CC BY
40Синдром множественной эндокринной неоплазии 2а типа в трех поколениях одной семьи (продолжение 50-летнего наблюдения)
Сергийко С.В., Привалов В.А.
ГБОУ ВПО "Южно-Уральский государственный медицинский университет", Челябинск
Синдром Сиппла - это второе название синдрома множественной эндокринной неоплазии 2-го типа (МЭН-2а). В 1961 г. ^1.Н. Б1рр1е описал нескольких родственников с медуллярным раком щитовидной железы, феохромоцитомой и гиперпаратиреозом. Приводим собственное наблюдение.
Ключевые слова: синдром Сиппла, феохромоцитома, гиперпаратиреоз, МЭН-синдром.
The syndrome of multiple endocrine neoplasia type IIA in three generations of one family (continued 50-years of observation)
SergYi^ S.V., Privalov V.A.
South Ural State Medical University, Chelyabinsk, Russian Federation
Syndrome Sipple is the second name of the syndrome of multiple endocrine neoplasia type II (MEN-2A). In 1961 J.H. Sipple described several relatives with medullary thyroid cancer, feohromotsytoma and hyperparathyroidism. The following observation is presented.
Key words: syndrome Sipple, pheochromocytoma, hyperparathyroidism.
Сочетание медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ) и феохромоцитомы, описываемое под названием синдрома Сиппла и являющееся разновидностью синдрома множественных эндокринных неопла-зий 2-го типа (МЭН-2а), привлекает к себе все большее внимание клиницистов [1]. В 1961 г. J.N. Sipple описал несколько родственников с МРЩЖ, феохромоцитомой и гиперпаратиреозом, высказав предположение о наследственном характере этих патологических изменений. Накопленный за прошедшие десятилетия клинический опыт подтвердил, что этот синдром является следствием врожденного аутосомно-доминант-ного дефекта, проявляется с высокой степенью вариабельности и пенетрантностью, встречается чаще у молодых людей и даже у детей. Первичной манифестацией синдрома МЭН-2а в 97-100% случаев является МРЩЖ, при этом у большинства больных он является
мультицентричным [2]. Второй по частоте опухолью при МЭН-2а является феохромоцитома, которая выявляется у 60-75% больных, причем в 50-80% случаев она является двусторонней. Современная диагностика синдрома МЭН основана на обнаружении генетических маркеров, ответственных за дефект в ЯЕТ-протоонкогене [3]. Однако возможность проведения таких генетических исследований в большинстве клинических учреждений России ограничена или отсутствует вообще. Диагноз МЭН-синдрома чаще всего основывается на сочетании клинических и анамнестических данных. Немногочисленный опыт лечения этой категории больных в различных хирургических центрах носит описательный характер [4]. В этой связи описание новых клинических наблюдений МЭН-синдрома с анализом тактических и диагностических ошибок и трудностей представляется важным и необходимым.
В Челябинском центре эндокринной хирургии в течение 50 лет ведется наблюдение за родственными членами одной семьи в трех поколениях. Приводим собственное наблюдение.
Клинический случай
Больная У., 59 лет. В 1963 г. в Челябинской областной больнице №1 выполнена левосторонняя гемитиреоидэктомия по поводу МРЩЖ. В последующие годы находилась под наблюдением онколога. В 1971 г. обнаружены метастазы в лимфатические узлы шеи слева. Повторно оперирована (02.04.1971) - произведена экстирпация правой доли щитовидной железы (ЩЖ) и шейная лимфаденэктомия типа Крайля слева. Дополнительно получила курс послеоперационной Я-терапии на область шеи. В дальнейшем на протяжении двух лет за медицинской помощью не обращалась, принимала тиреоидин в ТТГ-супрес-сивных дозах.
С 1973 г. стала отмечать кризовое повышение артериального давления (АД), сопровождавшееся болями в позвоночнике с иррадиацией в нижние конечности и грудную клетку, побледнением кожных покровов, дрожью в теле и повышенным потоотделением. Проводимое лечение было малоэффективным, симпатоадреналовые кризы периодически повторялись. После дообследования в центре эндокринной хирургии в августе 1992 г выявлена феохромоцитома левого надпочечника и высказано предположение о синдроме Сиппла. 02.08.1992 во время левосторонней адреналэк-томии по поводу феохромоцитомы были выявлены два очага в печени 3-4 см в диаметре, подозрительные на метастазы. Пальпаторная ревизия правого надпочечника очаговых образований не выявила. Данные гистологического исследования - феохромобластома. Послеоперационный период протекал тяжело, сохранялись симптомы гиперадренализма, что расценивалось как следствие метастазов в печени. Через 6 мес состояние ухудшилось, наступила декомпенсация диабета, участились симпатоадреналовые кризы при низком АД.
