CC BY
30
□CSD*
International Journal of Endocrinology
Дитяча ендокринолопя
/Pediatric Endocrinology/
УДК 616.681-007.21-06:616.69-008.811.4]-07 DOI: 10.22141/2224-0721.15.3.2019.172108
Сорокман Т.В., Попелюк Н.О., Макарова О.В.
ВДНЗ УкраТни «Буковинський державний медичний ун1верситет», м. Черн1вц1, УкраТна
Синдром Клайнфельтера у д^ей i n^irniB: поеднання генетики й ендокринологп
For cite: Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2019;15(3):223-229. doi: 10.22141/2224-0721.15.3.2019.172108
Резюме. Метою роботи було навести огляд даних лтератури щодо ет'юлогИ i патогенезу синдрому Клайнфельтера (СК). Нами проведений огляд науковоi лтератури щодо СК за ключовими словами «синдром Клайнфельтера — Klinefelter syndrome», «синдром Клайнфельтера — Рейфенштейна — Олбрайта — Klinefelter-Reifenstein-Albright syndrome», «пубертатне недорозвинення ам'явивдних канальцв — pubertal underdevelopment of seminiferous tubules», «синдром 47, XXY — syndrome 47, XXY» з використанням PubMed як пошуково)' системи. Статистичн дан щодо СК неоднозначн':. Окремими авторами частота народження осб ¡з СК визначена як 1 випадок на 500-1000 живонароджених хлопчиюв, надал'1 зростае до 3—4 % серед безплдних чоловЫв, у па^ен^в ¡з азоосперм'ею д'агностуеться у 10-12 % випадкв. Приблизно 10 % випадкв СК виявляються шляхом пренатальноi дагностики. Фенотипова ммливють може залежати в 'щ ступеня вираженостi генетичних дефект'в, дефiциту андроге^в, чутливостi андрогенних рецептор'в (CAG-пол'морф'зм) або вщ випадковоi iнактивацИ додаткового матер'алу X-хромосоми. Пед'атри повинн знати про фенотипову ммливють синдрому Клайнфельтера, зокрема звертати увагу на психолопчнi та вербальн порушення. Необидно також проводити комплексне молекулярно-генетичне дослдження з медико-генетич-ним консультуванням ус':х. дтей ¡з неоднозначними статевими органами. Вчасно призначена терапя зможе мiнiмiзувати не тльки комплекс фенотипових прояв'в синдрому, але й, можливо, вдстрочити швидку втрату клтин сперматогенезу, що дозволить допомогти цим патентам у реал'зацП )х репродуктивноi функцИ. Ключовi слова: синдром Клайнфельтера; клЫчний i генетичний пол'морф'зм; огляд
Вступ
Останшми роками кшьюсть дггей, народжених iз рiзними захворюваннями, дiагностика яких при народженш утруднена, поступово зростае [1, 2]. Особливо це стосуеться тих патолопчних сташв, яю зазвичай дiагностуються цитогенетичним методом, оскшьки в нашш кра!ш карютипування в перiодi новонародженост проводиться тшьки в окремих випадках. У зв'язку з викладеним вище вивчення захворювань, пов'язаних iз утрудненою дiагности-кою в ранньому ввд, е надзвичайно актуальним. До таких захворювань належить синдром Клайнфельтера (СК), який посщае трете мюце серед усього спектра ендокринних захворювань. Випереджають його лише цукровий дiабет i патолопя щитоподiб-но! залози [3].
Метою роботи було навести огляд даних лггера-тури щодо етюлогп i патогенезу СК.
Огляд
Нами проведений огляд науково! лггератури щодо СК за ключовими словами «синдром Клайнфельтера — Klinefelter syndrome», «синдром Клайнфельтера — Рейфенштейна — Олбрайта — Kline-felter-Reifenstein-Albright syndrome», «пубертатне недорозвинення ам'явивщних канальщв — pubertal underdevelopment of seminiferous tubules», «синдром 47, XXY — syndrome 47, XXY» з використанням PubMed як пошуково! системи. Беручи до уваги до-слщження, проведет за останш 10 роюв, проана-лiзованi реферати 275 статей. Критерш для вщбору статей для дослщження Грунтувався на !х тiснiй ак-туальностi з темою. Бшьш детально вивчено результата дослщження, висвiтленi у 45 статтях.
Синошми синдрому: синдром Клайнфельтера — Рейфенштейна — Олбрайта, синдром Клайнфель-тера, пубертатне недорозвинення ам'явивщних
© «Ммнародний ендокринологiчний журнал» / «Международный эндокринологический журнал» / «International Journal of Endocrinology» («Miznarodnij endokrinologicnij zurnal»), 2019 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2019
Для кореспонденци: Сорокман Тамта Васшвна, доктор медичних наук, професор, кафедра педiатрii та медичноТ" генетики, Вищий державний навчальний заклад УкраТни «Буковинський державний медичний ушверситет», пл. Театральна, 2, м. Чершвц, 58002, УкраТна; е-mail: [email protected]
For correspondence: Tamila V. Sorokman, MD. PhD, Professor, Department of pediatrics and medical genetics, Bukovinian State Medical University, Teatralna sq., 2, Chernivtsi, 58002, Ukraine; е-mail: [email protected]
канальцiв (М1жнародна класифiкацiя хвороб 10-го перегляду: Q98.0-Q98.2, Q98.4; MedlinePlus: 000382; eMedicine: ped/1252 MeSH: D007713).
