Синдром Клейне-Левина. Современные данные и описание трех случаев

Торопина Галина Геннадиевна; Яхно Н.Н.

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 4, 2016

DOi: http://dx .doi .org/10.18821/1560-9545-2016-21-4-202-212 ИССЛЕДОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ

Торопина Г.Г.1, Яхно Н.Н.1' 2

СИНДРОМ КЛЕЙНЕ-ЛЕВИНА.

СОВРЕМЕННЫЕ ДАННЫЕ И ОПИСАНИЕ ТРЕХ СЛУЧАЕВ

'Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, клиника нервных болезней им. А.Я. Кожевникова; Москва, Россия 2Научно-исследовательский отдел научно-исследовательского центра, Россия, 119021, Москва, ул. Россолимо, 11

Изложены современные данные об особенностях клинической картины синдрома Клейне-Левина (СКЛ) и приведено описание 3 юношей в возрасте 17-20 лет, у одного из которых заболевание дебютировало в возрасте 10 месяцев. Все 3 наблюдения представляли неполную клиническую триаду - гиперсомния без гиперфагии и гиперсексуальности. Степень гиперсомнииразличалась от состояния «между сном и бодрствованием»у одного пациента до императивного непрерывного 7-дневного сна у пациента с ранним началом СКЛ. Из необычных симптомов выявлены: инсомния ночью и сонливость днем в конце эпизодов у 2 пациентов, а также тошнота и рвота, предшествовавшие эпизодам до 12 лет у пациента с ранним дебютом СКЛ, позднее периоды его спячки стали начинаться и заканчиваться ощущением усталости. У пациента с наименьшей степенью гиперсомнии проведено трехкратное полисомнографическое и ЭЭГ-исследо-вание во время и после эпизода СКЛ. В середине 16-дневного эпизода обнаружена низкая эффективность сна и большое количество пробуждений из II стадии, составлявшей 55% времени сна. На 2-й день после окончания эпизода наблюдалось улучшение эффективности сна и уменьшение числа пробуждений, через месяц эти параметры вновь ухудшились, но в меньшей степени, чем во время эпизода. ЭЭГ во всех исследованиях была низкоамплитудной с базовым затылочным ритмом 14-15 Гц, во время эпизода отмечалась легкая дезорганизация основной активности тета-волнами.

Ключевые слова: синдром Клейне-Левина.

Для цитирования: Торопина Г.Г., Яхно Н.Н. Синдром Клейне-Левина. Современные данные и описание трех случаев. Неврологический журнал 2016; 21 (4): 202-212. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2016-21-4-202-212. Для корреспонденции: Торопина Галина Геннадиевна - зав. отделением функциональной диагностики по нейрофизиологии клиники нервных болезней им. А.Я. Кожевникова, д-р мед. наук, профессор кафедры функциональной и ультразвуковой диагностики института профессионального образования Первого МГМУ им. И.М. Сеченова; e-mail: [email protected]

Toropina G.G.1, Yakhno N.N.1, 2

KLEIN-LEVIN SYNDROME. UP-TO-DATE DATA AND DESCRIPTION OF THREE CASE REPORTS

'I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Clinic of Nervous Diseases named after A.Ya. Kozhevnikov.

2Neurological and neurosurgery department, scientific and research neurological department of scientific and research center of I.M. Sechenov First Moscow Medical State University of Ministry of health of Russia, Moscow, Russian Federation, 119121, Moscow, Rossolimo str. 11.

The article presents the update data of Kleine-Levin syndrome (KLS) and three case reports of adolescents of 17-20 years old. The onset of the disease in one of the patients occurred in 10 months age. All three cases presented incomplete clinical triad -hypersomnia without hyperphagia and hypersexuality. The degree of hypersomnia varied from the state "between sleepiness and wakefulness" in one patient to the state "imperative 7-days long sleep" in a patient with early onset of KLS. There were some unusual symptoms: insomnia at night and daytime sleepiness at the end of episodes in two patients and nausea and vomiting before the episode till the age of 12 in the patient with early onset of KLS. Later the episode of dormant states began and ended with fatigue. In the patient with fewest hypersomnia we registered three time polysomnography and EEG - investigation during and after the episode. In the middle of 16-days episode we revealed sleep of low efficacy and a lot of awakenings in the second stage that consisted 55% of sleep duration. At the second day after episode the efficacy ofsleep improved and the amount of awakening decreased but in a month these outcomes again worsened but not as critical as during the episode. All EEG were low amplitude with base occipital rhythm 14-15 Hz. During episode there was mild disorganization of base activity by Theta waves.

Keywords: Klein-Levin syndrome

For citation: Toropina G.G., Yakhno N.N. Klein-Levin syndrome. Up-to-date data and description of three case reports. Nev-rologicheskiy Zhurnal (Neurological Journal) 2016; 21 (4): 202-212 (Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2016-21-4-202-212.

For correspondence: Toropina Galina Gennadievna - Head of the department of functional diagnosis in neurophysiology of Clinic of Nervous Diseases named after A.Ya. Kozhevnikov MD, PhD, Professor of the department of functional and ultrasound diagnosis of the Institute of professional post-graduate education, I.M. I.M. Sechenov First Moscow Medical State University of Ministry of health of Russia, Moscow, e-mail: [email protected] Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Acknowledgements. The study had no sponsorship.

Received 06.01.16 Accepted 27.05.16

Синдром Клейне-Левина (СКЛ) - редкое расстройство, которое характеризуется повторяющимися эпизодами повышенной сонливости, сочетающейся с когнитивными и поведенческими нарушениями,

из которых наиболее частыми и впечатляющими являются социальная самоизоляция, компульсив-ная булимия и гиперсексуальность. Между такими эпизодами пациенты чувствуют себя здоровыми.

К 2014 г. в литературе было описано немногим больше 200 случаев СКЛ [1]. Страдают преимущественно подростки мужского пола, мужчины составляют 68% больных [2]. Несколько чаще СКЛ встречается среди евреев-ашкенази, 5% составляют семейные случаи [1]. У 81% пациентов заболевание начинается на втором десятилетии жизни, в среднем в 15-16 лет [1, 2], тем не менее описаны первые эпизоды СКЛ в возрасте 4 и 82 лет [3, 4]. Периоды гиперсом-нии могут длиться от 2,5 до 80 дней, но обычно 1-2 нед, возникают с перерывами в 2 нед - 72 мес, хотя асимптомные промежутки больше 15 мес встречаются редко [2]. Развитие симптоматики происходит быстро, так что она достигает своего пика в течение 24 ч [1]. Характерно постепенное снижение частоты, длительности и выраженности гиперсомнии в последующих эпизодах. В возрасте 23 ± 12 лет заболевание заканчивается. Обычно за всю жизнь пациенты переживают всего несколько обострений, в среднем около 7, но это число может колебаться от 2 до 130 [2].

