CC BY
49
Синдром Х-сцепленной миксоматозной клапанной дистрофии сердца
Ю.М. Белозеров, Ш.М. Магомедова
X-linked myxomatous valvular dystrophy
Yu.M. Belozerov, Sh.M. Magomedova
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии
В обзоре изложены современные взгляды на миксоматозную дегенерацию клапанного аппарата сердца, наследующуюся Х- сцепленно рецессивно. Приведены сведения о клинической симптоматике, диагностике и генетических исследованиях при указанном заболевании. На основании данных анализа представлен перечень фенотипических признаков, позволяющих заподозрить Х-сцепленную миксоматозную клапанную дистрофию сердца.
Ключевые слова: дистрофия клапанов сердца, Х-сцепленное рецессивное наследование, хромосома Xq28.
The review describes the present views of myxomatous valvular degeneration inherited in an X-linked recessive fashion. It gives information on its clinical symptoms, diagnosis, and genetic studies in this disease. Based on the analyzed data, a list of phenotypic signs is compiled, which enables X-linked myxomatous valvular dystrophy to be suspected.
Key words: valvular dystrophy, X-linked recessive inheritance, chromosome Xq28.
X-сцепленная миксоматозная клапанная дистрофия (OMIM 314400) является очень редкой наследственной формой дистрофии клапанного аппарата сердца, которая была описана более чем 30 лет назад P. Monteleone и L. Fagan [1]. Синдром характеризуется прогрессирующим поражением митрального и/или аортального клапанов, обычно в виде клапанной недостаточности. Он наблюдается только у лиц мужского пола, у женщин (носителей гена) аналогичного поражения клапанов сердца не бывает. Авторы описали 7 случаев поражения клапанов сердца у лиц мужского пола с характерным Х-сцепленным рецессивным типом наследования. Четверо пациентов имели митральную и аортальную регургитацию, из них 2 больных — недостаточность трикуспидального клапана.
R. Newbury-Ecob и соавт. [2] наблюдали семью, в которой 3 родственника (2 родных брата и сын дочери одного из братьев) имели миксоматозную клапанную дисплазию сердца. Сын дочери умер в первые сутки жизни от тяжелой сердечной недостаточности из-за поражения всех четырех клапанов. При морфологическом исследовании клапаны были миксома-
© Ю.М. Белозеров, Ш.М. Магомедова, 2010 Ros Vestn Perinatol Pediat 2010; 4:37-39
Адрес для корреспонденции: Белозеров Юрий Михайлович — д.м.н., проф., гл.н.с. отдела патологии сердечно-сосудистой системы МНИИ педиатрии и детской хирургии 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2
Магомедова Шамай Магомедовна — асс. каф. педиатрии Дагестанской медицинской академии
тозными и утолщенными. Одному брату на 41-м году жизни потребовалась замена аортального и трикуспи-дального клапанов из-за миксоматозной дегенерации; другой брат имел тяжелый пролапс митрального клапана.
В 1998 г Е и соавт. [3] обнаружили локус
Х- цепленной миксоматозной клапанной дистрофии (XMVD) на хромосоме Xq28 (см. рисунок) при обследовании большой французской семьи. Геномный анализ позволил картировать расположение гена XMVD между DXS1108 и Xqter.
При Х-сцепленной миксоматозной клапанной дистрофии установлено достоверное снижение активности антигемофилического фактора (фактор VIII) [4]. Его активность у мужчин с данным заболеванием составила 32±9%, а у неболеющих членов семьи — 05±35% (^<0,001). Ген антигемофилического фактора расположен в области гена XMVD. Однако нет данных, свидетельствующих о том, что при гемофилии А наблюдается поражение клапанного аппарата сердца. Для нормального гемостаза уровень фактора VIII должен быть неменее 25%, симптомы гемофилии обычно появляются при его снижении до 5% и ниже. Поэтому снижение активности фактора VIII у больных Х-сцепленной миксоматозной клапанной дистрофией не сопровождается клиническими проявлениями гемофилии.