СК — генетичне захворювання, що характеризу-еться наявнютю додатковоï жiночоï статевоï хромо-соми Х ^meï або деюлькох) у чоловiчому карiотипi XY i виявляеться в першу чергу ендокринними по-рушеннями за типом первинного чоловiчого гшо-гонадизму (недостатностi утворення статевих гор-монiв безпосередньо в чоловiчих статевих залозах), частiше виявляеться в перюд статевого дозрiвання.
Ученi розходяться в думщ, коли i ким синдром уперше був описаний [4, 5]. Так, е даш про те, що вперше синдром описано Altmann в 1895 р. i Berblinger в 1934 р. Однак клшчне i патологоана-томiчне вивчення синдрому як самостiйноï нозоло-гiчноï форми та спшьна публжац1я в 1942 р. вперше належать Г.Ф. Клайнфельтеру молодшому (Harry Fitch Klinefelter Jr) з колегами (Рейфенштейн Е.С. — Reifenstein Е.С. та Олбрайт Ф. — Albright Fuller) у звт щодо обстеження 9 чоловтв, об'еднаних спшьними симптомами, такими як гшекомасття, азосперм1я без алейдипзму, пщвищена екскрец1я фолiкулостимулюючого гормону [6, 7]. Цитогене-тична основа СК вперше була описана Р. Брпгсом (Robert Briggs) i М. Баром (Murray Llewellyn Barr) в 1956 рощ. У карютит хворих вони виявили зайву Х-хромосому — карютип був 47, XXY. Iншi джерела вказують на приналежнють опису цитогенетичноï основи СК в 1959 рощ П.А. Джейкобс (Patricia Ann Jacobs) та Дж.А. Стронгу (John Anderson Strong), яю працювали в кшшщ Western General Hospital в Единбурз^ Шотланд1я. Цей карiотип (47, XXY) належав 24^чному чоловiковi, у якого були ознаки СК [8]. Надал з'явилися повiдомлення i про iншi типи полiсомiï, об'еднанi пщ загальною назвою — синдром Клайнфельтера. Так, Ferguson-Smith et al. (1960) i Carr et al. (1961) повщомили про випадок трисомiï за Х-хромосомою — 48, XXXY; Muldal i Ockey (1960), Carr et al. (1961) — за 48, XXYY; Ford et al. (1959), Crooke i Hayward (1960) першими опу-блiкували даш щодо мозаïчних форм СК — 47,
XXY/46, Х; Fraccaro et al. (1960), Anders et al. (1960), Miller et al. (1961) повщомили про випадок тетрасо-мп за Х-хромосомою - 49, XXXXYY [9].
Додаткова хромосома X залишаеться у зв'язку з нерозходженням хромосом пщ час мейозу I (гамето-генезу). Нерозходження вщбуваеться тодi, коли го-мологiчнi хромосоми, в даному випадку статевi X- i Y-хромосоми, не роздшяються, утворюючи сперма-тозощи з Х- i Y-хромосомами вщповщно. Внаслщок чого звичайно нормальна (X) заплщнена яйцеклiтина призводить до народження XXY-потомства. 1нший механiзм збереження додатково1 хромосоми X — жь ночий i пов'язаний iз нерозходженням хромосом пщ час мейозу II. Нерозходження вщбуватиметься тодi, коли сестринськ1 хроматиди статевих хромосом, у цьому випадку XX, не роздшяються. У такому випадку яйцекштина буде мати набiр ХХ-хромосом, i пiсля за-плщнення сперматозощом Y з'явиться XXY-нащадок. Отже, помилки в прогенезi найчастiше виникають при нерозходженнi хромосом в мейозi I, а в разi мате-ринського походження — ще й у мейозi II (рис. 1, 2).
Статистичш данi щодо СК неоднозначш Окре-мими авторами частота народження ошб iз СК ви-значена як 1 випадок на 500—1000 живонароджених хлопчиюв, надалi зростае до 3—4 % серед безплщних чоловтв, у пацiентiв iз азооспермiею дiагностуеть-ся у 10—12 % випадюв [10]. Вщзначаеться, що частота захворюваносп у чоловiкiв iз нормальним фенотипом становить 1 : 1100 чоловтв, серед хворих на шизофренго — 1 : 300, олпофренш — 1 : 95 випад-кiв. Осюльки СК практично в 100 % випадюв супро-воджуеться безплiднiстю, за статистикою, в одного iз 10 чоловтв, якi страждають вiд безплiдностi, виявляеться СК [11, 12]. Однак тшьки 10 % випадюв СК дiагностуються в дитячому вiцi.
Точнi причини виникнення захворювання на сьогоднi не встановлеш Бiльшiсть дослiдникiв за-перечують фактор впливу спадковостi, при цьому вщзначають фактори ризику, що можуть сприяти розвитку патологii: занадто молодий або, навпаки, дуже зрший вж матерi, несприятлива екологiчна обстановка, шлюб м1ж кровними родичами.