Причины и патогенез СКЛ остаются неизвестными, предполагают аутоиммунные, гормональные, инфекционные и воспалительные механизмы. Довольно частым провоцирующим фактором является тривиальная инфекция типа острого респираторного заболевания. Из более редких провоцирующих факторов упоминают черепно-мозговую травму, повышенные физические или умственные нагрузки, психологический стресс, операции под общей или местной анестезией, в том числе стоматологические, а также употребление алкоголя, марихуаны, смену часовых поясов, солнечный удар, приступ гемипа-ретической мигрени, у женщин - лактацию и менструацию [2]. Описаны также случаи так называемого вторичного СКЛ, ассоциированного с инсультом, посттравматической внутричерепной гематомой, генетическим заболеванием, рассеянным склерозом, гидроцефалией, аутоиммунным или тяжелым инфекционным энцефалитом, карциномой шейки матки [2]. У 25% пациентов отмечаются осложнения при рождении, у 15% - задержка развития, хотя значение этих факторов остается неясным [1].

Вероятно, первый случай СКЛ был описан в 1704-1705 гг. [5], однако регулярные наблюдения относятся к 1920-м гг., когда Вилли Кляйне в 1925 г. и Макс Левин в 1929 г. [6, 7] описали трех юношей с повторяющимися атаками сонливости, личностных расстройств и булимии, у двух из них отмечались также нарушения сексуального поведения. Эпони-мическое название заболевания предложил М. Крит-чли в 1942 г. [8]. В России описания СКЛ относятся к 1960-1970-м гг. [9-11].

Удлинение суточного времени сна до 12-24 ч является главным клиническим симптомом СКЛ. Потребность во сне может быть настолько императивной, что пациенты ложатся спать прямо на пол или на тротуар [12, 13]. Глубина сна во время приступов бывает разной. В отличие от нарколепсии симптомы катаплексии и «сонного паралича» при СКЛ не наблюдаются. Выраженность гиперсомнии

RESEARCHES AND CASE REPORTS

постепенно снижается от эпизода к эпизоду, так что сонливость может замещаться ощущением сильной усталости или состоянием промежуточным между сном и бодрствованием. Аналогичная динамика ги-персомнии может наблюдаться и в течение одного эпизода - во второй половине или к концу периода обострения СКЛ длительность сна уменьшается, и пациент может значительную часть времени проводить в постели, бодрствуя с закрытыми глазами [1].

Исследования структуры сна при СКЛ несколько противоречивы. L. Arnulf и соавт. проанализировали данные мониторинга сна у 40 больных во время эпизодов СКЛ [2]. Средняя длительность ночного сна у них составляла 445 ± 122 мин за ночь. Первая стадия была укорочена до 1,6 ± 4%, большую часть времени в цикле занимала II стадия - 56 ± 9%, тогда как III стадия обычно была уменьшена и представлена в равной степени с фазой сна с быстрыми движениями глаз (ФССБДГ): 19 ± 11 и 19 ± 6% соответственно. Отмечают, что в первой половине симптоматического периода чаще наблюдается уменьшение III стадии сна, а к концу эпизода уменьшается ФССБДГ [1]. Тем не менее описывают и противоположные изменения в виде увеличения длительности III стадии сна или ФССБДГ [14]. N. Gadoth и соавт. при анализе полисомнограмм 32 больных СКЛ отметили, что основными нарушениями являются снижение эффективности сна и частые пробуждения из II стадии [15]. Дневной сон во время эпизодов СКЛ характеризуют высокой частотой ФССБДГ, при этом в 21% случаев наблюдается паттерн, типичный для нарколепсии, с началом сна с этой фазы. В других случаях в дневном сне могут преобладать I и II стадии [2]. Имеются также единичные описания таких нарушений, как отсутствие ФССБДГ или фазы сна без БДГ, неоднократное прерывание II стадии сна кошмарами и стереотипными движениями [16, 17].

Почти у всех больных во время эпизодов заболевания наблюдаются когнитивные расстройства в виде нарушений мышления, снижения внимания и памяти. Пациенты часто молчаливы, могут не отвечать или отвечать на вопросы с задержкой, повторять их по типу эхолалии, говорят короткими односложными фразами. Речь может быть неразборчивой, спутанной, замедленной, непоследовательной, ребячливой или стереотипной. Многие амнезируют события, происходившие во время эпизодов спячки [1, 2, 14]. Сами пациенты описывают свой мыслительный процесс как «необходимость больших усилий, чтобы начать думать», «загруженность большим количеством одновременных стимулов», «работа одного канала телевизора вместо 100 каналов» [18, 19]. Нейропсихологическое тестирование может выявлять дефицит рабочей памяти, который у части пациентов сохраняется и после выхода из периода гиперсомнии [1].

Другим специфическим симптомом СКЛ является дереализация и нарушение восприятия окружающей действительности [1, 2]. Предметы и звуки, по описанию пациентов, могут казаться удаленными, странными, неприятными или восприниматься «как

ИССЛЕДОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ

во сне». Могут наблюдаться также сенсорные расстройства, например, снижение чувствительности к боли. Некоторые больные испытывают зрительные и слуховые галлюцинации [2]. Описаны также паранойяльные состояния [20, 21].

У 80% пациентов нарушается пищевое поведение [2]. Большинство больных в период спячки страдают гиперфагией, при этом тяга к еде носит драматический характер и может не сопровождаться жалобами на голод. Описывают, как больные крадут пищу из магазинов, с чужих тарелок, ищут еду на свалках, запихивают в рот обеими руками, не могут воздержаться от еды, если она находится рядом. Однако 5% больных испытывают отвращение к еде или едят меньше обычного. Другие потребляют пищу механически, сколько бы ни предложили. Булимия и снижение аппетита могут чередоваться в разных обострениях [2].

В половине случаев эпизоды СКЛ сопровождаются депрессией. У 15% больных возникают суицидальные мысли, и даже описаны случаи попыток самоубийства [22, 23]. У 7% больных отмечается повышенная тревога [2]. Изредка отмечаются колебания аффекта, двухдневные гипоманические состояния в конце эпизода СКЛ, а также тревожные расстройства [1, 2]. Почти у всех больных наблюдается повышенная раздражительность, особенно если им не дают спать, есть или запрещают секс. Иногда это приводит к серьезной агрессии по отношению к родственникам, врачам, домашним животным и т. д.

Гиперсексуальность во время обострений СКЛ наблюдается у 43% больных [2]. У мужчин это проявляется в мастурбации, обнажении гениталий, неприличной речи. Пациенты могут домогаться медицинского персонала и посетителей женского пола, родных сестер, дочерей и даже других мужчин. Аналогичные симптомы описаны у женщин и даже детей в препубертатном возрасте, хотя значительно реже [24-27].

Компульсивные нарушения могут проявляться не только в пищевом и сексуальном поведении, но также в других стереотипных движениях и действиях, таких как навязчивое пение, бесконечное включение-выключение света, выдергивание волос, обкусывание ногтей и т. п. [1, 2].