В 1998 г. при стационарном обследовании выявлена опухоль правого надпочечника, метастазы в печени и теле ТЬ|Х позвонка. Из-за распространенности процесса и тяжелого общего состояния оперативное лечение не предпринималось. На фоне консервативной терапии состо-
яние больной постепенно стабилизировалось, и в течение 5 лет она в клинике не обследовалась. В 2003 г. после дообследования и компьютерной томографии брюшной полости предпринята попытка оперативного лечения с целью уменьшения массы опухоли для "смягчения" симпатоадреналовых кризов. Однако выполнена только эксплоративная лапаротомия - опухоль правого надпочечника нерезектабельна, имеются множественные метастазы в печени. В дальнейшем проводилось симптоматическое лечение до 2004 г
Больная Т., 33 лет (дочь больной У. -2-е поколение). В 1993 г обнаружила узловое образование на шее, после консультации хирурга 29.08.1993 ей выполнена гемитиреоидэктомия слева. Гистологически верифицирован МРЩЖ. В послеоперационном периоде чувствовала себя удовлетворительно, принимала тироксин в ТТГ-супрессивной дозе. В 1997 г. через несколько дней после вторых родов развился гипертонический криз с тахикардией, потливостью и обильным мочеиспусканием после приступа. Приступ купировался самостоятельно, за медицинской помощью не обращалась и до 2003 г. чувствовала себя удовлетворительно. В январе 2003 г. на фоне острой респираторной инфекции повторился тяжелый гипертонический криз. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) были выявлены опухоли обоих надпочечников (справа 58 х 43 мм, слева 75 х 59 мм в диаметре). После дообследования в областном эндокринологическом центре диагностирована двусторонняя феохромоцитома и высказано предположение о семейном варианте МЭН-синдрома. После предоперационной подготовки и стабилизации гемодинамики 08.04.2003 выполнена одномоментная двусторонняя адренал-эктомия.
Гистологическое заключение: злокачественные феохромоцитомы обоих надпочечников с расстройствами кровообращения в них, ангиоин-вазией и прорастанием в капсулу. В послеоперационном периоде проводилась заместительная гормональная терапия. Через год после операции появилась клиника карциноидного синдрома (диарея, вегетативные кризы, потливость). С 2003 до 2010 г неоднократно безуспешно обследовалась с целью обнаружения нейроэндо-кринной опухоли (брюшной полости, забрюшин-ного пространства, грудной полости, шеи, голов-
ного мозга). В 2007 г. цитологически выявлен рецидив МРЩЖ в оставшейся правой доле ЩЖ (узел 5 х 7 мм). Повторно оперирована - выполнена правосторонняя гемитиреоидэктомия (единственной правой доли ЩЖ). Гистологически подтвержден МРЩЖ. В течение двух лет получала комплексную заместительную гормональную терапию (кортинефф, преднизолон, тироксин), чувствовала себя удовлетворительно, сохраняла работоспособность. В 2009 г. развился эпизод маточного кровотечения, при обследовании обнаружен рак шейки матки, проведен курс лучевой терапии в условиях онкологического центра. В 2010 г. по поводу перитонита оперирована в городской больнице по месту жительства. Во время операции установлена перфорация подвздошной кишки на фоне болезни Крона - произведена клиновидная резекция кишки. После морфологического исследования резецированного участка кишки высказано предположение о перфорации карциноидной опухоли. Однако реэкспертиза с иммуногистохимическим исследованием не выявила наличия нейроэндокринных клеток в исследуемом препарате и диагноз болезни Крона. Клиника карциноидного синдрома периодически возобновлялась. Выполнена капсульная эндоскопия желудочно-кишечного тракта, при которой выявлены грубые изменения слизистой оболочки подвздошной кишки на протяжении 1 м в виде "булыжной мостовой", расцененные как проявления болезни Крона. Однако, учитывая ранее проведенную лучевую терапию, нельзя было исключить и проявления лучевого патоморфоза.
В 2011 г. самостоятельно обнаружила бы-стропрогрессирующее плотное опухолевидное образование на боковой поверхности шеи слева. Уровни кальцитонина и раково-эмбрионального антигена (РЭА) крови не превышали референс-ных значений. Произведено удаление опухоли боковой поверхности шеи с фасциально-футляр-ной лимфаденэктомией типа Крайля слева. Гистологическое заключение - метастазы МРЩЖ в лимфоузлы шеи. Через 6 мес после операции развился прогрессирующий лимфостаз нижних конечностей, двусторонний гидронефроз на фоне постлучевого склероза забрюшинной клетчатки (по данным МРТ). Выполнено стентирование обоих мочеточников. Рецидива и метастазов ранее удаленных опухолей не обнаружено. До сентября 2009 г. находилась на симптоматическом лечении.
Семейный анамнез
В 2003 г. впервые обследованы двое детей этой пациентки - внуки первой больной (3-е поколение). У младшего сына (6,5 лет) при пальпа-торном и ультразвуковом обследовании патологии ЩЖ не обнаружено. Уровни Т3, Т4, ТТГ тирео-кальцитонина были в пределах нормы. Клиники гиперадренализма нет, при ультразвуковом исследовании (УЗИ) надпочечников объемных образований не обнаружено. С профилактической целью получал йодомарин 100 мг/сут, находится под наблюдением хирурга-эндокринолога. У старшего сына (18 лет) ЩЖ уплотнена, диф-фузно увеличена до 2-й степени. По данным УЗИ ЩЖ дольчатого строения, неоднородной плотности, без узлов. Надпочечники не изменены. Уровни ТТГ тиреокальцитонина не увеличены. Метанефрины в моче в пределах нормы. От предложенного генетического исследования для подтверждения МЭН-синдрома пациенты отказались. Оба сына взяты под динамическое наблюдение и обследовались в рамках МЭН-синдрома.
