистые заболевания, эндоваскулярные вмешательства, прогноз.
Non-thyroidal Illness Syndrome in Cardiovascular Diseases (Review)
O.V. Zakharova12*
1 State Budgetary Healthcare Institution Moscow Center of Interventional Cardioangiology, Moscow, Russia
2 Department of Interventional Cardioangiology of the Institute of Vocational Education, Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow, Russia
Non-thyroidal illness syndrome is quite frequently registered in patients with cardiovascular diseases.
It is determined that the level of free T3 which is an independent risk factor affecting the disease prognosis
is reduced in this population. Considering this fact, it is advisable to monitor thyroid status in patients with both
acute and chronic CHD, including situations prior to the coronary interventions and surgeries.
Key words: non-thyroidal illness syndrome, review, cardiovascular diseases, endovascular interventions,
prognosis.
В настоящее время в клинической практике хорошо известно изменение тиреоидного гомеостаза при соматических заболеваниях, характеризующееся снижением уровня тиреоидных гормонов в крови. При среднетяжелом течении болезни, как правило, отмечается уменьшение уровня Т3 и повышение реверсивного Т3 (рТ3) в сыворотке крови. При более тяжелом течении болезни, например у пациентов, находящихся в реанимационном отделении, снижается и уровень Т4 сыворотки крови (1).
Для обозначения данного состояния было предложено много терминов - "синдром нетиреоидных заболеваний" (nonthy-roidal illness syndrome), "эутиреоидный патологический синдром", "синдром низкого Т3", "синдром эутиреоидной слабости" (euthyroid sick syndrome), "синдром псевдодисфункции щитовидной железы". Наиболее предпочтительным является обозначение данного состояния как синдрома нетиреоидных заболеваний (СНТЗ), характеризующегося снижением уровня тиреоидных гормонов
в крови, развивающимся при соматических заболеваниях в отсутствие патологии самой щитовидной железы (ЩЖ).
Первые сообщения о СНТЗ в научной литературе появились более 30 лет назад (1, 2). В дальнейшем в ряде работ были даны лабораторные характеристики СНТЗ при тяжелых формах инфекционных заболеваний, сепсисе, инфаркте миокарда, тяжелых травмах, трансплантации внутренних органов и ряде других заболеваний и состояний (3-6). Открытие СНТЗ было неоднозначно оценено научной общественностью. Некоторые исследователи полагали, что снижение функциональной активности ЩЖ при соматических заболеваниях - это реактивное изменение, направленное на минимизацию расходов энергии, которое тем самым должно быть расценено как защитная реакция организма (7). Однако результаты клинических исследований показали, что степень выраженности СНТЗ напрямую коррелирует с уровнем смертности пациентов реанимационных отделений и отделений интенсивной терапии (8-10), а следовательно, СНТЗ -патологическое явление. Изучение изменений тиреоидного статуса при различных по этиологии заболеваниях и сопоставление их с другими клиническими и лабораторными показателями позволило выделить уровни риска летального исхода в зависимости от степени снижения концентрации Т4 в сыворотке крови. Так, при снижении концентрации Т4 ниже 4 мкг/дл вероятность наступления летального исхода составляет 50%, ниже 2 мкг/дл - 80% (9). Эти данные убедительно доказывали правоту той точки зрения, что СНТЗ является звеном патогенеза критических состояний и его следует рассматривать как патологический процесс.
В основе развития данного синдрома лежат механизмы, связанные с нарушением дейодирования тироксина в печени с помощью 5'-монодейонидазы, увеличения или уменьшения связывания гормонов ЩЖ с белками плазмы, нарушением секреции тиреотропного гормона (ТТГ) (11).
Круг заболеваний и лечебных вмешательств, способных вызвать СНТЗ, - достаточно широк. К ним относятся: ишемическая болезнь сердца (ИБС), операция аортокоро-нарного шунтирования, заболевания печени, терминальные стадии хронической почечной недостаточности (ХПН), физические травмы, психические стрессы, сепсис и др.
Тяжесть основного заболевания, как правило, коррелирует с выраженностью нарушений в концентрации тиреоидных гормонов. К изменениям, регистрируемым при СНТЗ, относятся сдвиги в периферическом транспорте и метаболизме тиреоидных гормонов, в регуляции секреции ТТГ, а в некоторых случаях - и в функционировании самой ЩЖ.
Наиболее часто синдром низкого ТЗ обнаруживается у пациентов, перенесших опе рацию аортокоронарного шунтирования и трансплантацию сердца, в большей степени выраженного у лиц, погибших в послеоперационном периоде, а также у больных ИБС, в основном при аритмическом варианте заболевания.
Согласно существующим на сегодняшний день подходам к регламентации основных патогенетических вариантов СНТЗ, выделяют следующие его типы:
тип 1 - характеризуется изолированным снижением Т3 (в литературе нередко именуется "синдромом низкого Т3");
тип 2 - сопровождается снижением уровней Т3 и Т4 ("синдром низкого Т4");
тип 3 - вариант с высоким содержанием Т4 и/или Т3 ("синдром высокого Т4");
тип 4 - изолированное снижение уровня ТТГ ("синдром низкого ТТГ");
тип 5 - изолированное повышение ТТГ ("синдром высокого ТТГ") (11).