В редких случаях наблюдаются симптомы автономной дисфункции, в том числе артериальная гипертензия с тахикардией или артериальная гипо-тензия с брадикардией, гиперемия лица, приливы, нарушения терморегуляции, профузный пот, гиперсаливация, гипервентиляция и нарушения ритма дыхания [2]. Из атипичных симптомов описана мышечная слабость [28].

На особенности течения СКЛ не влияют ни возраст дебюта заболевания, ни большинство других факторов. Отмечают лишь, что у пациентов с высокой частотой эпизодов СКЛ в первый год заболевание заканчивается несколько быстрее. Женщины болеют дольше мужчин, хотя возраст дебюта, длительность обострений и асимптомных промежутков у них приблизительно одинаковая. Из симптомов СКЛ

у женщин реже наблюдаются гиперсексуальность и когнитивные нарушения. У пациентов с вторичным СКЛ симптомы развиваются гораздо позже, а количество и длительность эпизодов больше в 3 раза по сравнению с первичным СКЛ. Тем не менее общая длительность заболевания и частота основных симптомов у них не различаются [1, 2].

Диагностический поиск обычно направлен на исключение эпилепсии, энцефалита, опухоли или другого поражения мозга. Неврологический осмотр при первичном СКЛ не выявляет существенных отклонений от нормы. Цереброспинальная жидкость (ЦСЖ) имеет нормальное количество клеток и белка. Содержание в ЦСЖ гипокретина при СКЛ остается в пределах нормальных значений в отличие от нарколепсии, при которой обнаруживают его дефицит. Тем не менее уровень гипокретина во время обострений СКЛ чуть ниже, чем в асимптомный период [1, 29]. На этом основании предполагают возможную его роль в патогенезе СКЛ, но как диагностический тест он не имеет значения. Исследования гормонов в крови, в том числе тиреотропного, адренокортико-тропного, гормона роста, мелатонина, кортизола, тестостерона, тиреотропин-релизинг-фактора давали негативный или неоднозначный результат [2].

ЭЭГ у четверти больных остается нормальной как во время, так и между эпизодами СКЛ [2]. В 70% случаев наблюдается неспецифическое диффузное замедление основной активности, в основном в виде замедления альфа-ритма до 7-8 Гц, иногда регистрируются высокоамплитудные тета- и дельта-волны в височных или лобно-височных отделах. Сообщают также о редких случаях регистрации изолированных спайков, острых волн и фотопароксизмального ответа [30-32]. Эти феномены обычно расценивают как не имеющие клинического значения.

КТ и МРТ головного мозга не выявляют патологии при СКЛ [1, 2]. По данным позитронной эмиссионной томографии, во время эпизодов СКЛ наблюдается асимметричный гипометаболизм в таламусе и гипоталамусе, а также снижение связывания дофамина в стриатуме [1]. Функциональная однофо-тонная эмиссионная томография между эпизодами СКЛ обнаруживает снижение кровотока в гипоталамусе, таламусе (преимущественно в задней части), хвостатом ядре и корковых ассоциативных зонах, включая переднюю часть опоясывающей извилины, орбитофронтальную кору и правополушарную верхневисочную область, распространяющуюся до островка (поля 25, 11 и 22 по Бродману) [33]. Еще 2 дополнительные области сниженного кровотока выявляются в симптоматические периоды СКЛ -это правая дорсомедиальная префронтальная кора и стык правой теменной и височной коры, включая угловую извилину (поля 8, 22 и 39 по Бродману) [33]. Причем эти 2 дополнительные области страдают в большей степени при большей длительности эпизодов. Кроме того, выраженность симптома дереализации коррелирует с гипоперфузией в зоне стыка теменной и височной коры, что не противоречит функциональной организации этой области, отвечающей

за совокупное восприятие разномодальной информации и формирование целостной картины образов. Авторы этого исследования подчеркивают также, что дефект дорсомедиальной префронтальной коры может быть причиной апатии, являющейся одним из специфических симптомов эпизодов СКЛ [34]. Согласно еще одному исследованию функциональной МРТ, у пациентов СКЛ в межприступный период по сравнению со здоровыми значительно снижены функциональные связи между мостом мозга и фронтальным глазодвигательным полем (поле 8 по Бродману) [34]. Эта корковая область играет важную роль в контроле внимания и движений глаз, а также принимает участие в процессах рабочей памяти. На этом основании предложена гипотеза о связи церебрального контроля движений глаз и нарушений сна, внимания и памяти при СКЛ. Таким образом, данные функциональной нейровизуализации указывают на то, что СКЛ затрагивает множество корковых и подкорковых областей головного мозга и не является только таламическим или гипоталамическим расстройством, как это предполагалось раньше.

Патологоанатомическое исследование проводилось у 2 мужчин с первичным и у 2 пациенток с вторичным СКЛ, умерших в возрасте 46; 17; 50 и 6 лет от сопутствующих заболеваний [21, 28, 35, 36]. Кора головного мозга была затронута лишь в одном случае у пациентки с паранеопластическим синдромом. Изменения характеризовались периваскулярными инфильтратами в височных областях. У пациента 46 лет и девочки 6 лет обнаружены воспалительные изменения только в таламусе и гипоталамусе. У 17-летнего юноши с энцефалитом и вторичным СКЛ описана умеренная депигментация черной субстанции и голубого пятна в стволе мозга, а также микро-глиальные узелковые изменения в околопроводном сером веществе и ядрах глазодвигательного нерва.

Лечение СКЛ представляет нерешенную проблему. Предпринимались попытки использовать различные психостимуляторы. Отчетливый эффект в виде уменьшения сонливости наблюдался только у амфетамина, при этом он не улучшал когнитивный статус и не устранял поведенческие нарушения, а в некоторых случаях даже усиливал гиперсексуальность [22]. Антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил не оказывал эффекта. Нейролептики -хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, галоперидол, тиоридазин, клозапин и рисперидон -не купировали психотические и поведенческие расстройства [2]. Из психотропных препаратов с нормо-тимическим эффектом более-менее отчетливым действием обладал литий, который в некоторых случаях останавливал текущий эпизод СКЛ и предотвращал последующие обострения. Тем не менее длительное применение лития не позволило предотвратить повторные эпизоды СКЛ [1]. Описаны единичные наблюдения положительного эффекта у карбамазепина и вальпроевой кислоты [37, 38], но в большинстве случаев они также бесполезны [1, 2]. Антидепрессанты, включая трициклические (имипрамин, кло-мипрамин, аминептин) и серотонинергические (флу-

RESEARCHES AND CASE REPORTS

оксетин, флувоксамин, сертралин, метилсергид, тра-зодон), обычно не предотвращают обострений СКЛ, изредка оказывают лишь временный эффект [38]. В 2014 г. описан случай драматического эффекта аце-тазоламида (диакарба) у молодой женщины с частыми эпизодами СКЛ [39]. В целом подчеркивают, что ни один из препаратов не имел доказательной эффективности и не исследовался двойным слепым пла-цебо-контролируемым методом. На основании этих данных рекомендуют при отсутствии значительных психических или поведенческих расстройств в периоды обострения СКЛ воздерживаться от активной медикаментозной терапии и ограничиться поддерживающими пациента мероприятиями с созданием для него благоприятных условий покоя, коррекцией умственной или другой нагрузки, а также запрещением управлять транспортом и другими потенциально опасными механизмами [1].