М 2n 1 М 1n Ii 1n М II М 1n 1n I 2n
© о ©74 fxOV'
© w © ^ fOn \J V—J
L-, V_X 0
М 2n I М 1n II 1n P) М II М 1n 1n I 2n
© © L-, 0 0 0 fX 0V-
Рисунок 1. Народження клтини з карютипом XXY внаслщок нерозривноУ поди одшеУ Х-хромосоми з Y-хромосомою пщ час мейозу I у чоловка (File: XXX syndrome (male).svg)
Рисунок 2. Народження клтини з карютипом XXY внаслщок нерозривноУ подП' одшеУ Х-хромосоми пщ час мейозу II у жнок (File: XXX syndrome (male).svg)
Пренатальна дiагностика мiстить нешвазивш скринiнговi методи: пренатальний ДНК-тест Panorama (Illumina, США) i протеомний тест. При ви-конаннi тесту Panorama з ^obî матерi (починаючи з 9-го тижня вагiтностi) виокремлюеться i дослщжу-еться ДНК плода, що дозволяе отримати вiрогiднi результата порiвняно зi звичайним бiохiмiчним скри-нiнгом. При протеомному тесп дослiджуеться кров ж1нки в II тримесщ вагiтностi на вмiст церулоплаз-мiну, аполшопротешу i плазмаретинолзв'язуючого бшка [13]. Скринiнговi методи визначають тшьки ймовiрнiсть розвитку СК, дiагностика ж СК як у пренатальному (бюпоя ворсин хорiона, кордоцен-тез, амнюцентез), так i постнатальному (лiмфоцити кров^ перiодах проводиться цитогенетичним аналь зом. Приблизно 10 % випадюв СК виявляеться шляхом пренатальноï дiагностики [14].
Типова клiнiчна картина 47, XXY-синдрому (ви-сокорослiсть, евнухощна статура, порушення фор-мування вторинних статевих ознак, гiпоплазiя яечок, азоосперм1я, пнекомаспя, рання еректильна дис-функц1я) розвиваеться в перюд статевого дозрiвання i в постпубертатному вщ, однак затдозрити синдром якомога ранiше з певною часткою ймовiрностi при пiдозрi на моз^чний варiант СК можливо лише у деяких дiтей iз помiрною розумовою недостатню-тю за наявносп в лiнiях проаналiзованих клггин до-датковоï статевоï хромосоми. До початку статевого розвитку вдаеться вщзначити пльки окремi фiзичнi ознаки: довп ноги, висока талiя, високий зрют, але на вiдмiну вiд типового евнухоидизму розмах рук у них рщко перевищуе довжину пла, ноги помiтно до-вшi тулуба. Шк надбавки зросту припадае на перюд мiж 5—8 роками, i середнш зрiст дорослих пацiентiв становить приблизно 179,2 ± 6,2 см. Окремi автори вказують, що у пащенпв iз СК вщзначаеться зни-жений обсяг яечок до перюду статевого дозрiвання. У пiдлiтковому вiцi синдром найчаспше проявляеть-ся збшьшенням грудних залоз, хоча в деяких випад-ках щй ознаки може й не бути. При цьому необидно зазначити, що у 60—75 % пщлггюв пубертатного вжу також вщзначаеться збшьшення грудних залоз — пубертатна пнекомаспя, яка, однак, самостшно проходить протягом двох роюв, у той час як у пащенпв iз СК гiнекомастiя збернаеться на все життя, вона дво-стороння i, як правило, безболюна.
У деяких пацiентiв iз СК знижений iнтелект i об-межеш вербальнi i пiзнавальнi здiбностi. Коефщент iнтелекту (IQ) у таких пащенпв перебувае в широких межах. Однак вербальний коефiцiент зазвичай нижче пiзнавального. Легка розумова вiдсталiсть при СК трапляеться у 25—50 % випадюв, але iнодi бувае i бшьш тяжкий ступiнь [15, 16]. Через знижену про-дукцiю андрогешв часто розвиваються остеопороз i м'язова слабкють. Нерщко спостерiгаються ожирш-ня, порушення толерантностi до глюкози i цукровий дiабет 2-го типу. У чоловЫв iз СК частота автоiмун-них захворювань значно вище порiвняно iз здорови-ми. G повщомлення про пщвищену частоту розвитку ревматощного артриту, системного червоного вовча-
ка та iнших системних колагенозiв, автоiмунних захворювань щитоподiбно! залози [17—23].
При моза!цизмi (46, XY/47, XXY) клтчш симп-томи вираженi слабо, i окремi хворi можуть зберта-ти, хоча i знижену, здатнiсть до заплщнення [24].
Пацieнти iз СК (48, XXYY) вiдрiзняються бшьш високим зростом, а решта клiнiчних проявiв нiчим не вiдрiзняються вiд пащенпв з карiотипом 47, XXY. Зазвичай таю пащенти характеризуються як тих1 i скромнi, проте можуть бути агресивними й iмпуль-сивними, у них вщзначаються набагато нижчi адап-тивнi можливостi в соцiальному середовищь В осiб iз СК (48, XXXY) часто вiдзначаються такi аномали, як очний гiпертелоризм, плоске перенюся, променево-лiктьовий синостоз, клинодактилiя п'ятого пальця. Коефiцiент iнтелекту зазвичай знаходиться в межах 40—60, мовлення таких хворих значно уиовшьнене. У поведшщ вщзначаеться виражений iнфантилiзм.