СНТЗ типа 1 ("синдром низкого Т3") характерен практически для всех изучаемых заболеваний, кроме легочного туберкулеза и язвенной болезни. Наиболее часто (до 30% и более) этот тип наблюдался при декомпенсации сахарного диабета 1 и 2 типов, постинфарктном кардиосклерозе, острой пневмонии, гнойно-воспалительных заболеваниях челюстно-лицевой области, уремической ХПН. Снижение Т3 в крови в этих случаях связано с торможением периферической конверсии Т4 в Т3. Этому способствуют метаболические нарушения на тканевом уровне (ацидоз, гипоксия и др.), которые обычно обусловлены декомпенсацией основного заболевания (кетоацидоз при сахарном диабете 1 типа, острая левоже-лудочковая недостаточность при остром инфарк те миокарда, прогрессирование недостаточности кровообращения при постинфарктном кардиосклерозе, тканевая гипоксия при наследственном эритроци-тозе, эндотоксикоз при гнойно-воспалительных заболеваниях).
СНТЗ типа 2 ("синдром низкого Т4") выявлен у больных с терминальной стадией ХПН, получающих программный гемодиализ, и у больных с сахарным диабетом 1 типа с высокими степенями диабетической нефропатии. При этом типе наряду с ухудшением периферической конверсии Т4 в Т3 снижается продукция Т4 в ЩЖ. Наличие этого типа СНТЗ свидетельствует о тяжелых, системных сдвигах в организме и является крайне неблагоприятным прогностическим признаком.
СНТЗ типа 3 ("синдром высокого Т4") свойственен 60% больных легочным туберкулезом. Как правило, при активном течении туберкулеза (распад, обсеменение, бакте-риовыделение) и тяжелых клинических формах туберкулеза (диссеминированный и фиброзно-кавернозный) при нормальных уровнях ТТГ значения Т4 и/или Т3 выходили за пределы нормативов. Природа этого феномена до конца не ясна. Повышение в крови Т4 можно связать с увеличением в крови уровня тироксинсвязывающего глобулина, недостаточной ассимиляцией Т4 печенью, стимулирующим влиянием на ЩЖ продуктов распада тканей и жизнедеятельности микобактерий. Наблюдали и ряд пациентов, у которых был повышен уровень только Т3, вероятно, вследствие наблюдаемого при легочном туберкулезе усиления периферической конверсии Т4 в Т3.
СНТЗ типа 4 ("синдром низкого ТТГ") с незначительной (до 3-7%) частотой встречается при всех заболеваниях, но наиболее характерно его присутствие на самых начальных фазах остро текущих патологических процессов: остром инфаркте миокарда (ОИМ), острой пневмонии, гнойно-воспалительных заболеваниях челюстно-лицевой области. В 1-е сутки ОИМ его частота достигала 74%. У этой категории больных установлены реципрокные взаимоотношения между уровнем в крови ТТГ и кортизола. Есть основания полагать, что угнетающее действие кортизола на секрецию ТТГ при остром стрессе, который сопровождает вышеперечисленные состояния, и является одним из основных механизмов, обусловливающих развитие СНТЗ типа 4. Кроме того, развитие этого синдрома возможно и при обострении хронических воспалительных заболеваний, в частности остеоартроза, когда частота этого синдрома достигает 58%. В данном случае снижение ТТГ, вероятно, происходит за счет блокады секреции ТТГ воспалительными цитокинами.
СНТЗ типа 5 ("синдром высокого ТТГ") -самый редкий вариант отклонений в тирео-идном статусе. В некоторых случаях (например, при гнойно-воспалительных заболеваниях) этот тип сменяет "синдром низкого ТТГ", что можно рассматривать как восстановительную гиперреактивность гипофиза. За кратковременным транзиторным увеличением ТТГ, как правило, постепенно следует полная нормализация параметров тирео-идного статуса (11).
Синдром нетиреоидных заболеваний довольно часто встречается у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (12). Установлено, что у данной категории больных уменьшено содержание уровня свободного Т3 (св.Т3) (13, 14). В ряде исследований показано, что сниженный уровень св.Т3 у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями связан с низкой фракцией левого желудочка и влияет на прогноз основного заболевания (15, 16). Однако результаты некоторых исследований противоречивы (12). C. Opasich и соавт. показали, что СНТЗ не является независимым прогностическим фактором у больных с сердечной недостаточностью (17).
A.G. Cerillo и соавт. установили, что СНТЗ является независимым предиктором летальности среди больных, перенесших операцию аортокоронарного шунтирования (18). Итальянскими учеными проанализированы данные 806 больных, перенесших операцию аортокоронарного шунтирования. Средний возраст больных составил 67,5 ± 9,6 года, доля больных мужского пола - 76,9%. У 76,9% больных преобладало трехсосудистое поражение коронарного русла. На момент включения в исследование 79 (9,8%) больных имели СНТЗ. Унивариантный и мультивари-антный анализы показали, что низкий уровень св.Т3 влияет на развитие малого сердечного выброса и госпитальную летальность в послеоперационном периоде (р < 0,001). 30-дневная летальность составила 2,3% (19 больных). Концентрация св.Т3 в сыворотке крови перед оперативным вмешательством <2,23 пмоль/л коррелировала с 10-кратным увеличением риска развития синдрома малого сердечного выброса (р < 0,0001) и летальностью (р < 0,001).