Из-за редкости и сложной клинической картины СКЛ нередко остается не диагностированным. Приводим собственные клинические наблюдения.

Наблюдение № 1

В клинику обратились родители молодого человека Н., 17 лет, с жалобами на 1-2-недельные эпизоды поведенческих нарушений у сына, между которыми, по их мнению, он был абсолютно здоров. Первый эпизод развился в 12-летнем возрасте, когда пациент перенес острую респираторную вирусную инфекцию. В лихорадочный период, который длился несколько дней, подросток был вялым, сонливым. После нормализации температуры оставался в том же состоянии. При этом родители отметили неадекватность поведения: мальчик стал раздражительным и агрессивным, не хотел общаться, не улыбался, хотя всегда отличался веселым, живым характером. С подозрением на энцефалит был госпитализирован в многопрофильный стационар по месту жительства, где из инфекционного отделения переведен в психиатрическое, выписан с диагнозом: «расстройство приспособительной реакции, функциональные нарушения». После выписки из стационара некоторое время сохранялись вышеописанные особенности поведения, иногда шокировавшие родителей. Например, во время прогулки мог назвать чужую машину своей и в ответ на замечание долго возмущаться, «почему она все еще чужая». В общей сложности такое состояние продолжалось около 2 нед, затем пациент быстро и полностью выздоровел. Аналогичный эпизод повторился через год, следующий еще через 2 года. Повторные эпизоды возникали без видимой причины и длились 7-10 дней. Наблюдался у разных врачей без определенного диагноза. В 17 лет в период активной подготовки к поступлению в высшее учебное заведение отмечалось 2 эпизода с перерывом в 3 мес. На 5-й день последнего 5-го эпизода родители обратились в нашу клинику.

Все эпизоды протекали стереотипно. Сначала родители обращали внимание на раздражительность и плохое настроение у сына. В течение 1-2 сут он становился замкнутым, взгляд «тускнел», пациент целы-

ИССЛЕДОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ

ми днями лежал в постели с закрытыми глазами или спал, при обращении к нему отвечал односложно, не общался с товарищами, отказывался идти в школу. Например, мог начать собираться в школу, но затем под предлогом плохого самочувствия опять ложился в постель. Объяснял свое поведение тем, что не хочет, чтобы товарищи видели его в таком состоянии. В эти периоды вставал с постели только для еды и, по наблюдению матери, ел меньше обычного. Кроме того, у пациента отмечалась повышенная потливость, что заставляло часто менять постельное белье и одежду. Окончание эпизодов происходило спонтанно и быстро, например, мог проснуться уже «другим человеком». Этот момент всегда чувствовал пациент и точно определяли родители по изменению взгляда у сына.

Из анамнеза жизни: родился естественным путем в срок без осложнений от 1-й беременности, протекавшей с токсикозом первой половины. Психомоторное развитие протекало без отклонений от нормы.

Из перенесенных заболеваний имелись только простудные, черепных травм не было. Вредных привычек и аллергических реакций нет. Наследственность не отягощена.

При клиническом осмотре (на 5-й день эпизода) пациент ни на что не жаловался, производил впечатление обычного подростка, на вопросы отвечал правильно, но вяло и неохотно, выглядел апатичным и равнодушным. Не мог объяснить причину особен-

ностей своего поведения, описанного родителями. Неврологический статус без отклонений от нормы. Этот текущий 5-й эпизод длился 16 дней. На 2-й день после выхода из него пациент при осмотре был приветлив, более общителен, охотно отвечал на вопросы, улыбался.

Ранее при обращении к врачам по поводу этих расстройств обследовался на предмет нейроинфекции, эпилепсии и объемного образования головного мозга, которые не подтвердились. Вне обострений в крови было выявлено небольшое повышение IgG к вирусам герпеса 1-2-го типа до 24,6 Ед/мл (норма до 9 Ед/мл), краснухи до 23 у.е./мл (при норме меньше 10 у.е./мл) и Эпштейна-Барр до 5,8 коэффициента позитивности (норма меньше 1). В биохимическом анализе крови -снижение холестерина до 3,1 ммоль/л (диапазон нормы 3,4-6,2 ммоль/л). АКТГ, кортизол и дигидроэпи-андостендион-сульфат в норме, мелатонин повышен до 106,7 пг/мл (диапазон нормы 30-80 пг/мл). Исследование сыворотки крови на аутоантитела к 12 антигенам нервной системы показало лишь повышение антител к GFAP - специфическому белку филаментов астроцитов (% отклонение +27 при норме от -20 до +10), что в заключении было расценено как признак глиоза, остальные показатели (NF200, S100, MBP, V-Ca-chan, Arc-Rc, Glu-R, GABA-R, DOPA-R, 5HT-R, ds-DNA, beta2-GPI) в норме.

МРТ головного мозга патологии не выявила.

Рис. 1. ЭЭГ больного Н. (наблюдение № 1) на 5-й день эпизода СКЛ (всего длился 16 дней). ЭЭГ имеет низкий вольтаж, нерегулярный базовый ритм 13—14 Гц в затылочных отделах (быстрый а-вариант), слегка повышенное количество диффузной 9-активности и сглаженные зональные различия.

Fig 1. EEG of the patient N. (case report 1) on the 5th day of KLS episode (total duration - 16 days). EEG has low voltage, irregular base rhythm 13-14 Hz in the occipital parts (frequent а-variant), slightly increased the amount of diffuse 0 activity and smoothed zonal distinctions.

RESEARCHES AND CASE REPORTS

Рис. 2. Гипнограммы больного Н. (наблюдение № 1): а — на 9-й день 5-го эпизода СКЛ общей длительностью 16 дней; б — на 2-й день после выхода из эпизода и в — через 1 мес после эпизода СКЛ. Обозначения: W — бодрствование, REM — фаза сна с быстрыми движениями глаз, N1, N2, N3 — I, II и III стадии сна соответственно. Описание в тексте.

Fig 2. Sleep recording of patient N. (case report #1): A - on the 9th day of the fifth episode of KLS with total duration of 16 days, B - on the second day after episode end, С - in a month after KLS episode. W - wakefulness, REM - rapid eyes movement, N1, N2, N3 - I, II, III sleep stages, respectively. Description in the article.