Бiльш виражеш порушення фiзичного i розумо-вого розвитку мають особи iз СК (49, XXXXY). Вони проявляються мiкроцефалiею, очним гшертелориз-мом, плоским перенюсям, вузькими очними щши-нами. Зрют таких хворих зазвичай низький. Вони можуть також мати щшину пщнебшня, вади серця (в тому чи^ вiдкритий ductus arteriosus), промене-во-лжтьовий синостоз, вальгусне викривлення ко-лшних суглобiв, деформацiю стоп, клинодактилiю п'ятого пальця. Обсяг яечок, а також розмiр статевого члена у таких пащенпв маленью. IQ знижений i знаходиться в межах 20—60. 1х зазвичай описують як скромних i доброзичливих, з випадковими напа-дами дратiвливостi i спалахами гшву, мають трудно-щi в адаптащ! до постiйно змiнюваних умов сощаль-ного середовища [25—30].
Для з'ясування причини вiдмiнностей феноти-пового прояву синдрому проведено молекулярний аналiз першого екзона гена андрогенового рецептора [31, 32]. Зазначений ген складаеться з восьми ек-зонiв, перший iз яких кодуе трансактивний домен, другий i третiй — ДНК-зв'язуючий домен, 5'-кiнець четвертого екзона — залежний домен, 3'-кiнець четвертого екзона стльно з п'ятим i шостим екзо-нами кодуе лiганд-зв'язуючий домен. При цьому саме перший екзон мютить полiморфнi повтори CAG, що кодують полiглутамiновi ланцюги андрогенового рецептора. Встановлено взаемозв'язок мiж рiзницею числа повторiв i експресiею андрогенового CAG-рецептора (у середньому 20 повторiв). З огляду на те, що ген андрогенового рецептора знаходиться на Х-хромосом^ яка в нормi у чоло-вiкiв е в единому екземпляр^ а у жшок одна з них iнактивована, природно, що вщсутнють лайошзащ! призводить до додатково! експресп генiв зазначено! хромосоми, пов'язаних iз структурними функцiя-ми головного мозку. Крiм того, присутнють Pars-генiв Y-хромосоми, якi мають аналоги або не мають аналопв у Х-хромосом^ в результат подвоення Х-хромосоми у хворих iз СК збшьшуе дозу експресп, що також впливае на фенотипову варiабельнiсть клiнiчних проявiв захворювання [33].
Розширений аналiз експресГi генiв Х-хромосоми показав, що майже 15 % гешв уникають iнактивацГi [34—36]. ВГдомо, що гени, яю уникають шактива-ци, розташованi не довГльним чином, а на короткому плечГ Х-хромосоми, i 10 % Гз них мають змГнну ГнактивацГю, тобто в одних жшок вони заблокованГ, а в шших — нГ. Аналопчна ситуацГя спостерпаеть-ся й у чоловтв Гз СК: надлишкова Х-хромосома шактивуеться, але не тотально. Ti гени, якГ уникли iнактивацГi, мають вищий рГвень експресГi у чоло-вГкГв Гз СК порГвняно з чоловжами з карГотипом 46, XY. При цьому шдвищеш дози генних продукта у пацГентГв Гз СК теж можуть бути рГзними, що призводить до широкого спектра клшчних i фе-нотипових проявГв захворювання. Так, при повно-геномному SNP-генотипуванш (Single nucleotide polymorphism), коли можна знайти вГдмГнностГ по-слщовносп ДНК розмГром в один нуклеотид м1ж гомологГчними дГлянками гомологГчних хромосом, установлено варГацп числа копГй гешв (CNVs) у бГльш н1ж 40 % пащенпв Гз СК, що виникають вна-слГдок незбалансованих хромосомних перебудов. Виявлено, що CNVs у пащенпв Гз СК у 94,4 % ви-падюв виявляються дуплжац1ями генГв. До цих генГв вГдносяться SHOX, CSF2RA, SLC25A6, PCDH11X i IL9R, якГ розмГщенГ в псевдоавтосомальних дГлян-ках (PARs) i Xq21.31. ВищевказанГ гени мають гомологи на Y-хромосомГ, що означае присутшсть двох
копiй у здорових чоловЫв i ж1нок, трьох копiй — у пащенпв iз СК без дуплжацп i чотирьох копiй — iз дуплiкацieю. Гени STS та PNPLA4 присутнi тiльки на Х-хромосомi [37]. Цi данi узгоджуються з результатами шшого дослiдження [38]. На даний час вста-новлено не тшьки гени, що тддаються дуплiкацГi у пацiентiв iз СК, але i геннi продукти, а також мета-болiчнi шляхи, де вони задiянi. Окрiм збiльшення генних продукпв, Х-хромосома впливае i на експре-сiю генiв автосом. Аналiз ДНК лiмфоцитiв у пащенпв iз СК з використанням ДНК мжрочтв показав, що 480 гешв автосом мали шдвищену експресiю, а близько 200 — знижену [39].
Таким чином, фенотип хворого з синдромом Клайнфельтера залежить вщ числа зайвих Х-хромосом i довжини CAG-алелi [40—42]. Пщви-щення цих показниюв прямо пропорцiйне психiч-ному розвитку, соцiальнiй адаптацГi, професiйнiй д1яльносп i зворотно пропорцiйне розвитку чоловь чих статевих ознак.
