CC BY
264
ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ
СИНДРОМ ГЕМИКОНВУЛЬСИВНЫХ ПРИСТУПОВ, ГЕМИПЛЕГИИ И ЭПИЛЕПСИИ (СИНДРОМ HHE) (ЛЕКЦИЯ)
К.Ю. Мухин1, М.Ю. Бобылова1, А.Ф. Долинина2, ОАПылаева1
HEMICONVULSION-HEMIPLEGIA-EPILEPSY SYNDROME (HHE SYNDROME) (A LECTURE)
K.Yu. Mukhin1, M.Yu. Bobylova1, A.F. Dolinina2, OA. Pylaeva1
1 — Институт детской неврологии и эпилепсии имени Святителя Луки (Москва)
2 — Челябинская областная детская клиническая больница
Синдром гемиконвульсивных приступов, гемиплегии и эпилепсии (синдромHHE) представляет собой по-лиэтиологичное заболевание, дебютирующее в детском возрасте и характеризующееся триадой признаков: 1) продолжительными судорожныимм приступами (обычно на фоне температурыЫ), захватывающими половину тела (гемиконвульсии); 2) остро возникающим сразу после приступов гемипарезом (на стороне судорог); 3) последующим развитием симптоматической фокальной эпилепсии. Авторы подробно рассматривают различные аспекты заболевания, включая этиологию и патогенез, диагностические критерии и дифференциальный диагноз, а также подходы к терапии (профилактика и лечение заболевания) и прогноз.
Ключевые слова: эпилепсия, синдром гемиконвульсивных приступов, гемиплегии и эпилепсии (синдром HHE), этиология, патогенез, диагноз, лечение.
Hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy syndrome (HHE syndrome) — polyetiologic disease, with onset in childhood, characterized by the triad of symptoms: 1) prolonged convulsive seizures (usually on background of fever), involving one half of the body (hemiconvulsions); 2) acute hemiparesis occurring immediately after seizures (on the side of convulsions); 3) symptomatic focal epilepsy, occurring in the sequel. The authors discuss in detail different aspects of the disease, including etiology, pathogenesis, diagnostic approaches, differential diagnosis, and approaches to treatment (including prevention and therapy of the disease) and outcome.
Key words: epilepsy, hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy syndrome (HHE syndrome), etiology, pathogenesis, diagnosis, treatment.
Определение. Синдром гемиконвульсивных приступов, гемиплегии и эпилепсии (синдром HHE) представляет собой поли-этиологичное заболевание, дебютирующее в детском возрасте и характеризующееся триадой признаков:
1) продолжительными судорожными приступами (возникающими обычно на фоне температуры), захватывающими половину тела (гемиконвульсии);
2) гемипарезом (на стороне судорог), остро возникающим сразу после приступов;
3) последующим развитием симптоматической фокальной эпилепсии. Синонимы: «syndrome of hemiconvulsions,
hemiplegia and epilepsy» — «HHE syndrome».
История. Современное клиническое описание данного заболевания было дано руководителем Марсельской эпилептологической клиники H. Gastaut и соавторами в 1957
году, которые и предложили название — синдром ННЕ.
Этиология и патогенез. Этиология синдрома ННЕ до конца неясна. По-видимому, состояние имеет по лиэтио логичное происхождение.
• гипотеза нейроинфекции (Pierre Marie, 1885): вирусный энцефалит, в частности, герпетический (Panayiotopoulos C.P., 2002). Японские исследователи описывали развитие HHE синдрома у девочки на фоне двойной инфекции (varicellazoster и вирус Epstein-Barr). Отмечено повышение в плазме крови уровней интерлейкинов-2 и 6, ФНО a-типа и фактора воспалительной эндотелиальной активации Е-селек-тина (Wakamoto H. и соавт., 2002). Однако чаще лихорадка развивается на фоне банальной ОРВИ, изменения в спинномозговой жидкости, характерные для
© Мухин КЮ., Бобытова МЮ., Долинина А.Ф., Пытаева ОА., 2012.