ЭЭГ до обращения в клинику проводилась неоднократно, обнаруживали неспецифические изменения в виде низкого вольтажа электрической активности мозга (установить, в какой период заболевания проведены исследования, не удалось). В день обращения в клинику зарегистрирована ЭЭГ также низкой амплитуды (30-35 мкВ) со слабо выражен-

ным базовым затылочным ритмом частотой 13-14 Гц (быстрый а-вариант), умеренным количеством диффузной преимущественно неритмичной тета-ак-тивности и сглаженными зональными различиями (рис. 1). Полисомнографическое исследование ночного сна на 9-й день текущего эпизода показало удлинение времени засыпания, увеличение представлен-

ИССЛЕДОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ

Таблица 1 . Структура сна пациента Н. (наблюдение № 1)

Параметр А Б В

Время в кровати, мин 660,4 433,2 563,1

Время периода сна, мин 522,9 412,0 550,8

Общее время сна, мин 419,5 350,0 370,5

Время засыпания, мин 137,5 21,0 12,3

Бодрствование во время сна, 101,0 62,0 58,5

мин

Число пробуждений 43 31 36

Индекс эффективности сна 1 63,5 80,8 65,8

Относительный индекс каче- 20,50 14,42 11,74

ства сна

Представленность стадий, %:

I стадия 6,6 6,2 5,6

II стадия 54,8 55,8 46,5

III стадия 9,3 11,7 10,5

Фаза сна с БДГ 9,6 11,3 4,6

Примечание: А - на 9-й день 5-го эпизода СКЛ общей длительностью 16 дней; Б - на 2-й день после выхода из эпизода; В - через месяц после окончания эпизода.

Tabl. 1.

Sleep structure of patient N. (case report № 1)

Outcome А Б В

Time in bed, min 660,4 433,2 563,1

Sleep duration, min 522,9 412,0 550,8

Total sleep duration, min 419,5 350,0 370,5

Sleep-onset duration, min 137,5 21,0 12,3

Wakefulness during the sleep, 101,0 62,0 58,5

min

Amount of awaking 43 31 36

Sleep efficacy index 1 63,5 80,8 65,8

Relative index of sleep qual- 20,50 14,42 11,74

ity

Stage representation,%:

I stage 6,6 6,2 5,6

II stage 54,8 55,8 46,5

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

III stage 9,3 11,7 10,5

REM-stage 9,6 11,3 4,6

A - on the 9th day of the fifth episode of KLS duration of which consisted 16 days

E - on the second day after episode end B - in the month after episode end

ности II стадии сна до 55% и уменьшение III стадии сна до 9%, значительное увеличение числа пробуждений и снижения эффективности сна до 63,5% при нормальных значениях ниже 85% (рис. 2, а, табл. 1). Показатели дыхания в пределах нормы.

Рутинная ЭЭГ на 2-й день после выхода из эпизода и через 1 мес без значительной динамики, возможно, с чуть более регулярным базовым ритмом той же частоты 13-14 Гц, что и во время обострения. В ЭЭГ ночного сна на 2-й день после завершения эпизода отмечалось уменьшение общего времени сна, укорочение времени засыпания, некоторое уменьшение числа пробуждений, незначительное увеличение 3-й стадии сна и ФСсБДГ, а также повышение эффективности сна (см. рис. 2, б, табл. 1). Через месяц исследование ночного сна показало уменьшение длительности ФСБДГ, сохранялись довольно большое количество пробуждений и низкая представленность III стадии сна, снизилась эффективность сна, однако эти показатели были изменены в меньшей степени, чем во время обострения (см. рис. 2, в, табл. 1).

В катамнезе у больного наблюдался еще один, 6-й эпизод, который возник без видимой причины через 2 года в возрасте 19 лет, протекал легче предыдущих и длился 10 дней.

Наблюдение № 2

Пациент О., 20 лет, студент, поступил с жалобами на двухнедельные эпизоды повышенной сонливости, сопровождающиеся нарушением мышления и восприятия окружающего, описанные ниже. Первый эпизод развился в 17 лет без видимой причины на фоне полного здоровья во время учебы в 10-м классе

школы. С этого времени всего отмечалось 5 эпизодов, один из которых был спровоцирован приемом алкоголя, еще 2 других развились через 1 и 2 нед после 2 операций на носовой перегородке и ключице, которые проводились под общей анестезией. Учащение приступов заболевания до 3 за 1 год отмечалось в 18 лет на первом году учебы в институте, что пациент связывал с трудными условиями жизни в общежитии в комнате с двумя соседями, которые часто не давали спать. Все эпизоды возникали в осенне-зим-не-весенний период, летом их не было. Поступил в клинику через 3 нед после последнего, 5-го эпизода.

Симптоматика всех эпизодов стереотипна. Первым появлялось ощущение дереализации: «Вижу все как сквозь призму или во сне, не могу собраться с мыслями». Одновременно с этим нарушались ориентировка в пространстве, чувство осязания и праксис. Например, пациент в этот период не мог правильно завязать шарф или шнурки даже под контролем зрения, манипуляции руками за спиной вообще были невозможны. Восприятие других стимулов также нарушалось: «свет кажется более бледным, звуки и чужая речь раздражают». Эти расстройства стремительно нарастали, так что если они появлялись вечером, то наутро пациент уже не просыпался и спал до 3 сут подряд, затем мог встать, при этом недоумевал «зачем встал?» и снова ложился в постель. В такие периоды пациент избегал общения. Если к нему обращались, не понимал, что от него хотят, чувствовал раздражение, однако мог себя контролировать, так что агрессивного поведения не наблюдалось. Замечал также нарушения памяти: «Посмотрю на часы и через 10 мин уже не помню, что было на цифербла-

те», другую информацию тоже не удерживал в памяти. Настроение снижалось, появлялись тревога и страх, что может остаться в таком состоянии навсегда. Выход из эпизодов происходил медленнее, чем развитие симптоматики в их начале. Перечисленные симптомы постепенно исчезали в течение 4-5 дней. Затем в течение месяца испытывал бессонницу по ночам и сонливость в дневное время, поэтому, чтобы заснуть ночью, физически изнурял себя днем.

Между описанными эпизодами чувствует себя здоровым, хорошо учится, считает себя жизнелюбивым, общительным, играет на гитаре и фортепиано, занимается легкой атлетикой.

Из раннего анамнеза известно, что является третьим ребенком в семье, два старших брата здоровы, на момент родов матери было 32 года, родился в асфиксии с обвитием шеи пуповиной, в реанимационное отделение не переводился, выписан из роддома вовремя и в последующем развивался нормально.

Из перенесенных заболеваний: в 13-14 лет краснуха после вакцинации, осложненная геморрагическим васкулитом, в 15-16 лет ветряная оспа, с 15 лет повышенная реакция на холод в виде ангиотрофопа-тии с отеком и покраснением кистей рук, при этом холод переносит лучше, чем жару, зимой носит легкую куртку и не надевает теплых вещей.

Вредных привычек нет. Аллергоанамнез и наследственность не отягощены.