B. Wang и соавт. провели метаанализ, включавший 41 исследование (2017) (12). В метаанализ вошли пациенты с сердечной недостаточностью (20 исследований), ИБС (6 исследований), с ОИМ (5 исследований), острым коронарным синдромом (ОКС) (4 ис-
следования). В результате анализа было показано, что у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в 27,1% случаев наблюдается СНТЗ. Анализ по подгруппам выявил следующую закономерность: СНТЗ в 24,5% случаев регистрировался среди больных с сердечной недостаточностью, в 18,9% - у больных ОИМ, в 17,1% - у больных ОКС. Авторы показали, что СНТЗ является независимым факторов риска общей и сердечной летальности у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (р < 0,001) (12). Кроме этого, СНТЗ являлся независимым предиктором развития больших острых коронарных событий (MACE) (12).
Проспективное исследование, посвященное изучению влияния синдрома "низкого Т3" на прогноз сердечно-сосудистых заболеваний, было проведено итальянскими исследователями. Оно показало высокую значимость СНТЗ для кардиологических больных (13). Всего в исследование было включено 573 пациента, разделенных на 2 группы. В 1-ю группу было включено 173 больных с низким уровнем св.Т3 сыворотки крови (менее 3,1 пмоль/л), во 2-ю - 400 человек с нормальными значениями св.Т3. В течение первого года наблюдения в 1-й группе зарегистрировано 25 летальных исходов (14%), во 2-й - 12 (3%) (р < 0,00001). Кардиальные причины смерти в 1-й группе имели место у 13 (7,5%) больных, во 2-й -у 6 (1,5%) (р = 0,0006). Наиболее важным прогностическим фактором общей смертности оказался уровень св.Т3 (коэффициент риска 3,582; р < 0,0001). Затем следовали гиперлипидемия (коэффициент риска 2,955; р = 0,023), возраст (коэффициент риска 1,051; р < 0,005) и фракция выброса левого желудочка (коэффициент риска 1,037; р = 0,006). По данным логистического регрессионного анализа уровень св.Т3 оказался наилучшим независимым прогностическим фактором общей смертности кардиологических больных. СНТЗ достоверно чаще встречался у больных с сердечной недостаточностью III-IV класса, чем при I-II классе. Таким образом, по мнению итальянских ученых, синдром низкого Т3 определяет плохой прогноз пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.
Попытки изучения реакции гипофизарно-тиреоидной оси при ОИМ предпринимались неоднократно. СНТЗ встречается, по данным разных авторов, от 30 до 90% больных
ОИМ (13). Установлено, что данный синдром чаще наблюдается у больных ОИМ с подъемом сегмента ST (ОИМпБГ). Однако результаты этих исследований крайне противоречивы, а механизмы, обеспечивающие развитие функциональных сдвигов ти-реоидного статуса, а также прогностическое значение этих сдвигов, остаются изученными недостаточно. Воспаление, гипоксия, нестабильность гемодинамики являются важными механизмами при сниженном уровне св.Т3. Аналогичные патогенетические механизмы лежат в основе ОИМ. B. Zhang и соавт. проанализировали данные 501 больного ОИМ, находившихся на стационарном лечении в период с июня 2008 г. по июнь 2010 г. (19). Средний возраст больных составил 69 ± 12 лет. Забор крови осуществлялся в первые 24 ч после поступления. Исследовались следующие показатели: св. Т3, св.Т4, общий Т3 и общий Т4. Пациенты были разделены на 2 группы: со сниженным уровнем св.Т3 (<3,5 пмоль/л, 171 больной) и с нормальным уровнем св.Т3 (>3,5 пмоль/л, 330 больных). 154 пациентам 1-й группы и 296 больным 2-й группы были выполнены первичные интервенционные вмешательства или тромболитическая терапия. Процент больных с многососудистым поражением венечного русла, в том числе с поражением ствола левой коронарной артерии, был выше среди больных 1-й группы (43,9% против 25,2%). Авторами показано, что у больных ОИМ выявлен высокий процент сниженного уровня св.Т3 (34,1%) (19). Первичной конечной точкой являлась кумулятивная смертность. У больных с СНТЗ длительность пребывания в стационаре была выше (14 ± 6 против 11 ±6 сут; р < 0,001). Вторичными конечными точками являлись большие кардиальные события (МАСЕ), а именно: кардиальная летальность, повторная госпитализация, нефатальный ОИМ и нестабильная стенокардия, потребовавшая инвазивных вмешательств. Период наблюдения составил 10 ± 2 мес. Выживаемость больных в 1-й и 2-й группах составила 86 и 97,3% соответственно (19), показатель MACE - 66,7 и 45,5% в 1-й и 2-й группах соответственно. Мультивариантный анализ показал, что сниженный уровень св.Т3 является самым важным предиктором кумулятивной смертности и МАСЕ (р < 0,001 для смертности и р = 0,007 для больших кардиальных событий). Анализ по Каплану-
Майеру также доказал, что у больных со сниженным св.Т3 повышены частота летальности и больших кардиальных событий.