Вплив пiдвищеноi дози генiв на Х-хромосому (^ можливо, iншi генетичш механiзми, такi як iнша картина метилювання i асиметрична X-iнактивацiя, що працюе узгоджено) перебувае в ценщ сучасного розумiння патогенезу СК (рис. 3). Це призводить до низки ефекпв, що впливають на ендокринну систему, особливо гшергонадотропного гшогонадизму, змiни складу тiла i пщвищеного ризику остеопоро-
Азооспермiя Безплiднiсть
Пухлина середостЫня Рак молочно'1 залози
/
Цукровий дiабет 2-го типу
- Прояви
Соцiально-економiчнi особливостi:
— нижчий piBeHb освiти;
— проживання без партнера;
— вщсутнють або мала ктькють дiтей;
— нижчий дохщ;
— раннiй вихiд на пенаю
Механiзми
Системний червоний вовчак
Хвороби серця Ептепая Захворювання дихально'1 системи
Цукровий дiабет 1-го типу
Пщвищення психiатричноï захворюваностi:
— тривожн розлади;
— розлади аутистичного спектра;
— СДУГ;
— шизотиповi риси
Когытивы розлади:
— вербальн проблеми;
— низький IQ; ■ проблеми з пам'яттю
t i нсулЫо-
резистентнiсть I рiвень глюкози в кровi натще
^ в
t жирова маса I м'язова маса тта
Збiльшення дози гена
матерiалу Х-хромосоми *
SHOX (BNP, FGFR3) 1нш1 гени? Зм1нений проф1ль метилювання? Асиметрична 1нактивац1я
^ X-хромосоми? -^f-
—Ппер-
гонадотропний гiпогонадизм
I iндекс маси тта ■
естрогени андрогени
_I |
I фiзична пiдготовка I м'язова сила
_t
4
Гiнекомастiя
Вади розвитку
— Неопущення яечка
— Серце?
t сексуальна дисфунщя
Пщвищенк
— кiнцевий зрiст;
— розмах рук
t ризик
переломiв t остеопороз
Рисунок 3. Вплив пщвищеноУ дози генв на Х-хромосому [43] Примтки: стрлки вказують на можливi наслщки — не Bci взаемодп були показан в наукових до^джен-нях; BNP — натрйуретичний пептид головного мозку; FGFR3 — рецептор фактора росту фiбробластiв 3; СДУГ — синдром деф'щиту уваги/пперактивносл.
зу. Гiпогонадизм мае поширеш ефекти, що вплива-ють: 1) на pi3Hi piBHi гормошв; 2) серцево-судиннi ознаки; 3) метаболiчнi особливостi; 4) безплiднiсть. Гiпогонадизм призводить до хибного кола, що пщ-вищуе резистентнiсть до iнсулiну i посилюе неспри-ятливi змiни складу тша, прямо чи опосередковано. Зростае пошформованють щодо поганого сощаль-но-економiчного профiлю та психiатричноI захво-рюваносп.
При збiльшеннi числа Х-хромосом ряд гешв експресуеться в гермiнативних клпинах яечка, що може впливати на мейотичний розподш i вь дправати роль в етюлогп безплiдностi чоловтв iз СК [44]. Це шдтверджуеться фактом збшьшен-ня експресп специфiчного бiлка TEX11 (бiлка гермiнативних клггин яечка, кодованого генами Х-хромосоми), який найбшьш чiтко виявляеться в сперматогошях i раннiх сперматоцитах та про-являеться пригнiченням клггинно! пролiферащI в ам'яних канальцях [45].
Ускладнення, що можуть стати наслiдком СК, включають проблеми з розумовим розвитком, яю можуть розвинутися до стадп дебшьностц психiчнi порушення, що призводять до алкоголiзму, сущи-дальних настроив, асощального способу життя; ви-сокий ризик розвитку цукрового дiабету, ожирш-
ня; уроджених вад серця; остеопорозу (крихкiсть юсток); ймовiрнiсть виникнення злоякiсних утво-рень (табл. 1) [43].
Висновки
Синдром Клайнфельтера залишаеться знач-ною мiрою недiагностованим у дитячому вiцi. Фе-нотипова мiнливiсть може залежати вщ ступеня вираженостi генетичних дефектiв, дефщиту ан-дрогенiв, чутливостi андрогенних рецепторiв (CAG-полiморфiзм) або вiд випадково! iнактивацГi додат-кового матерiалу Х-хромосоми. Педiатри повиннi знати про фенотипову мшливють синдрому Клайнфельтера, зокрема, звертати увагу на психологiчнi та вербальш порушення. Необхщно також проводити комплексне молекулярно-генетичне дослщження з медико-генетичним консультуванням уск дiтей iз неоднозначними статевими органами. Вчасно призначена терап1я зможе мiнiмiзувати не тiльки комплекс фенотипових проявiв синдрому, але й, можливо, вiдстрочити швидку втрату клггин сперматогенезу, що дозволить допомогти цим пацiентам у реалiзацli !х репродуктивно! функцп.
Конфлiкт штереав. Автори заявляють про вщсут-нiсть конфлжту iнтересiв при пiдготовцi дано! статп.