В течение 4 лет от начала заболевания неоднократно обследовался. До поступления в клинику диагноз не был установлен.

Неврологический статус в норме. Анализы крови в норме. На момент госпитализации ЭЭГ нормальная с хорошо организованным а-ритмом частотой 10 Гц амплитудой до 100 мкВ.

МРТ головного мозга выявляет в проекции средней трети верхнего сагиттального синуса кистовид-ное овальное образование размером 15^12^12 мм со стенками неравномерной толщины и однородным жидкостным содержимым. Образование вызывает экскавацию внутренней поверхности свода черепа и компрессию подлежащих теменных долей. После введения гадолиния отмечается выраженное контрастирование стенок образования. Передние отделы верхнего сагиттального синуса значительно уменьшены в размерах сразу спереди от образования. Заключение: кистозное образование, вероятно, врожденного характера, гипоплазия передней трети верхнего сагиттального синуса. По сравнению с МРТ 5-летней давности без динамики.

Наблюдение № 3

Пациент Л., 17 лет, поступил в клинику с диагнозом «синдром Клейне-Левина», который был установлен в школьном возрасте.

Родился от нормально протекавшей беременности на сроке 31 нед в асфиксии вследствие обвития пуповиной, 4 дня наблюдался в кювезе, выписан из роддома на 7-е сутки. Физически развивался нормально, в возрасте 4 лет мог кататься на коньках. Ре-

RESEARCHES AND CASE REPORTS

чевое развитие с выраженной задержкой - фразовая речь сформировалась только к 4-5 годам, долго занимался с логопедом.

Первый эпизод патологически удлиненного сна наблюдался в возрасте 10 мес жизни: на фоне полного благополучия заснул на 7 сут. В этот период не ел, температура опустилась до 35°С, отмечалась повышенная потливость, из-за которой приходилось часто менять белье. Был госпитализирован в стационар, где не было обнаружено данных за какое-либо определенное заболевание. После выхода из 7-дневной спячки в течение нескольких дней бодрствовал по ночам и много спал днем. В дальнейшем такие эпизоды повторялись 4 раза в год, чаще в весенне-летне-осенний период. До возраста 4 лет потребность сна во время обострений заболевания была настолько императивной, что мог лечь спать на пол, в школьном возрасте сразу уходил с уроков. Иногда за несколько часов до начала очередного эпизода спячки жаловался на тошноту, 4-5 раз отмечалась многократная рвота. После 12 лет эти симптомы прекратились, и эпизоды сонливости стали начинаться с ощущения сильной усталости. Сон во всех эпизодах спячки был такой глубины, что разбудить пациента не удавалось. Первые годы во время периодов спячки вообще не вставал. Последние годы изредка встает в туалет и для принятия пищи, при этом может чувствовать себя голодным, но гиперфагии не наблюдалось. Во сне иногда вскрикивает и вскакивает, не просыпаясь. Эти события потом не помнит. Во всех эпизодах снижалась температура и наблюдалась повышенная потливость. Последние 2 года эпизоды стали короче (не более 5 сут) и реже (2 раза в год). В то же время стал больше спать и между обострениями заболевания, если раньше обычная потребность во сне составляла 8-10 ч, то последнее время она увеличилась до 16 ч. После выхода из эпизодов спячки стала беспокоить сильная слабость и несистемное головокружение в течение 2 дней. Бессонница в ночное время и повышенная сонливость днем после периода спячки отмечались только в начале заболевания.

Неоднократно обследовался. ЭЭГ и МРТ головного мозга патологии не выявляли. При МР-ангиографии обнаружена аномалия развития сосудов основания мозга - левая позвоночная артерия значительно уже правой, основная отклонена в среднем отделе влево, вариант отхождения магистральных артерий шеи от дуги аорты. Снижение кровотока по шейному отделу левой позвоночной артерии. Патологическая извитость этой артерии.

Из перенесенных заболеваний: в 5 лет коклюш.

Вредных привычек нет. Наследственность не отягощена.

На момент осмотра вне обострения заболевания неврологический статус в норме. ЭЭГ в норме с хорошо выраженным а-ритмом частотой 10,5 Гц амплитудой 60 мкВ.

Обсуждение

Из трех представленных случаев второй наиболее близок традиционному описанию СКЛ. Повторяю-

ИССЛЕДОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ

щиеся эпизоды сонливости, когнитивных нарушений, расстройств восприятия окружающего и внешних стимулов, сопровождающиеся депрессией и самоизоляцией, являются основными проявлениями заболевания. Типичны пол пациента, возраст начала, длительность эпизодов и асимптомных промежутков. Отсутствие булимии и гиперсексуальности не исключает диагноз. Провокация эпизодов алкоголем и операциями под общей анестезией также описана в литературе [2]. Особенностью случая является нарушение цикла сон-бодрствование в течение месяца после окончания эпизодов сонливости. Обнаруженное на МРТ врожденное кистовидное образование в субарахноидальном пространстве головного мозга не может являться причиной заболевания и, вероятно, представляет собой случайную находку. Тем не менее компрессия кистой теменных долей гипотетически может иметь отношение к симптомам нарушения чувствительности, апраксии и трудностям ориентации в пространстве, которые испытывает пациент во время эпизодов сонливости. Не исключено, что нарушения функций теменной коры, не проявляющиеся между эпизодами СКЛ, актуализируются во время обострения заболевания на фоне снижения уровня бодрствования. Имеющаяся у больного анги-отрофопатия (феномен Рейно), возможно, обусловлена перенесенным геморрагическим васкулитом.

У первого пациента клиническая картина заболевания несколько менее типична. Выраженная сонливость отмечалась в первом эпизоде, тогда как в последующих обострениях заболевания эта жалоба уже активно не предъявлялась, что не вполне характерно для СКЛ. Тем не менее во время этих эпизодов пациент большую часть времени суток проводил в постели то в состоянии пассивного бодрствования, то во сне. Как упоминалось выше, такая динамика сонливости и ее трансформация в состояние промежуточное между сном и бодрствованием в более поздних эпизодах заболевания описана у пациентов с СКЛ [2]. Полисомнографическое исследование ночного сна нашего пациента в середине очередного эпизода сонливости показало, что его длительность существенно не отличалась от средней при СКЛ, по данным литературы. Большую часть ночного сна занимала II стадия, что также характерно для СКЛ. Что касается частых пробуждений и низкой эффективности сна, то, по данным некоторых исследователей, эти нарушения являются основными в структуре сна больных с СКЛ как во время, так и между эпизодами сонливости [15]. Таким образом, сомно-грамма пациента не противоречила диагнозу СКЛ. В то же время абсолютно типичны для этого заболевания самоизоляция и странное поведение пациента, признаки депрессии, симптомы нарушения восприятия действительности и автономная дисфункция в эпизодах, дебют заболевания после респираторной инфекции с лихорадкой, возраст начала, длительность и цикличность эпизодов, а также их учащение на фоне стрессовой ситуацией подготовки в вуз. Изменения ЭЭГ во время обострения заболевания характеризовались легкой дезорганизацией основной

активности 0-волнами, что описано при СКЛ. Обнаруженное у пациента небольшое повышение уровня мелатонина согласуется с данными литературы [40]. При эндокринологическом обследовании 17 больных СКЛ немецкие исследователи выявили повышение среднесуточного уровня мелатонина у всех пациентов, однако им не удалось обнаружить нарушений циркадных ритмов его экскреции [40]. В свете описанных в литературе случаев ассоциации СКЛ с герпетической и инфекцией Эпштейн-Барр [26] интригующим является обнаружение в крови пациента повышение IgG к этим вирусам, хотя повышение было незначительное, и никаких клинических проявлений этих инфекций у пациента не отмечалось.