Ряд исследований показал, что при синдроме низкого Т3 значительно снижается фракция выброса левого желудочка у больных ОИМ (12, 13). Е. ^пкаиэкюп и соавт. исследовали 130 больных ОИМ с подъемом сегмента БТ (ОИМпБТ). Всем больным в экстренном порядке была выполнена корона-роангиография и коронарная ангиопластика (20). Забор крови для исследования св.Т3 и св.Т4 выполнен в течение 24 ч от момента поступления и на 4-е сутки после начала ангинозного статуса. Средний возраст больных составил 58,7 ± 10,2 года. Пациенты были разделены на 2 группы: со сниженным уровнем св.Т3 (34 больных, 26%) и нормальным уровнем св.Т3 (96 больных, 74%). Было зафиксировано, что среди больных 1-й группы показатель уровня Т3 был ниже на 4-й день (р < 0,001) по сравнению с днем поступления (р < 0,01). Авторы показали, что снижение уровня Т3 у больных ОИМ связано с нарушением позднего диастолического продольного напряжения левого желудочка (20).
^ Adawiyah и соавт. провели 6-месячное проспективное, когортное исследование, в которое вошло 85 больных с ОКС (21). Уровни св.Т3, св.Т4 и ТТГ измеряли на 1, 5 и 42-й дни. СНТЗ наблюдался у 53% больных. Анализ подгрупп показал, что в 48% случаев СНТЗ встречался среди больных с нестабильной стенокардией, 54% - среди больных ОИМ без подъема сегмента БТ (ОИМбпБТ), 56% - среди больных с ОИМпБТ. Сниженный уровень св.Т3 коррелировал с тяжестью поражения миокарда левого желудочка, кардиальной летальностью, общей летальностью, развитием тяжелой сердечной недостаточности, повторной госпитализацией в стационар (21).
^ Vidart и соавт. проанализировали влияние Ы-ацетилцистеина на сниженный уровень св.Т3 у больных ОИМ в мультицентровом проспективном исследовании (22). Авторы разделили 68 больных на 2 группы: плацебо и группу пациентов, получавших Ы-ацетил-цистеин в первые 48 ч. В исследуемой группе (2-я группа) больные получали Ы-ацетил-цистеин в дозе 6000 мг (5 доз по 1200 мг)
внутривенно, причем первая доза вводилась до коронароангиографии и ангиопластики, последующие дозы через каждые 12 ч (12 ч, 24 ч, 36 ч и 48 ч). Средний возраст больных составил 57,2 ± 9 лет. Продолжительность пребывания в стационаре составила 4,94 дня в группе плацебо и 4,24 дня в группе больных, получавших N-ацетил-цистеин. Уровень св.Т3 уменьшился в группе плацебо через 12 ч с момента поступления, в то время как в группе больных, получавших N-ацетилцистеин, данной закономерности не выявлено (р = 0,1). На момент поступления в стационар в двух группах было повышено содержание реверсивного Т3, в то время как через 48 ч после введения N-ацетилцистеина данный показатель снизился в 2-й группе, достигнув наименьшего значения через 120 ч (р = 0,003). Таким образом, авторы показали, что введение N-ацетилцистеина, как анти-оксиданта, уменьшает риск развития СНТЗ.
В 2014 г. M.F. Bai и соавт. опубликовали данные 605 больных ИБС, 96 из которых были с СНТЗ. Всем пациентам была выполнена коронароангиография. Логистический регрессионный анализ показал, что низкий уровень Т3 являлся независимым фактором риска многососудистого поражения венечного русла (р < 0,001) (23).
S. Yazici и соавт. доказали, что низкий уровень Т3 в сыворотке крови оказывает отрицательное влияние на выживаемость больных с ОКС без подъема сегмента ST (р = 0,02) (24). Средний возраст больных составил 61 ± 13 лет, 67% мужчин. Смертность через 1 мес и 1 год была выше среди больных со сниженным уровнем Т3 (16% против 3%, р = 0,002; 23% против 6,4%, р = 0,003 соответственно).
Таким образом, СНТЗ - нередкое явление среди больных как с острыми, так и хроническими формами ИБС. Учитывая прогностическую роль сниженного уровня Т3 и Т4 в сыворотке крови у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, целесообразно производить мониторинг тирео-идного статуса как у больных с острыми формами ИБС, так и хроническими, в том числе перед проведением интервенционных и хирургических вмешательств на коронарных артериях.
Currently, changes of thyroid homeostasis in somatic diseases characterized by reduced levels of thyroid hormones in the blood are well recognized in the clinical practice. Decreased serum T3 level and increased reverse T3 (rT3) level are usually observed in moderate disease course. Serum T4 level is reduced in more severe patients (e.g. patients in the ICU) (1).
Many terms were proposed to define this condition, i.e. non-thyroidal illness syndrome, euthyroid pathologic syndrome, low-T3 syndrome, euthyroid sick syndrome, thyroid pseu-dodysfunction syndrome. Non-thyroidal illness syndrome (NTIS) is the most preferred term for this condition characterized by reduced thyroid hormone levels in the blood which develop in somatic diseases without thyroid gland (TG) abnormalities.