Синдром гемиконвульсивных приступов, гемиплегии и -
эпилепсии (синдром HHE) (лекция) 17
Рус. жур. дет. невр.: т. VII, вып. 4, 2012. -
ТОМ VII ВЫПУСК 4 2012
нейроинфекций, отсутствуют (Chauvel P, Dravet Ch., 2005).
в В единичных случаях синдром ННЕ развивается после черепно-мозговой травмы или острых нарушений мозгового кровообращения (у детей это обычно ар-терио-венозные мальформации) (Arzi-manoglou A. и соавт., 2004).
в Индийские специалисты описывают случай HHE синдрома у непальской девочки 9 лет с наследственным дефицитом протеина S и развитием инфаркта в бассейне левой средней мозговой артерии. На фоне лихорадки, вызванной острым гастроэнтеритом, возник статус правосторонних гемиконвульсивных эпилептических приступов с формированием перманентного гемипареза, а затем — резистентной эпилепсии (Mondal R.K. и соавт., 2006).
в Генетическая теория. S. Yamazaki и соавт. (2011) описали случай ННЕ у 5-летней японской девочки после инфекции, вызванной парвовирусом B19. МРТ через 2 дня после эпилептического статуса выявила атрофию мозжечка и гиперинтенсивность в левой гемисфере в Т2-режиме. На МР-ангиографии через 7 дней обнаружена облитерация проксимальной части левой средней мозговой артерии в острой фазе. Однако эти данные не подтвердились при церебральной ангиографии, проведенной через 25 ч после МР-ангио-графии. Генетический анализ показал гетерозиготное состояние по мутации S218L в гене CACNA1A. Эта мутация отвечает за развитие семейной гемиплегиче-ской мигрени. По мнению авторов, вазо-спазм мышц церебральных сосудов с возможным снижением функциональной активности коры может вызывать геми-конвульсивные приступы и гемиплегию. Lee C. (2006) приводит описание случая ННЕ у ребенка с глютаровой ацидурией.
в S. Auvin, V. Bellavoine (2012) проанализировали данные о случаях ННЕ за 20 лет. Авторы выявили у большинства пациен-
тов аномалии мозолистого тела, которые, вероятно, предшествовали эпилептическому статусу. Авторы выдвигают гипотезу, согласно которой к поражению одной гемисферы при эпилептическом статусе предрасполагают аномалии мозолистого тела.
• В большинстве «идиопатических» случаев ННЕ этиологический фактор установить не удается. Такие случаи расцениваются как имеющие вероятно «генетическую предрасположенность» (Chauvel P, Dravet Ch., 2005).
В настоящее время выделяют два варианта ННЕ.
1 вариант: симптоматический — возникает в результате поражения мозга разной этиологии — в результате менингита, субдуральной гематомы, перинатальной и пренатальной патологии, травмы, наследственного дефицита S-белка и глютаровой ацидурии.
2 вариант: идиопатический, при нем не выявляют специфических причин.
Патогенез синдрома HHE включает последовательно следующие стадии:
• длительные (более 30 мин) гемиконвуль-сивные приступы (фокальный эпилептический статус) на фоне лихорадки;
• ингибирование ГАМК-эргических рецепторов, высвобождение возбудимых ней-ромедиаторов (прежде всего, глутамата);
• активация М-метил^-аспартатных рецепторов (NMDA);
• внутриклеточный приток ионизированного кальция;
• активация липаз и протеаз;
• повреждения митохондрий (Young G.B., 2006);
• развитие отека мозга, который может быть как диффузным, так и затрагивать лишь одну гемисферу (Panayiotopoulos C.P., 2002);
• купирование приступов и разрешение отека;
• остаточные явления в виде выраженной атрофии («церебральная гемиатрофия»
по терминологии Tan N., Urich H., 1984); • перманентный контралатеральный ге-мипарез, симптоматическая фокальная эпилепсия.
У пациентов с ННЕ семейный анамнез по эпилепсии и фебрильным судорогам отягощен в 22% случаев. В анамнезе встречаются фебрильные судороги, синдром генерализованной эпилепсии с фебрильными судорогами плюс, синдром Драве (Chauvel P., Dravet Ch., 2005).