Третий случай заболевания характеризовался драматическими эпизодами императивного непрерывного сна в течение нескольких суток, сопровождавшегося автономной дисфункцией в виде гипергидроза и стойкого снижения температуры тела. Других характерных для СКЛ симптомов у пациента не наблюдалось. Диагноз был поставлен в результате исключения других заболеваний. В пользу СКЛ свидетельствовали повторяемость, характерная периодичность и длительность сна, а также его автономное сопровождение и пол пациента. Особенностью этого случая является чрезвычайно ранний возраст дебюта заболевания (на первом году жизни). В литературе не описано эпизодов СКЛ раньше 4 лет жизни. Не характерно для СКЛ и увеличение потребности во сне между эпизодами спячки, появившееся у пациента в последнее время. Необычны также тошнота и рвота перед началом эпизодов до возраста 12 лет. Нельзя исключить стволовое происхождение этих симптомов, и в этой связи возможное значение имеет обнаруженная у больного аномалия развития сосудов основания мозга. В более позднем возрасте начало и окончание эпизодов стали типичными для СКЛ и характеризовались ощущением сильной усталости. В связи с особенностями этого случая можно рассматривать его как вариант вторичного СКЛ, ассоциированного с врожденным или перинатальным повреждением мозга.

Представленные пациенты демонстрируют вариативность клинической картины СКЛ. Диапазон тяжести основного симптома - сонливости может колебаться от состояния непрерывного глубокого сна, как у третьего больного, до состояния между сном и бодрствованием у первого пациента. Различаются также характер и степень выраженности перцептивных, когнитивных, личностных, психических и других расстройств. Примечательно, что у 2 больных имелись проблемы при рождении, хотя и незначительные, у одного к тому же отмечалась задержка речевого развития. По данным литературы, подобный ранний анамнез обнаруживается у 15-25% пациентов с СКЛ. Во всех трех случаях не было классической триады заболевания - сочетания гиперсомнии, гиперфагии и гиперсексуальности. Такие варианты неполной клинической картины встречаются у 1/5 больных, некоторые авторы относят их к атипичным. Впечатляет развитие дебюта заболевания в

младенчестве у одного из наших пациентов. Из необычных симптомов следует отметить инверсию суточной формулы сна (инсомния ночью и сонливость днем) после окончания эпизодов сонливости у 2 больных. По данным литературы, в редких случаях в конце эпизодов может наблюдаться кратковременная инсомния [41], однако столь длительная (до месяца) инверсия циркадных ритмов сна и бодрствования не упоминается. Это свидетельствует о том, что спектр клинических проявлений СКЛ еще не изучен до конца. Поскольку до сих пор диагноз ставится только на основании клинической картины и подтверждается путем исключения других заболеваний, учет особенностей каждого нового случая имеет большое значение.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

ЛИТЕРАТУРА

1. Miglis M.G., Guilleminault C. Kleine-Levin syndrome: a review. Nat. Sci. Sleep. 2014; 6: 19-26.

2. Arnulf L., Zeitzer J.M., File J., Farber N., Mignot E. KleineLevin syndrome: a systematic review of 186 cases in the literature. Brain. 2005; 128: 2763-76.

3. Zhou Q. Kleine-Levin syndrome. Chinese Clin. Neurol. 2004; 12: 423-4.

4. Badino R., Caja A., Del Conte I., Guida C., Ivaldi M. KleineLevin syndrome in an 82 year old man. Ital. J. Neurol. Sci. 1992; 13: 355-6.

5. Oliver W. A relation of an extraordinary sleepy person, at Tins-bury, near Bath. Phil. Trans. 1704-5; 24: 2177-82.

6. Kleine W. Periodische Schlafsucht. Mschr. Psychiatr. Neurol. 1925; 57: 285-320.

7. Levin M. Narcolepsy (Gelineau's syndrome) and other varieties of morbid somnolence. Arch. Neurol. Psychiat. 1929; 22: 1172200.

8. Critchley M, Hoffman H. The syndrome of periodic somnolence and morbic hunger (Kleine-Levin syndrome). Br. Med. J. 1942; 1:137-9.

9. Вейн А.М. Гиперсомнический синдром. М.: Медицина; 1966.

10. Лобзин В.С., Шамрей Р.К., Чурилов Ю.К. Патофизиологические механизмы периодической спячки и синдрома Клейне-Левина. Ж. невропат. и психиатр. 1973; 73: 719-24.

11. Вейн А.М., Яхно Н.Н. Синдром Клейне-Левина. В кн.: «Нарушения сна и бодрствования». / Под ред. А.М. Вейн. М.: Медицина; 1974: 272-5.

12. Prabhakaran N., Murthy G.K., Mallya U.L. A case of KleineLevin syndrome in India. Br. J. Psychiatry. 1970; 117: 517-9.

13. Frank Y., Braham J., Cohen B.E. The Kleine-Levin syndrome. Case report and review of the literature. Am. J. Dis. Child. 1974; 127: 412-3.

14. Яхно Н.Н. Синдром Клейне-Левина. Сов. медицина. 1980; (5): 109-11.

15. Gadoth N., Kesler A., Vainstein G., Peled R., Lavie P. Clinical and polysomnographic characteristics of 34 patients with Kle-ine-Levin syndrome. J, Sleep Res. 2001; 10: 337-41.

16. Reynolds C.F., Black R.S., Coble P., Holzer B., Kupfer D.J. Similarities in EEG sleep findings for Kleine-Levin syndrome and unipolar depression. Am. J. Psychiatry. 1980; 137: 116-8.

17. Striano S., Bilo L., Meo R. An unusual case of Kleine-Levin syndrome associated with sleep terrors. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1986; 64: 517-20.

18. Crumley F.E. Valproic acid for Kleine-Levin syndrome. J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry. 1997; 36: 868-9.

RESEARCHES AND CASE REPORTS

19. Katz J.D., Ropper A.H. Familial Kleine-Levin syndrome: two siblings with unusually long hypersomnic spells. Arch. Neurol. 2002; 59: 1959-61.