NTIS was firstly reported in the scientific literature more than 30 years ago (1, 2). Further, a number of studies described NTIS-related laboratory abnormalities developed in severe infections, sepsis, myocardial infarction, severe injuries, organ transplantation, and in some other disorders and conditions (3-6). Discovery of NTIS was controversially evaluated by the scientific community. Some investigators believed that decreased functional activity of the thyroid gland in somatic diseases is a reactive response aimed at minimizing the energy consumption which, in turn, should be considered as a body defense response (7). However, the results of clinical trials have demonstrated that NTIS-related severity directly correlates with mortality rate in ICU patients (8-10) and, therefore, NTIS is an abnormal event. The investigation of changes in thyroid status in diseases of different etiology and their comparison with other clinical and laboratory parameters made it possible to identify the risk levels for mortality depending on the extent of serum T4 reduction. Thus, the possibility of lethal outcome at concentrations of T4 below 4 Mg/dL and 2 Mg/dL are 50% and 80%, respectively (9). These data convincingly proved the correctness of the point of view that NTIS is a part of pathogenesis in critical conditions and it should be considered as a pathological process.
The development of this syndrome involves mechanisms associated with abnormal hepatic deiodination of thyroxine via 5'-monodeiodinase, increased or decreased binding of TG hormones with plasma proteins, abnormal production of thyroid-stimulating hormone (TSH) (11).
There are many diseases and medical interventions that can cause NTIS. They include:
coronary heart disease (CHD), coronary artery bypass grafting, hepatic disorders, end-stage chronic renal failure, injuries, mental stresses, sepsis, etc.
The severity of the underlying disease usually correlates with the severity of abnormal thyroid hormone concentrations. The changes observed in NTIS are as follows: shifts in the peripheral transport and metabolism of thyroid hormones, in regulation of TSH production, and, in some cases, in the functioning of thyroid gland itself.
Low-T3 syndrome is most commonly observed in patients who underwent coronary artery bypass grafting and heart transplantation and to a greater extent pronounced in subjects who died during the postoperative period, as well as in CHD patients, primarily, in subjects with arrhythmic CHD.
According to the current approaches to regulation of the main pathogenic types of NTIS, they are as follows:
type 1 - characterized by isolated reduction of T3 level (in the literature often referred to as the low-T3 syndrome);
type 2 - accompanied by decreased T3 and T4 levels (low-T4 syndrome);
type 3 - high T4 and/or T3 levels (high-T4 syndrome);
type 4 - isolated decrease in the TSH level (low-TSH syndrome);
type 5 - isolated increase in the TSH level (high-TSH syndrome) (11).
Type 1 NTIS (low-T3 syndrome) is specific for almost all investigated diseases except for pulmonary tuberculosis and peptic ulcer. This type was most commonly (>30%) observed in type 1 and 2 decompensated diabetes mellitus, postinfarction cardiosclerosis, acute pneumonia, purulent inflammatory maxillofacial disorders, uremic chronic renal failure. In these cases the reduced T3 level in the blood is caused by inhibition of peripheral conversion of T4 to T3. On a tissue level, metabolic disorders (acidosis, hypoxia, etc.) contribute to it and are usually caused by decompensation of the underlying disease (ketoacidosis in type 1 diabetes mellitus, acute left ventricular failure in acute myocardial infarction, progression of circulatory insufficiency in postinfarction cardiosclerosis, tissue hypoxia in hereditary eryth-rocytosis, endotoxemia in purulent inflammatory disorders).
Type 2 NTIS (low-T4 syndrome) is diagnosed in patients with end-stage chronic renal failure (CRF) on a long term hemodialysis and in pati-
ents with type 1 diabetes mellitus and advanced diabetic nephropathy. This type is characterized both by deteriorated peripheral conversion of T4 to T3 and reduced production of T4 in the TG. This type of NTIS indicates severe systemic changes in the body and is a very unfavourable prognostic sign.
Type 3 NTIS (high-T4 syndrome) is diagnosed in 60% of patients with pulmonary tuberculosis. Active tuberculosis (destruction, contamination, bacterial excretion) and severe (disseminated and fibrous-cavernous) tuberculosis are usually characterized by normal TSH levels and abnormal T4 and/or T3 levels. The nature of this phenomenon is not clearly understood. Increased T4 level in the blood can be associated with increased level of thy-roxine binding globulin in the blood, insufficient T4 assimilation by the liver, stimulatory effect of tissue decay products and mycobac-terial waste products on the TG. There were some patients in whom only T3 level was elevated probably due to enhanced peripheral conversion of T4 to T3 specific for pulmonary tuberculosis.
The incidence of type 4 NTIS (low-TSH syndrome) is low (3-7%); it develops in all diseases but predominantly occurs at the earliest stages of acute pathological processes: acute myocardial infarction, acute pneumonia, purulent inflammatory maxillofacial diseases. On Day 1 of acute myocardial infarction, its incidence constituted up to 74%. The reciprocal relationship between TSH and cortisol levels in the blood was determined in this population. There are grounds to suppose that inhibitory effect of cortisol on TSH production in acute stress accompanies the above mentioned conditions and is one of the primary mechanisms contributing to development of type 4 NTIS. In addition, this syndrome may develop in exacerbation of chronic inflammatory diseases, especially osteoarthrosis, when the incidence of this syndrome constitutes up to 58%. In this case, the reduction of TSH level is possibly caused by inhibition of TSH production by inflammatory cytokines.
Type 5 NTIS (high-TSH syndrome) is the rarest type of thyroid status abnormalities. In some cases (e.g. in purulent inflammatory disorders), this type substitutes the low-TSH syndrome, and it can be considered as recovered hyperreactivity of the pituitary gland. As a rule, the short-term transient increase of TSH level is gradually followed by complete recovery of thyroid status parameters (11).