Таблиця 1. Патологя, пов'язана з синдромом Клайнфельтера, та и частота
Патолопчна ознака Частота (%)
Безплщнють (доросл^ 91-99
Маленьк яечка (розмiр двох яечок < 6 мл) > 95
Пщвищення рiвня гонадотропiну > 95
Азооспермiя (дорослi) > 95
Низька здатнють до навчання (дiти) > 75
Зниження рiвня тестостерону 63-85
Зниження росту волосся на обличчi (пiдлiтки та доросл^ 60-80
Рiдке лобкове оволосiння (пiдлiтки та доросл^ 30-60
Гiнекомастiя (пiдлiтки та доросл^ 38-75
Затримка розвитку мовлення (дiти) 40
Високий зрют (дiти та дорослi) 30
АбдомЫальне ожирiння (пiдлiтки та дорослi) 50
Метаболiчний синдром (дорослi) 46
Остеопенiя (дорослi) 5-40
Цукровий дiабет 2-го типу (дорослi) 10-39
Крипторхiзм (дiти та пiдлiтки) 27-37
Зменшений розмiр статевого члена (дiти) 10-25
Психiчнi розлади (д^и) 25
Уродженi вади, щiлина пщнебЫня 18
Остеопороз (дорослi) 10
Недостатнiсть мiтрального клапана 0-55
Рак молочноТ залози (дорослi) Пщвищений ризик (у 50 pa3iB)
Рак середостЫня (дiти) Пщвищений ризик (у 500 pa3iB)
Переломи кiсток Пщвищений ризик (у 2-40 pa3iB)
References
1. Herlihy AS, McLachlan R. Screening for Klinefelter .syndrome. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2015 Jun;22(3):224-9. doi: 10.1097/MED.0000000000000154.
2. CrawfordD, Dearmun A. Klinefelter syndrome. Nurs Child Young People. 2017 Jul 10;29(6):19. doi: 10.7748/ncyp.29.6.19. s21.
3. Akcan N, Poyrazoglu S, Bas F, Bundak R, Darendeliler F. Klinefelter Syndrome in Childhood: Variability in Clinical and Molecular Findings. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2018 Jun 1;10(2):100-107. doi: 10.4274/jcrpe.5121.
4. Leonard JM, Bremner WJ, Capell PT, Paulsen CA. Male hypogonadism: Klinefelter and Reifenstein syndromes. Birth Defects OrigArtic Ser. 1975;11(4):17-22.
5. Mandoki MW, Sumner GS, Hoffman RP, Riconda DL. A review of Klinefelter's syndrome in children and adolescents. J Am Acad ChildAdolesc Psychiatry. 1991 Mar;30(2):167-72. doi: 10.1097/00004583-199103000-00001.
6. Klinefelter HF Jr, Reifenstein EC Jr, Albright F. Syndrome characterized by gynecomastia, aspermatogenesis without a-Ley-digism and increased excretion of follicle-stimulating hormone. The Journal of Clinical Endocrinology. 1942;2(11):615-624. doi:10.1210/jcem-2-11-615.
7. Klinefelter HF. Klinefelter syndrome: historical background and development. South Med J. 1986 Sep;79(9):1089-93.
8. Jacobs PA, Strong JA. A case of human intersexuality having a possible XXY sex-determining mechanism. Nature. 1959 Jan 31;183(4657):302-3.
9. Fraser JH, Boyd E, Lennox B, Dennison WM. A case of XXXXY Klinefelter'ssyndrome. Lancet. 1961 Nov 11;2(7211):1064-7.
10. Forti G, Corona G, Vignozzi L, Krausz C, Maggi M. Klinefelter 's syndrome: a clinical and therapeutical update. Sex Dev. 2010 Sep;4(4-5):249-58. doi: 10.1159/000316604.
11. Flannigan R, Schlegel PN. Genetic diagnostics of male infertility in clinical practice. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2017 Oct;44:26-37. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2017.05.002.
12. Anagnostopoulos AK, Kolialexi A, Mavrou A, et al. Pro-teomic analysis of amniotic fluid in pregnancies with Klinefelter syndrome foetuses. J Proteomics. 2010 Mar 10;73(5):943-50. doi: 10.1016/j.jprot. 2009.12.009.
13. Bojesen A, Juul S, Gravholt CH. Prenatal and postnatal prevalence of Klinefelter syndrome: a national registry study. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Feb; 88(2): 622-6. doi: 10.1210/ jc.2002-021491.
14. Samango-Sprouse C. Expansion of the phenotypic profile of the young child with XXY. Pediatr Endocrinol Rev. 2010 Dec;8 Suppl 1:160-8.
15. St John M, Ponchard C, van Reyk O, et al. Speech and language in children with Klinefelter syndrome. J Commun Disord. 2019Mar -Apr;78:84-96. doi: 10.1016/j.jcomdis.2019.02.003.
16. Boone KB, Swerdloff RS, Miller BL, et al. Neuropsychological profiles of adults with Klinefelter syndrome. J Int Neuropsychol Soc. 2001 May;7(4):446-56.
17. Calogero AE, Giagulli VA, Mongioi LM, et al. Klinefel-ter syndrome: cardiovascular abnormalities and metabolic disorders. J Endocrinol Invest. 2017 Jul;40(7):705-712. doi: 10.1007/ s40618-017-0619-9.
18. Lee HS, Park CW, Lee JS, Seo JT. Hypogonadism Makes Dyslipidemia in Klinefelter's Syndrome. J Korean Med Sci. 2017
Nov;32(11):1848-1851. doi: 10.3346/jkms.2017.32.11.1848.