20. Powers P.S., Gunderman R. Kleine-Levin syndrome associated with fire setting. Am. J. Dis. Child. 1978; 132: 786-9.

21. Carpenter S., Yassa R., Ochs R. A pathologic basis for KleineLevin syndrome. Arch. Neurol. 1982; 39: 25-8.

22. Gallinek A. The Kleine-Levin syndrome: hypersomnia, bulimia, and abnormal mental states. World Neurol. 1962; 3: 235-43.

23. Vlach V. Periodical somnolence, bulimia and mental changes (Kleine-Levin syndrome). Cesk. Neurol. 1962; 25: 401-5.

24. Kesler A., Gadoth N., Vainstein G., Peled R., Lavie P. KleineLevin syndrome (KLS) in young females. Sleep. 2000; 23: 5637.

25. Sagar R.S., Khandelwal S.K., Gupta S. Interepisodic morbidity in Kleine-Levin syndrome. Br. J. Psychiatry. 1990; 157: 139-41.

26. Salter M.S., White P.D. A variant of the Kleine-Levin syndrome precipitated by both Epstein-Barr and varicella-zoster virus infections. Biol. Psychiatry. 1993; 33: 388-90.

27. Pike M., Stores G. Kleine-Levin syndrome: a cause of diagnostic confusion. Arch. Dis. Child. 1994; 71: 355-7.

28. Koerber R.K., Torkelson R., Haven G., Donaldson J., Cohen S.M., Case M. Increased cerebrospinal fluid 5-hydroxytrypta-mine and 5-hydroxyindoleacetic acid in Kleine-Levin syndrome. Neurology. 1984; 34: 1597-600.

29. Wang J.Y., Han F., Dong S.X., Li J., An P., Zhang X.Z. et al. Cerebrospinal fluid orexin A ;evels and autonomic function in Kleine-Levin syndrome. Sleep. 2016; 39: 855-60.

30. Elian M. Periodic hypersomnia. Electroenceph. Clin. Neurophysiol. 1968; 24: 192-3.

31. Malhotra S., Das M.K., Gupta N., Muralidharan R. A clinical study of Kleine-Levin syndrome with evidence for hypothalamic-pitu-itary axis dysfunction. Biol. Psychiatry. 1997; 42: 299-301.

32. Papacostas S.S., Hadjivasilis V. The Kleine-Levin syndrome. Report of a case and review of the literature. Eur. Psychiatry. 2000; 15: 231-5.

33. Kas A., Lavault S., Habert M-O., Arnulf I. Feeling unreal: a functional imaging study in patients with Kleine-Levin syndrome. Brain. 2014; 137: 2077-87.

34. Engstrom M., Landtblom A-M., Karlsson T. New hypothesis on pontine-frontal eye field connectivity in Kleine-Levin syndrome. J. Sleep Res. 2016; Version of Record online 27.05.2016.

35. Takrani L.B., Cronin D. Kleine-Levin syndrome in a female patient. Can. Psychiatr. Assoc. J. - 1976; 21: 315-8.

36. Fenzi F., Simonati A., Crosato F., Ghersini L., Rizzuto N. Clinical features of Kleine-Levin syndrome with localized encephalitis. Neuropediatrics. 1993; 24: 292-5.

37.. El Hajj T., Nasreddine W., Korri H., Atweh S., Beydoun A. A case of Kleine-Levin syndrome with a complete and sustained response to carbamazepine. Epilepsy Behav. 2009; 15: 391-2.

38. Nebhinani N., Avasthi A., Modi M. Successful use of valproate in Kleine-Levin syndrome: a case report and review of cases reported from India. Indian J. Psychol. Med. 2015: 37: 352-4.

39. Kapson B., Nayar S., Spiegel R. Treatment of Kleine-Levin syndrome with acetazolamide. J. Clin. Sleep Med. 2014; 10: 1153-4.

40. Mayer G., Leonhard E., Krieg J., Meier-Ewert K. Endocrinological and polysomnographic findings in Kleine-Levin syndrome: no evidence for hypothalamic and circadian dysfunction. Sleep. 1998: 21: 278-84.

41. Ramdurg S. Kleine-Levin syndrome: etiology, diagnosis, and treatment. Ann. Indian Acad. Neurol. 2010; 13: 241-6.

REFERENCES

1. Miglis M.G., Guilleminault C. Kleine-Levin syndrome: a review. Nat. Sci. Sleep. 2014; 6: 19-26.

2. Arnulf L., Zeitzer J.M., File J., Farber N., Mignot E. KleineLevin syndrome: a systematic review of 186 cases in the literature. Brain. 2005; 128: 2763-76.

ИССЛЕДОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ

3. Zhou Q. Kleine-Levin syndrome. Chinese Clin. Neurol. 2004; 12: 423-4.

4. Badino R., Caja A., Del Conte I., Guida C., Ivaldi M. KleineLevin syndrome in an 82 year old man. Ital. J. Neurol. Sci. 1992; 13: 355-6.

5. Oliver W. A relation of an extraordinary sleepy person, at Tins-bury, near Bath. Phil. Trans. 1704-5; 24: 2177-82.

6. Kleine W. Periodische Schlafsucht. Mschr. Psychiatr. Neurol. 1925; 57: 285-320.

7. Levin M. Narcolepsy (Gelineau's syndrome) and other varieties of morbid somnolence. Arch. Neurol. Psychiat. 1929; 22: 1172200.

8. Critchley M, Hoffman H. The syndrome of periodic somnolence and morbic hunger (Kleine-Levin syndrome). Br. Med. J. 1942; 1:137-9.

9. Veyn A.M. Hypersomnia Syndrome [Gipersomnicheskiy sindrom]. Moscow: Meditsina; 1966. (in Russian)

10. Lobzin V.S., Shamrey R.K., Churilov Yu.K. The pathophysi-ological mechanisms of periodic somnolence and Kleine-Levin syndrome. Zhurn. nevropatol. ipsikhiatr. 1973; 73: 719-24. (in Russian)

11. Veyn A.M., Yakhno N.N. Kleine-Levin syndrome. In: Disturbances of Sleep and Wakefulness [Narusheniya sna i bodrst-vovaniya]. / Ed. A.M. Veyn. Moscow: Meditsina; 1974: 272-5. (in Russian)

12. Prabhakaran N., Murthy G.K., Mallya U.L. A case of KleineLevin syndrome in India. Br. J. Psychiatry. 1970; 117: 517-9.

13. Frank Y., Braham J., Cohen B.E. The Kleine-Levin syndrome. Case report and review of the literature. Am. J. Dis. Child. 1974; 127: 412-3.

14. Yakhno N.N. Kleine-Levin syndrome. Sov. med. 1980; (5): 10911. (in Russian)

15. Gadoth N., Kesler A., Vainstein G., Peled R., Lavie P. Clinical and polysomnography characteristics of 34 patients with Kleine-Levin syndrome. J, Sleep Res. 2001; 10: 337-41.