Non-thyroidal illness syndrome is quite frequently observed in patients with cardiovascular diseases (12). It has been determined that free T3 (fT3) levels are reduced in this population (13, 14). Several trials have demonstrated that reduced free T3 level in patients with cardiovascular diseases is associated with low left ventricular ejection fraction and affects the outcome of the underlying disease (15, 16). However, the results obtained from some studies are controversial (12). Opasich C. et al. demonstrated that NTIS is not an independent prognostic factor in patients with heart failure (17).
Cerillo A.G. et al. established that NTIS is an independent predictor of mortality among patients who underwent coronary artery bypass grafting (18). The Italian investigators have analyzed the data from 806 patients who underwent coronary artery bypass grafting. The patients' mean age was 67.5 ± 9.6 years old; the proportion of male patients was 76.9%. Three-vessel coronary disease was observed in 76.9% of patients. At the moment of enrollment in the study, 79 patients (9.8%) had NTIS. Univariate and multivariate analyses showed that in the postoperative period low fT3 level is related to development of reduced cardiac output and hospital mortality (р < 0.001). Thirty-day mortality rate was 2.3% (19 patients). Serum pre-interventional fT3 concentration of less than 2.23 pM/L correlated with a 10-fold increased risk of low cardiac output syndrome (p < 0.0001) and mortality (р < 0.001).
Wang B. et al. performed a meta-analysis of 41 studies (2017) (12). The meta-analysis included patients with heart failure (20 studies), CHD (6 studies), acute myocardial infarction (5 studies), and acute coronary syndrome (ACS) (4 studies). The results showed that NTIS was diagnosed in 27.1% of patients with cardiovascular diseases. The data established in the subgroup analysis are as follows: the incidence of NTIS in patients with heart failure, AMI, and ACS constituted 24.5%, 18.9%, and 17.1%, respectively. The authors demonstrated that NTIS was an independent risk factor of overall and cardiac mortality in patients with cardiovascular diseases (р < 0.001) (12). Moreover, NTIS was an independent predictor of major adverse coronary events (MACE) (12).
The Italian investigators conducted a prospective study evaluating the influence of the low-T3 syndrome on outcomes of cardiovascular diseases. The high significance of NTIS was demonstrated for cardiac patients (13). Totally, 573 patients were enrolled and assigned into
two arms. Arm I included 173 patients with low serum free T3 level (<3.1 pM/L), Arm II consisted of 400 subjects with normal free T3 levels. At Year 1 of the follow-up, 25 deaths (14%) and 12 deaths (3%) were registered in Arm I and Arm II, respectively (p < 0.00001). Cardiac death was reported in 13 patients (7.5%) and 6 patients (1.5%) from Arm I and Arm II, respectively (p=0.0006). Free T3 level was the most important prognostic factor of overall mortality (RR = 3.582; p < 0.0001), then followed by hyperlipidemia (RR = 2.955, p = 0.023), age (RR = 1.051, p < 0.005), and left ventricular ejection fraction (RR = 1.037, p = 0.006). The logistic regression analysis demonstrated that the free T3 level was the best independent predictor of overall mortality in cardiac patients. NTIS was significantly more common in patients with FC III-IV heart failure as compared to the patients with FC I-II heart failure. Therefore, Italian investigators consider that the low T3 syndrome determines an unfavourable outcome in patients with cardiovascular diseases.
There were many attempts to investigate the response of the hypothalamic pituitary-thyroid axis in acute myocardial infarction (AMI). According to different authors, NTIS is observed in 30-90% of AMI patients (13). This syndrome is found to be more more common in patients with ST-segment elevation AMI (STEMI). However, the results obtained from these studies are very controversial and the mechanisms of functional changes in thyroid status as well as their prognostic values are not clearly understood. The important mechanisms related to reduced free T3 levels include Inflammation, hypoxia, hemodynamic instability. AMI is based on the similar pathogenic mechanisms. Zhang B. et al. analyzed the data from 501 AMI patients who received in-hospital treatment within the period from June 2008 till June 2010 (19). Mean age of the patients was 69 ± 12 years old. The blood was drawn within the first 24 hours after admission. The following parameters were investigated: free T3, free T4, total T3, and total T4. The patients were divided into two arms: reduced fT3 level (<3.5 pM/L, 171 patients) and normal fT3 level (>3.5 pM/L, 330 patients). The primary interventions or thrombolytic therapy were performed in 154 patients from Arm I and in 296 patients from Arm 2. The proportion of patients with multivessel coronary artery disease including affected left main coronary artery was higher in Arm I (43.9% versus 25.2%). The authors have demonstrated that the inci-
dence of reduced free T3 level in AMI patients was high (34.1%) (19). The primary endpoint was the cumulative mortality. In-hospital stay duration in NTIS patients was longer (14 ± 6 versus 11 ± 6, p < 0.001). The secondary endpoints were major adverse cardiac events (MACE), i.e.: cardiac mortality, repeated hospitalization, non-fatal AMI and unstable angina which required interventions. The follow-up period was 10 ± 2 months. The survival rates in Arm I and Arm II constituted 86% and 97.3%, respectively (19). The incidence of MACE constituted 66.7% and 45.5% in Arm I and Arm II, respectively. Multivariate analysis showed that the reduced fT3 level was the most important predictor of cumulative mortality and MACE (p < 0.001 for mortality and p = 0.007 for major adverse cardiac events). The Kaplan-Meier analysis has also proved that the rate of mortality and major adverse cardiac events was higher in patients with reduced fT3 level.