19. Brinton LA. Breast cancer risk among patients with Klinefelter syndrome. Acta Paediatr. 2011 Jun;100(6):814-8. doi: 10.1111/j.1651-2227.2010.02131.x.
20. Wikstrom AM, Dunkel L. Klinefelter syndrome. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2011 Apr;25(2):239-50. doi: 10.1016/j. beem.2010.09.006.
21. Crawford D, Dearmun A. Klinefelter syndrome. Nurs Child Young People. 2017 Jul 10;29(6):19. doi: 10.7748/ncyp.29.6.19. s21.
22. Balercia G, Bonomi M, Giagulli VA, et al. Thyroid function in Klinefelter syndrome: a multicentre study from KING group. J Endocrinol Invest. 2019Mar 25. doi: 10.1007/s40618-019-01037-2.
23. Groth KA, Skakkebaek A, Host C, Gravholt CH, Bojesen A. Clinical review: Klinefelter syndrome a clinical update. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Jan;98(1):20-30. doi: 10.1210/jc.2012-2382.
24. MohdNor NS, Jalaludin MY. A rare 47XXY/46XXmosaicism with clinical features of Klinefelter syndrome. Int J Pediatr Endocrinol. 2016,2016:11. doi: 10.1186/s13633-016-0029-3.
25. Garcia-Quevedo L, Blanco J, Sarrate Z, Català V, Bassas L, Vidal F. Hidden mosaicism in patients with Klinefelter 's syndrome: implications for genetic reproductive counseling. Hum Re-prod. 2011 Dec;26(12):3486-93. doi: 10.1093/humrep/der351.
26. Kurkovà S, Zemanovà Z, Hàna V, et al. Molecular cytogenetic diagnosis of Klinefelter 's syndrome in men more frequently detects sex chromosome mosaicism than classical cytogenetic methods. CasLekCesk. 1999Apr 19;138(8):235-8.
27. Tartaglia N, Ayari N, Howell S, D'Epagnier C, Zeitler P. 48,XXYY, 48,XXXY and 49, XXXXY syndromes: not just variants of Klinefelter syndrome. Acta Paediatr. 2011 Jun;100(6):851-60. doi: 10.1111/j.1651-2227.2011.02235.x.
28. Lakshmi C, Swarnalakshimi S. Acne in Klinefelter Syn-drome-46XY/47XXY Mosaicism? Indian J Dermatol. 2015 Sep-0ct;60(5):494-6. doi: 10.4103/0019-5154.164373.
29. Velissariou V, Christopoulou S, Karadimas C, et al. Rare XXY/XX mosaicism in a phenotypic male with Klinefelter syndrome: case report. Eur J Med Genet. 2006 Jul-Aug;49(4):331-7. doi: 10.1016/j. ejmg. 2005.09.001.
30. Visootsak J, Aylstock M, Graham JM Jr. Klinefelter syndrome and its variants: an update and review for the primary pediatrician. Clin Pediatr (Phila). 2001 Dec;40(12):639-51. doi: 10.1177/000992280104001201.
31. Giltay JC, MaiburgMC. Klinefelter syndrome: clinical and molecular aspects. Expert Rev Mol Diagn. 2010 Sep;10(6):765-76. doi: 10.1586/erm.10.63.
32. Quigley CA, De BellisA, Marschke KB, el-AwadyMK, Wilson EM, French FS. Androgen receptor defects: historical, clinical and molecular perspectives. Endocr Rev. 1995 Jun;16(3):271-321. doi: 10.1210/edrv-16-3-271.
33. Valente U, Vinanzi C, Dipresa S, et al. Is there any clinical relevant difference between non mosaic Klinefelter Syndrome patients with or without Androgen Receptor variations? Sci Rep. 2017 Jun 13;7(1):3358. doi: 10.1038/s41598-017-03371-y.
34. Tuttelmann F, Gromoll J. Novel genetic aspects of Kline-felter's syndrome. Mol Hum Reprod. 2010 Jun;16(6) :386-95. doi: 10.1093/molehr/gaq019.
35. Fan G, Tran J. X-chromosome inactivation in human and mouse pluripotent stem cells. Hum Genet. 2011 Aug;130(2):217-
22. doi: 10.1007/s00439-011-1038-1.
36. Yang F, Babak T, Shendure J, Disteche CM. Global survey of escape from X-inactivation by RNA-sequencing in mouse. Genome Res. 2010May;20(5):614-22. doi: 10.1101/gr.103200.109
37. Rocca VS, Pecile V, Cleva L, e al. The Klinefelter syndrome is associated with high recurrence of copy number variations on the X-chromosome with a potential role in the clinical phenotype. Andrology. 2016Mar;4(2):328-34. doi: 10.1111/andr.12146.
38. Huang J, Zhang L, Deng H, Chang L, Liu Q, Liu P. Global transcriptome analysis of peripheral blood identifies the most .significantly down-regulated genes associated with metabolism regulation in Klinefelter syndrome. Mol Reprod Dev. 2015 Jan;82(1):17-25. doi: 10.1002/mrd.22438.
39. Salemi M, Cannarella R, Condorelli RA, et al. Evidence for long noncoding RNA GAS5 up-regulationin patients with Klinefelter syndrome. BMC Med Genet. 2019 Jan 7;20(1):4. doi: 10.1186/ s12881-018-0744-0.