Стандартное позиционное клонирование гена XMVD позволило Е. Kyndt и соавт. [5] установить мис-сенс мутации, кодирующие Ейатт А (аСт-Ып&^
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИКПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 4, 2010
КАРДИОЛОГИЯ
protein 280 — ген FLNA). Известно, что филамин принимает участие в осуществлении многих регулятор-ных процессов в клетке. В число его многочисленных функций входят: участие в формировании и пространственной организации актиновых структур, осуществление связи цитоскелета с поверхностными рецепторами, регуляция взаимодействия актина с миозином. Помимо основной роли структурного белка цитоске-лета филамин служит также матрицей для сборки комплексов разнообразных сигнальных молекул. Он взаимодействует с рядом транскрипционных факторов и непосредственно вовлечен в процесс передачи сигнала от плазматической мембраны в ядро [6].
Хромосомный регион Xq28 включает большое число генов, обусловливающих Х-сцепленные заболевания, но только при двух патологических состояниях наблюдается поражение сердца — при фатальной Х-сцеплен-ной кардиомиопатии новорожденных и синдроме Барта [7, 8]. Однако для этих заболеваний не характерна ассоциация с клапанной дистрофией.
M. Fernex и C. Fernex [9] первыми описали анатомическую картину при миксоматозе митрального клапана, приводящем к тяжелой митральной регургитации. Выявленные изменения включают: объемную избыточность, дольчатость и утолщенность створок; дилатацию левого атриовентрикулярного кольца; миксоматозную трансформацию клапанных структур; отсутствие воспалительных изменений. Макроскопически створки митрального клапана выглядят избыточными, парашю-тообразными и имеют характерный бледно-серый оттенок. В процесс вовлекаются обе створки с преимущественным поражением задней. Хорды обычно удлинены и истончены, может происходить их фибротическая трансформация и утолщение. Фиброзное кольцо обычно расширено, однако не достигает больших величин, как при болезни Марфана.
Гистологически при миксоматозной клапанной дегенерации в створках митрального клапана определяется большое количество миксоматозного материала, который выявляется при окраске alcian blue или другими красителями, специфически реагирующими с мукопо-лисахаридами. Миксоматозная трансформация характеризуется повышенным содержанием гиалуроновой кислоты и хондроитинсульфата в строме створок митрального клапана, при этом воспалительный процесс отсутствует. Наряду с избыточным накоплением кислых мукополисахаридов в строме клапана определяется значительное снижение содержания коллагеновых структур.
Миксоматозная дегенерация аортального клапана макроскопически характеризуется истончением полу-луний, которые просвечиваются при осмотре; аортальное кольцо расширено и также имеет миксоматозные изменения. Микроскопически определяется дезорганизация фибротической зоны из-за фрагментации кол-лагеновых волокон и накопления кислых мукополиса-
харидов в спонгиозе [10].
Основную роль в развитии миксоматозной дегенерации клапанов отводят патологии экстрацеллю-лярного матрикса [11]. При иммуногистохимическом анализе створок миксоматозных клапанов, удаленных при операции, обнаружено нарушенное распределение фибриллина, эластина, коллагена I и III типов по сравнению с нормальными клапанами. В экспериментальных исследованиях установлено увеличение активности NADPH-диафоразы в миксоматозных створках [12].
Клиническая картина Х-сцепленной миксоматоз-ной клапанной дистрофии зависит от локализации и степени поражения клапанного аппарата сердца. Наиболее часто имеет место одновременное вовлечение в патологический процесс митрального и аортального клапанов. Сочетанное поражение левосторонних клапанов приводит к развитию тяжелой сердечной недостаточности, требующей проведения хирургического протезирования [13, 14]. Реже наблюдается изолированное поражение митрального клапана или в сочетании с миксоматозной дегенерацией трикуспидального клапана [15]. Имеются единичные публикации о миксоматозной дегенерации всех клапанов сердца [13]. Характерно, что внешние фенотипические признаки соединительнотканной дисплазии отсутствуют.