Больной Д.Т., 1985 г.р. (3-е поколение -старший сын больной Т.). В 2007 г. при УЗИ ЩЖ обнаружен узел правой доли. Уровни кальцитонина, РЭА, паратгормона крови не повышены. Цитологически - подозрение на папиллярный рак ЩЖ. Выполнена правосторонняя гемитиреоидэктомия (T1N0M0), гистологическое заключение - папиллярный рак ЩЖ. Получает ТТГ-супрессивную терапию, находится под динамическим наблюдением до настоящего времени без проявлений МЭН-синдрома.
Больной Е.Т., 1997 г.р. (3-е поколение -младший сын больной Т.). С 2003 по 2011 г. при наблюдении в рамках МЭН-синдрома патологии эндокринных желез не выявлялось. В 2011 г. впервые отмечено умеренное повышение уровня кальцитонина крови - 14,3 пг/мл. При УЗИ ЩЖ в левой доле не четко определялась гипоэхоген-ная зона 3 х 4 мм без четких границ. В мае 2013 г уровень кальцитонина крови резко увеличился до 21,6 пг/мл, при УЗИ ЩЖ в левой доле хорошо визуализировался узел до 7 мм с неровными контурами без четких границ. Выполнена тонкоигольная аспирационная биопсия под ультразвуковым контролем. Цитологическое заключение -МРЩЖ. Произведена тиреоидэктомия (T1N0M0). Гистологическое заключение - МРЩЖ. В послеоперационном периоде получает заместительную терапию тиреоидными гормонами.
В апреле 2015 г. при УЗИ выявлена шейная (югулярная) лимфаденопатия слева, кальцитонин крови - 2,0 пг/мл, паратгормон - 67 пг/мл. Проводится дообследование для решения вопроса о целесообразности селективной шейной лимфаденэктомии.
Обсуждение
Литературные данные и приведенное наблюдение свидетельствуют о трудностях диагностики МЭН-синдрома. Поздняя его диагностика у наших первых пациенток объясняется редкостью патологии, отсутствием современных методов диагностики в прежние годы и настороженности эндокринологов в отношении МЭН-синдрома. В первом клиническом наблюдении феохромоцитомы надпочечников диагностированы с большим запозданием - через 19 лет после появления первых симпатоадреналовых кризов и спустя 29 лет после установления диагноза МРЩЖ. Родственные связи пациенток были установлены поздно (через 40 лет). Необходимо отметить, что МРЩЖ в рамках МЭН-синдрома обладает менее агрессивным течением, чем спорадические формы. Тщательное динамическое наблюдение и обследование детей в рамках МЭН-синдрома позволило своевременно обнаружить папиллярный (данные световой микроскопии) рак ЩЖ у старшего сына (в возрасте 22 года) и МРЩЖ у младшего (в возрасте 16 лет), т.е. через 4 и 10 лет
целенаправленного динамического наблюдения соответственно.
Заключение
При раннем выявлении МЭН-синдрома и своевременном хирургическом лечении прогноз относительно благоприятный.
Информация о финансировании и конфликте интересов
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
От пациентов получено информированное согласие на публикацию деперсонифи-цированных данных в настоящей статье.
Список литературы
1. Юкина М.Ю., Трошина Е.А., Бельцевич Д.Г., и др. Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты. // Проблемы эндокринологии. - 2013. - Т.59. -№3 - C. 19-26. [lukina MI, Troshina EA, Bel'tsevich DG, et al. Pheochromocytoma/paraganglioma: clinical and genetic aspects. Probl Endokrinol (Mosk). 2013;59(3):19-26. (In Russ).] doi: 10.14341/probl201359319-26.
2. Brandi ML, Gagel RF, Angeli A. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(12):5658-5671. PMID: 11739416.
3. Kloos RT. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid. 2009;19(6): 565-612. doi: 10.1089/thy.2008.0403. PMID: 19469690.
4. Raue F, Frank-Raue K. Multiple Endocrine Neoplasia Type 2. Update. Horm Res. 2007;68:101-104.
doi: 10.1159/000110589. PMID: 18174721.
Сергийко Сергей Владимирович - д.м.н., профессор, заведующий кафедрой общей хирургии ГБОУ ВПО "Южно-Уральский государственный медицинский университет", Челябинск, Российская Федерация. Привалов Валерий Алексеевич - д.м.н., заслуженный деятель науки РФ, хирург высшей категории, профессор кафедры общей хирургии ГБОУ ВПО "Южно-Уральский государственный медицинский университет", Челябинск, Российская Федерация.
Сергийко Сергей Владимирович - E-mail: [email protected]