Патоморфология. Фокальная эпилепсия после перенесенного фебрильного эпилептического статуса развивается в результате локальной церебральной атрофии. В большинстве случаев развивается мезиаль-ный височный склероз, точнее — склероз гиппокампа (С.Х. Гатауллина и соавт., 2008; Baram T.Z., Schinnar Sh., 2002). Морфологические изменения в острой стадии (в период эпилептического статуса) включают отек мозга, участки геморрагического некроза и нейрональной дегенерации (Auvin S., 2007). Хроническая стадия характеризуется атрофией, формированием кист и очагов демие-линизации (van Toorn R., 2012).
Гистологические исследования выявляют множественные микротромбозы и атро-фические изменения («кортикальный ламинарный склероз») в 3-м и 5-м слоях коры больших полушарий головного мозга, преимущественно, поля Н1 гиппокампа (Young G.B., 2006).
При синдроме ННЕ атрофические изменения могут захватывать не только височный палеокортекс, но и новую кору, распространяясь на всю гемисферу, а также мозжечок, таламус и другие подкорковые структуры (Chauvel P., Dravet Ch., 2005).
Распространенность. За последние 20 лет в развитых странах заболеваемость синдромом ННЕ снизилась (Arzimanoglou A. соавт, 2004). Это связано с разработкой мероприятий по оказанию помощи детям с длительными эпилептическими приступами и эпилептическим статусом (Карлов В.А.,
ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ
2003). В развивающихся странах, где отсутствуют медикаменты для купирования эпилептического статуса и не налажена служба неотложной помощи, синдром ННЕ не является раритетом. R Van Toorn и соавт. (2012) сообщают о 8 случаях ННЕ, зарегистрированных за 2 года в Южной-Африканской Республике, указывая на важность ранних ско-ропомощных мероприятий при фокальном эпилептическом статусе для предотвращения ННЕ.
✓ \
Распространенность синдрома HHE
по данных разных авторов:
• Gastaut H. и соавт. (1959): 150 случаев
• Vivaldi J. (1976): 45 новых случаев
• Chauvel P., Dravet Ch. (2002): 37 случаев
• Chauvel P., Dravet Ch. (2005), обзорные данные разных авторов по распространенности синдрома ННЕ в Европе (на 10000 детей):
в 1967 г. - 7,77 в 19б9 г. - 3,82 в 1978 г. - 1,64
ч_/
Клиническая картина. Возраст дебюта заболевания (возникновение первого судорожного эпизода): от 5 мес. до 4 лет, 85% случаев — до 2-х лет (Arzimanoglou А. и соавт., 2004). Соотношение полов одинаковое, с незначительным преобладанием мальчиков. Заболевание возникает у неврологически здоровых детей, на фоне лихорадки неспецифической этиологии. Появляются ге-миклонические судороги, причем нередко именно судороги являются первым проявлением гипертермии. Так, до приступа ребенок чувствует себя нормально, а после судорог температура тела оказывается повышенной. Приступы чаще развиваются во время сна (дневного или ночного), носят клониче-ский характер, затрагивая, в основном, одну половину тела (гемиклонические). Перед приступом может отмечаться девиация глаз и головы или клонические компоненты происходят синхронно в виде подергивания головы и конечностей.
Chauvel P., Dravet Ch. (2005) выделяют 5
основных клинических признаков данных приступов:
1. Высокая продолжительность. Приступы обычно длятся более 30 мин, нередко — несколько часов и даже дней. Интенсивность клонических подергиваний может меняться, ослабевая и нарастая вновь.
2. Вариабельность топографии приступов. Гемиклонии могут превалировать в какой—либо одной конечности, лицевой мускулатуре, распространяться на другую сторону или даже менять сторон-ность (альтернирующие гемиконвуль-сии).
3. Сознание при приступах может флуктуи-
ровать, но в большинстве случаев оно остается сохранным.
4. Вариабельность начала приступов. Приступы могут начинаться с поворота глаз и головы, клонических судорог в какой-либо одной конечности, с обеих сторон, и лишь по мере развития судорог они все более приобретают гемиклонический характер, нередко в виде асинхронных подергиваний.