Several studies have shown that the low-T3 syndrome is related to pronounced decrease of left ventricular ejection fraction in AMI patients (12, 13). Jankauskiene E. et al. have examined 130 patients with ST-segment elevation AMI (STEMI). All patients underwent emergent coronary angiography and coronary angioplas-ty (20). The blood samples for free T3 and free T4 were collected within 24 hours of admission and on Day 4 after angina attack onset. Mean age of patients was 58.7±10.2 years. Patients were divided into two arms as follows: reduced fT3 level (34 patients, 26%) and normal fT3 level (96 patients, 74%). It was registered that in Arm I T3 level was lower on Day 4 (p < 0.001) as compared to the day of admission (p < 0.01). The authors demonstrated that reduced T3 level in AMI patients was associated with impaired LV end-diastolic longitudinal pressure (20).
Adawiyah J. et al. conducted a 6-month prospective cohort study including 85 patients with acute coronary syndrome (21). TSH, fT3, and fT4 levels were measured on Days 1, 5, and 42. NTIS was observed in 53% of patients. The subgroup analysis showed that the incidence of NTIS in patients with unstable angina, non ST segment elevation AMI (non-STEMI) and STEMI constituted 48%, 54%, and 56%, respectively. The reduced free T3 level correlated with severity of LV myocardial dysfunction, cardiac mortality, overall mortality, severe heart failure, and repeated hospitalization (21).
Vidart J. et al. have analyzed the influence of N-acetylcysteine on reduced fT3 level in AMI patients participating in a multicenter prospec-
tive study (22). The authors divided 68 patients into two arms: placebo arm and the arm of patients who received N acetylcysteine within the first 48 hours. In the test arm (Arm 2), the patients received N-acetylcysteine at a dose of 6000 mg (5 doses per 1200 mg) intravenously; moreover, the first dose was administered prior to the coronary angiography and angio-plasty and subsequent doses were given every 12 hours (12 hours, 24 hours, 36 hours, and 48 hours). The mean age of patients was 57.2 ± 9 years old. In-hospital stay duration in the placebo arm and N-acetylcysteine arm was 4.94 days and 4.24 days, respectively. In 12 hours after admission, the free T3 level was reduced in the placebo arm, while it was not registered in the N-acetylcysteine arm (р = 0.1). On admission, the reverse T3 levels were increased in two arms but in 48 hours after N-acetylcysteine administration these levels were reduced in Arm II achieving the minimum value in 120 hours (р = 0.003). Therefore, the authors demonstrated that administration of N-acetylcysteine, used as an antioxidant, reduces the risk of NTIS.
In 2014, Bai MF. et al. published the data obtained from 605 CHD patients and 96 of them had NTIS. All patients underwent coronary angiography. Logistic regression analysis showed that low T3 level was an independent risk factor of multivessel coronary artery disease (р < 0.001) (23).
Yaz ici S. et al. proved that the low serum T3 level negatively affected survival of patients with acute coronary syndrome without ST-segment elevation (р = 0.02) (24). The mean age of patients was 61±13 years old; the proportion of males was 67%. One-month and 1-year mortality rates were higher in patients with reduced T3 levels (16% versus 3%, p = 0.002; 23% versus 6.4%, p = 0.003, respectively).
Therefore, the non-thyroidal illness syndrome is a common event in patients with both acute and chronic CHD. Given the prognostic value of reduced serum T3 and T4 levels in patients with cardiovascular diseases, it is advisable to monitor thyroid status in patients with both acute and chronic CHD including situations prior to the coronary interventions and surgeries.
Список литературы [References]
1. De Groot L. Non-thyroidal illness syndrome is functional
central hypothyreoidism, and if severe, hormone replacement is appropriate in light of present knowledge.
J. Endocrinol. Invest. 2003, 26, 1163-1170.
2. De Groot L. Non-thyroidal illness syndrome is a manifestation of hypothalamic-pituitary disfunction, and in view of current evidence, should be treated with appropriate replasement therapies. Crit. Care Clin. 2006, 22 (1), 57-86.
3. Eber B., Schumacher M., Langsteger W. et al. Changes in thyroid hormone parameters after acute myocardial infarction. Cardiology. 1995, 66 (2), 152-156.
4. Joosten K., de Kleijn E., Westerterp M. et al. Endocrine and metabolic responses in children with meningococcal sepsis: striking differences between survivors and nonsurvi-vors. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 85 (10), 3746-3753.
5. Phillips R., Valente W., Caplan E. et al. Circulating thyroid hormone changes in acute trauma: prognostic implications for clinical outcome. J. Trauma. 1984, 24, 116-119.
6. Vexiau P., Perez-Castiglioni P., Socie G. et al. The euthyroid sick syndrome: incidence, risk factor and prognostic value soon after allogenic bone marrow transplantation. Br. J. Hematol. 1993, 85 (4), 778-782.