Диагностика миксоматозной клапанной дегенерации осуществляется с помощью эхокардиографии в двухмерном режиме. Высокоинформативными методами являются чреспищеводная и трехмерная эхокар-диография [16].
Эхокардиографическими критериями миксоматоз-ного митрального клапана являются: 1) толщина створок 3 мм и более; 2) избыточная подвижность створок; 3) пониженная эхогенность клапана по сравнению с аортальным клапаном [17]. Величину митральной ре-гургитации определяют по отношению максимальной площади регургитантного потока к площади левого предсердия (RJA/LAA) в процентах. К легкой митральной недостаточности относят значения RJA/LAA менее 20%, к умеренной >20 и <40%, к тяжелой >40% [18].
Критериями миксоматозной дегенерации аортального клапана являются: дилатация фиброзного кольца, пролапс полулуний; фенестрация полулуний, фе-нестрация фиброзного кольца в области створок [19]. Величину аортальной регургитации определяют по отношению диаметра регургитантного потока к диаметру выходного отдела левого желудочка AJD/LVOTD в процентах. К легкой аортальной регургитации относят значения AJD/LVOTD <25%, к умеренной >25 и <40%, к тяжелой >40% [20].
Основными осложнениями миксоматозной клапанной дистрофиии являются острая или хроническая клапанная недостаточность, бактериальный эндокардит, тромбоэмболия, жизнеугрожаемые аритмии, внезапная смерть.
Лечение заболевания не разработано. При ранней
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИКПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 4, 2010
Белозеров Ю.М, Магомедова Ш.М. Синдром Х-сцепленной миксоматозной клапанной дистрофии сердца
диагностике, особенно у детей, возможно, будут эффективны препараты, предупреждающие дегенеративные процессы в соединительной ткани (хондроитинсуль-фат). Также обосновано назначение препаратов, улучшающих биоэнергетические процессы в тканях (магне-рот, левокарнитин, коэнзим Q10).
Таким образом, Х-сцепленная миксоматозная клапанная дистрофия может быть заподозрена при следующем фенотипе:
— заболевание наблюдается только у лиц мужского пола;
— характерно сочетанное поражение нескольких клапанов сердца, имеющее прогрессирующее течение;
— отсутствуют фенотипические признаки соединительнотканной дисплазии, характерные для аутосомно-доминантных и рецессивных форм миксоматозного поражения клапанов сердца (болезнь Марфана, синдром Элерса—Данло);
— эхокардиографически подтверждается миксома-тоз створок, сопровождающийся клапанной регургита-цией;
— в крови снижена активность антигемофилического фактора (фактор VIII) при отсутствии признаков гемофилии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Monteleone P.L., Fagan L.F. Possible X-linked congenital heart disease // Circulation. 1969. Vol. 39. P. 611—614.
2. Newbury-Ecob R.A., Zuccollo J.M., RutterN., Youngl.D. Sex linked valvular dysplasia // J. Med. Genet. 1993. Vol. 30. P. 873—874.
3. Kyndt F., Schott J.J., Trochu J.N. et al. Mapping of X-linked myxomatous valvular dystrophy to chromosome Xq28 // Am. J. Hum. Genet. 1998. Vol. 62. P. 627—632.
4. Trochu J.-N., Kyndt F, Schott J.J. et al. Clinical characteristics of a familial inherited myxomatous valvular dystrophy mapped to Xq28 // J. Am. Coll. Cardiol. 2000. Vol. 35. P. 1890—1897.
5. Kyndt F., Gueffet J.-P., Probst V. et al. Mutations in the gene encoding filamin A as a cause for familial cardiac valvular dystrophy // Circulation. 2007. Vol. 115. P. 40—49.