40. Skakkeb&k A, Nielsen MM, Trolle C, et al. DNA hyper-methylation and differential gene expression associated with Klinefelter syndrome. Sci Rep. 2018 Sep 13;8(1):13740. doi: 10.1038/
s41598-018-31780-0.
41. Yu YH, Siao FP, Hsu LC, Yen PH. TEX11 modulates germ cell proliferation by competing with estrogen receptor beta for the binding to HPIP. Mol Endocrinol. 2012 Apr; 26(4): 630-42. doi: 10.1210/me.2011-1263.
42. Groth KA, Skakkeaek A, Host C, Gravholt CH, Bojesen A. Clinical review: Klinefelter syndrome —a clinical update. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Jan;98(1):20-30. doi: 10.1210/jc.2012-2382.
43. Blaschke RJ, Rappold G. The pseudoautosomal regions, SHOX and disease. Curr Opin Genet Dev. 2006 Jun;16(3):233-9. doi: 10.1016/j. gde. 2006.04.004.
44. Berletch JB, Yang F, Xu J, Carrel L, Disteche CM. Genes that escape from X-inactivation. Hum Genet. 2011 Aug;130(2):237-45. doi: 10.1007/s00439-011-1011-z.
45. Yu YH, Siao FP, Hsu LC, Yen PH. TEX11 modulates germ cell proliferation by competing with estrogen receptor beta for the binding to HPIP. Mol Endocrinol. 2012 Apr; 26(4): 630-42. doi: 10.1210/me.2011-1263.
OTpuMaHO 01.04.2019 ■
Сорокман Т.В., Попелюк Н.А., Макарова О.В.
ВГУЗ Украины «Буковинский государственный медицинский университет», г. Черновцы, Украина
Синдром Клайнфельтера у детей и подростков: сочетание генетики и эндокринологии
Резюме. Целью работы было представить обзор данных литературы по этиологии и патогенезу синдрома Клайнфельтера (СК). Нами проведен обзор научной литературы по ключевым словам «синдром Клайнфельтера — Klinefelter syndrome», «синдром Клайнфельтера — Рей-фенштейна — Олбрайта — Klinefelter-Reifenstein-Albright syndrome», «пубертатное недоразвитие семявыносящих канальцев — pubertal underdevelopment of seminiferous tubules», «синдром 47, XXY — syndrome 47, XXY» с использованием PubMed в качестве поисковой системы. Статистические данные по СК неоднозначны. Отдельными авторами частота рождения лиц с СК определена как 1 случай на 500—1000 живорожденных мальчиков, продолжает расти до 3—4 % среди бесплодных мужчин, у пациентов с азооспермией диагностируется в 10—12 % случаев. Примерно 10 % случаев СК диагностируются пренатально. Фенотипическая изменчивость может зависеть от степени
выраженности генетических дефектов, дефицита андро-генов, чувствительности андрогенных рецепторов (CAG-полиморфизм) или от случайной инактивации дополнительного материала Х-хромосомы. Педиатры должны знать о фенотипической изменчивости синдрома Клайнфельтера, в частности обращать внимание на психологические и вербальные нарушения. Необходимо также проводить комплексное молекулярно-генетическое исследование с медико-генетическим консультированием всех детей с неоднозначными половыми органами. Вовремя назначенная терапия сможет минимизировать не только комплекс фенотипических проявлений синдрома, но и, возможно, отсрочить быструю потерю клеток сперматогенеза, что позволит помочь этим пациентам в реализации их репродуктивной функции.
Ключевые слова: синдром Клайнфельтера; клинический и генетический полиморфизм; обзор
T.V. Sorokman, N.O. Popeliuk, O.V. Makarova
Higher State Educational Institution of Ukraine "Bukovinian State Medical University", Chernivtsi, Ukraine
Klinefelter syndrome in children and adolescents: combination of genetics and endocrinology
Abstract. The purpose was to analyze literature on the etiology and pathogenesis of Klinefelter syndrome (KS). The review of scientific literature regarding KS by the key words "Klinefelter syndrome", Klinefelter-Reifenstein-Albright syndrome", "pubertal underdevelopment of seminiferous tubules", "syndrome 47, XXY" using PubMed as a search engine. Statistical data on KS are ambiguous. According to some authors, the frequency of births of children with KS defined as 1 case per 500—1000 live-birth boys further increases to 3—4 % among infertile men, and in patients with azoospermia, KS is diagnosed in 10—12 % of cases. Approximately 10 % of cases of KS is detected by prenatal diagnosis. Phenotypic variability may depend on the severity of genetic defects, androgen de-
ficiency, androgen receptor sensitivity (CAG polymorphism) or accidental inactivation of the additional information of the X chromosome. Pediatricians should be aware of the phenotypic variability of the KS, in particular, to pay attention to mental and verbal disorders. It is also necessary to conduct a comprehensive molecular genetic study with medical genetic counseling for all children with ambiguous sexual organs. Timely prescribed therapy will able to minimize not only phenotypic manifestations of the syndrome, but also possibly postpone the rapid loss of spermatogenic cells, which will help these patients to realize their reproductive function. Keywords: Klinefelter syndrome; clinical and genetic polymorphism; review