7. Warner M., Beckett G. Mechanism behind the non-thyroidal illness syndrome: an update. J. Endocrinol. 2010, 205, 1-13.
8. Kaptein E. Clinical relevance of thyroid hormone alterations in nonthyroidal illness. Thyroid Int. 1997, 4, 22-25.
9. Maldonado S., Murata G., Hershman J., Braunstein G. Do thyroid function tests independently predict survival in the critic ally ill? Thyroid. 1992, 2 (2), 119-123.
10. Peeters R., Wouters P., van Toor H. et al. Serum 3,3',5'-tri-iodothyronone (rT3) and 3,5,3'-triiodothronine/rT3 are prognostic markers in critically ill patients and are associated with postmortem tissue deiodinase activities. J. Clin. Endorinol. Metab. 2005, 90 (8), 4559-4565.
11. Яглова Н.В. Синдром нетиреоидных заболеваний при остром бактериальном эндотоксикозе: патогенетические механизмы и методы коррекции. Вестник Российской академии медицинских наук. 2013, 68 (3), 24-32. [Yaglova N.V. Non-thyroidal illness syndrome in acute bacterial endotoxemia: pathogenic mechanisms and treatment options. Herald of the Russian Academy of Medical Sciences, 2013, 68 (3), 24-32. (In Russian)]
12. Wang B., Liu S., Li L. et al. Non-thyroidal illness syndrome in patients with cardiovascular diseases: A systematic review and meta-analysis. Int. J. Cardiol. 2017, 1, 226, 1-10.
13. Iervasi G., Pingitore A., Landi P. et al. Low-T3 syndrome: a strong prognostic predictor of death in patients with heart disease. Circulation. 2003, 107, 708-713.
14. Klein I., Ojamaa K. Thyroid hormone and the cardiovascular system. N. Engl. J. Med. 2001, 344, 501-509.
15. Wang W., Guan H., Gerdes A.M. et al. Thyroid status, cardiac function, and mortality in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015, 100, 3210-3218.
16. Jankauskiene E., Orda P., Rumbinaite E. et al. Left ventricular function by speckle-tracking echocardiography in patients with low-T3 syndrome and acute myocardial infarction. Medicina (Kaunas). 2015, 51, 209-216.
17. Opasich C., Pacini F., Ambrosino N. et al. Sick euthyroid syndrome in patients with moderate-to-severe chronic heart failure. Eur. Heart J. 1996, 17, 1860-1866.
18. Cerillo A.G., Storti S., Kallushi E. et al. The low triiodothyro-nine syndrome: a strong predictor of low cardiac output and death in patients undergoing coronary artery bypass grafting. Ann. Thorac. Surg. 2014, 97, 2089-2095.
19. Zhang B., Peng W., Wang C. et al. A low fT3 level as a prognostic marker in patients with acute myocardial infarctions. Intern. Med. 2012, 51 (21), 3009-3015.
20. Jankauskienè E., Orda P., Rumbinaitè E. et al. Left ventricular function by speckle-tracking echocardiography in patients with low-T3 syndrome and acute myocardial infarction. Medicina (Kaunas). 2015, 51 (4), 209-216.
21. Adawiyah J., Norasyikin A.W., Mat N.H. et al. The non-thyroidal illness syndrome in acute coronary syndrome is associated with increased cardiac morbidity and mortality. Heart Asia. 2010, 2, 11-14.
22. Vidart J., Wajner S.M., Leite R.S. et al. N-Acetylcysteine Administration Prevents Nonthyroidal Illness Syndrome in Patients With Acute Myocardial Infarction: A Randomized Clin. Trial. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014, 99 (12), 45374545.
23. Bai M.F., Gao C.Y., Yang C.K. et al. Effects of thyroid dysfunction on the severity of coronary artery lesions and its prognosis. J. Cardiol. 2014, 64 (6), 496-500.
24. Yazici S., Kiri§ T., Ceylan U.S. et al. Relation of Low T3 to One-Year Mortality in Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndrome Patients. J. Clin. Lab. Anal. 2017, 31 (2).
Статья получена 13 февраля 2017 г Принята в печать 3 апреля 2017 г
Manuscript received on February 13, 2017. Accepted for publication on April 03, 2017.
Сведения об авторах [Authors info]
Захарова Ольга Владимировна - канд. мед. наук, врач-кардиолог, отделение инновационных методов диагностики и лечения больных с хроническими формами заболеваний сердечно-сосудистой системы ФГБУ "Научно-практический центр интервенционной кардиоангиологии" Минздрава России; доцент кафедры интервенционной кардиоангиологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, Москва, Россия. Москва, Россия.
* Адрес для переписки: Захарова Ольга Владимировна - Научно-практический центр интервенционной кардиоангиологии. 101000, Москва, Сверчков пер., 5. Тел:. +7-495-625-16-53. E-mail: [email protected]
Zakharova Olga Vladimirovna - Cand. of Med. Sci., cardiologist, Dept of Innovative methods of diagnosis and treatment for the patients with chronic forms of cardiovascular diseases, Federal Research and Practical Center of Interventional Cardioangiology of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation; Associate Professor of the Department of Interventional Cardioangiology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow, Russia. Moscow, Russia.
* Address for correspondence: Zakharova Olga Vladimirovna - Moscow City Center of Interventional Cardioangiology. 5, Sverchkov pereulok, Moscow, 101000, Russia. Phone: +7-495-625-16-53. E-mail: [email protected]