5. Выраженность вегетативных проявлений
при длительных приступах: гипервентиляция, диспноэ, сердечная аритмия, цианоз.
Часть приступов не проходит самостоятельно, требуются мероприятия по их купированию. Немедленно после ликвидации приступов у ребенка становится заметным гемипарез. По данным обследования большого количества детей, перенесших феб-рильные судороги, Vivaldi J. (1976) установил, что при продолжительности приступов более 24 ч гемипарез развивается почти в 100% случаев; при продолжительности 5 ч и более — в 75%, а при длительности приступов менее 5 ч — лишь у 9% больных.
Перманентный гемипарез после гемик-лонических судорог следует констатировать, если его клинические признаки сохраняются через 7 дней после окончания приступа. До этого срока речь может идти о парезе Тодда. Гемипарез носит центральный
характер. В первые дни мышечный тонус на стороне пареза может быть низким, а позже появляется отчетливая спастическая гипертония, сопровождающаяся пирамидными симптомами (анизорефлексия, патологические рефлексы, синкинезии, клонусы). Ге-мипарез обычно неравномерный, в большей степени страдают мышцы проксимальной части руки и лица. Примерно в 20% случаев гемипарез может постепенно исчезать в течение 1-12 мес. после приступа, однако, всегда сохраняются отчетливые признаки пирамидной недостаточности на этой стороне (Arzimanoglou А. и соавт., 2004).
Развитие эпилепсии (повторных не-провоцируемых приступов) спустя определенное время после острого эпизода. По данным Roger G. и соавт. (1982), эпилепсия развивается у 75% пациентов, перенесших длительные гемиклонические судороги с последующим гемипарезом. Повторные приступы могут возникать через 1-20 лет после эпизода гемиконвульсий, но в 85% случаев этот интервал не превышает 3 лет (Arzimanoglou A. и соавт., 2004; Vivaldi J., 1976). Средний интервал между дебютом ге-миклонических приступов и началом эпилепсии составляет 5,6 лет (Chauvel P., Dravet Ch., 2005).
Типы эпилептических приступов при ННЕ синдроме: фокальные моторные и ау-томоторные, вторично-генерализованные, реже — псевдогенерализованные.
В клинической картине у детей преобладают фокальные моторные и псевдогенерализованные приступы, а у подростков и взрослых — сложные фокальные (главным образом, аутомоторные).
Фокальные моторные клонические приступы локализованы в паретичных конечностях. Они могут распространяться по типу «джексоновского марша» с «восходящим» или «нисходящим» течением; при этом судорогам нередко предшествует соматосенсор-ная аура. У 11% больных в наблюдении
Chauvel P., Dravet Ch. (2005), был отмечен симптомокомплекс кожевниковской эпилепсии (фокальные моторные, вторично-генерализованные приступы и постоянный эпилептический миоклонус). В некоторых случаях фокальные моторные приступы провоцируются внезапным звуковым раздражителем, дотрагиванием, движением рукой. Такого рода провокация фокальных приступов наблюдается обычно при «симптоматическом варианте» ННЕ.
Сложные фокальные приступы, обычно аутомоторные, характерные для старшей возрастной категории детей, а также для подростков и молодых взрослых. Они характеризуются внезапным застыванием пациентов с широко раскрытыми глазами («staring») и появлением автоматизмов (чаще оро—алиментарных или жестовых). Данным приступам может предшествовать аура. Характерна аура страха: внезапный немотивированный страх, сопровождающийся психомоторным возбуждением (дети подбегают к родителям, обхватывают их, утыкаются лицом в грудь), ознобоподобным тремором, криком. При этом возникают покраснение лица, мидриаз, гипергидроз.
Вторично-генерализованные приступы при синдроме ННЕ возникают из фокальных моторных пароксизмов, после различных типов ауры, а также абсолютно внезапно. Нередко предшествуют фокальные вер-сивные приступы: поворот глаз и головы контралатерально очагу.
У дошкольников чаще встречаются псев-догенерализованные приступы: атипичные абсансы, эпилептический миоклонус, атонические приступы.