6. Комалетдинова Ф.М., Пинаев Т.П. Роль филамина в проведении внутриклеточного сигнала // Цитология. 2006. № 11. С. 924—934.
7. Brady A.N., Shehata B.M., Fernhoff P.M.X-linked fetal cardiomyopathy caused by a novel mutation in the TAZ gene // Prenat. Diagn. 2006. Vol. 26. P. 462—465.
8. Barth P.G., Valianpour F., Bowen V.M. et al. X-linked cardioskeletal myopathy and neutropenia (Barth syndrome): an update // Am. J. Med. Genet. 2004. Vol. 126, № 4. Р. 349— 354.
9. Fernex M., Fernex C. Mucoid degenerescence of the mitral valves; functional repercussions // Helv. Med. Acta. 1958. Vol. 25. P. 694—705.
10. Allen W.M., Matloff J.M., Fishbein M.C. Myxoid degeneration of the aortic valve and isolated severe aortic regurgitation // Am. J. Cardiol. 1985. Vol. 55. P. 439—444.
11. Radermecker M.A., Boulanger K., Hulin A. et al. Myxomatous mitral valve degeneration: biochemical aspects and physiopathological considerations // Rev. Med. Liege. 2008. Vol. 63. P. 187—192.
- DJiSlHB
- QKSBCOI
- QH£6G^
-PtfSfflMI I
l_ XMVP
-IMT13 H— Hfimû[jh Ил ft. - 0*311« I
Рис 1. Схема хромосомы Xq28. Полиморфные маркеры при линкадном анализе Х-сцепленной миксоматозной клапанной дисплазии карт ированы между DXS8011 и Xqter. В этой же зоне отмечен ген фактора УШ, мутация которого приводит к гемофилии А.
12. Olsen L.H., Mortensen K., Martinussen T. et al. Increased NADPH-diaphorase activity in canine myxomatous mitral valve leaflets // J. Comp. Pathol. 2003. Vol. 129. P. 120—130.
13. Newcomb A.E., David T.E., Lad V.S. et al. Mitral valve repair for advanced myxomatous degeneration with posterior displacement of the mitral annulus // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2008. Vol. 136. P. 1503—1509.
14. Vanden Eynden F., Bouchard D, El-Hamamsy I. et al. Effect of aortic valve replacement for aortic stenosis on severity of mitral regurgitation // Ann. Thorac. Surg. 2007. Vol. 83. P. 1279—1284.
15. Shah P.M., Raney A.A. Tricuspid valve disease // Curr. Probl. Cardiol. 2008. Vol. 33. P. 47—84.
16. Lad V., David T.E., Vegas A. Mitral regurgitation due to myxomatous degeneration combined with bicuspid aortic valve disease is often due to prolapse of the anterior leaflet of the mitral valve // Ann. Thorac. Surg. 2009. Vol. 87. P. 79—82.
17. Takamoto T., Nitta M, Tsujibayashi T. et al. The prevalence and clinical features of pathologically abnormal mitral valve leaflets (myxomatous mitral valve) in the mitral valve prolapse syndrome: an echocardiography and pathological comparative study // J. Cardiol. Suppl. 1991. Vol. 25. P. 75—86.
18. Helmcke F., Nanda N.C., Hsiung M.C. et al. Color Doppler assessment of mitral regurgitation with orthogonal planes // Circulation. 1987. Vol. 75. P. 175—183.
19. Akiyama K, Hirota J., Taniyasu N. et al. Pathogenetic Significance of Myxomatous Degeneration in Fenestration-Related Massive Aortic Regurgitation // Circ. J. 2004. Vol. 68. P. 439—443.
20. Dolan M.S., Castello R, St Vrain J.A. et al. Quantitation of aortic regurgitation by Doppler echocardiography: a practical approach // Am. Heart J. 1995. Vol. 129. P. 1014—1020.
Поступила 04.12.09
РОССИИСКИИ ВЕСТНИКПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 4, 2010