По данным Chauvel P., Dravet Ch. (2005), у пациентов с синдромом ННЕ отмечалось сочетание эпилептических приступов: 2х типов — у 49% пациентов, 3х типов — у 24%, 4 типов — у 3%. Таким образом, преобладали полиморфные приступы. По данным Gastaut H. и соавт. (1959), Roger J. и соавт. (1982), у пациентов старшего возраста и при «позднем дебюте» эпилепсии (через 10-20
лет после острого эпизода) преобладает клиника височной эпилепсии, а среди эпилептических приступов — сложные фокальные. Случаи с «поздним дебютом» также отличаются злокачественным течением и резистентностью к терапии.
Для синдрома ННЕ характерна высокая частота приступов, нередко до многократных в течение суток. Возможно и циклолеп-тическое течение заболевания: период серийных приступов в течение нескольких дней или недель сменяется периодом уреже-ния или полного отсутствия приступов, продолжающегося также несколько дней или недель. Эпилептический статус (чаще фокальных моторных приступов) констатируется в 10% случаев (Roger J. и соавт., 1982).
Исследование неврологического статуса при синдроме ННЕ. Наиболее «ярким» симптомом является центральный гемипа-рез, обычно не достигающий степени полной плегии. Парез максимально выражен в проксимальных отделах руки, а также в лицевой мускулатуре, что отличает его от ге-мипареза при детском церебральном параличе (Arzimanoglou А. и соавт., 2004). Характерна сухожильная гиперрефлексия с ани-зорефлексией, появление патологических рефлексов на стороне пареза; вместе с тем, выраженного повышения мышечного тонуса обычно не наблюдается. Степень гемипа-реза может несколько уменьшаться в течение 12 мес. после острого эпизода, затем выраженность моторного дефицита остается практически постоянной (Arzimanoglou А. и соавт., 2004). В исследовании Chauvel P., Dravet Ch. (2005) при синдроме ННЕ легкий гемипарез диагностирован в 18% случаев, умеренный — 56%, тяжелый — 24%; у остальных пациентов отмечалась пирамидная недостаточность без явлений пареза. У 54% пациентов гемипарез сочетался с легкой мышечной гемигипотрофией.
При поражении доминантной гемисфе-ры одновременно с появлением гемипареза описано развитие моторной афазии
(Panayiotopoulos C.P., 2002). Проводниковые расстройства чувствительности возникают в 24% случаев, нарушение координации — 10%, гемианопсия — 16%, атрофия зрительных нервов — 8% (Chauvel P, Dravet Ch., 2005).
Когнитивные нарушения той или иной степени выраженности констатируются в подавляющем большинстве случаев. Отчетливый интеллектуальный дефицит формируется примерно у 1/3 больных (35% — по данным Chauvel P., Dravet Ch., 2005), преимущественно, при симптоматическом варианте синдрома ННЕ. Высокая частота эпилептических приступов и постоянная продолженная эпи-лептиформная активность на ЭЭГ могут приводить к «углублению» гемипареза и значительному нарастанию когнитивных нарушений. Данная закономерность сближает синдром ННЕ с «классическими» эпилептическими энцефалопатиями детского возраста.
Электроэнцефалографическое исследование. ЭЭГ в остром иктальном периоде: во время длительных гемиконвульсий регистрируется высокоамплитудная медленно-волновая активность частотой около 3 Гц, чередующаяся со спайками, острыми волнами; периодически образуя пик-волновые комплексы. Амплитуда патологических ЭЭГ-паттернов выше, а спайковый компонент более выражен на стороне пораженной ге-мисферы (Panayiotopoulos C.P., 2002). Данные паттерны могут чередоваться с эпизодами быстрой активности и уплощения записи («electro-decremental event»).
ЭЭГ в интериктальном периоде повторных непровоцируемых приступов. Основная активность фона, как правило, сохранна. Может наблюдаться снижение амплитуды и некоторое замедление альфа ритма на стороне пораженной гемисферы. Эпилепти-формная активность представлена, преимущественно, мультирегиональными изменениями — 70% случаев; причем у 11% больных в исследовании Chauvel P., Dravet Ch. (2005) наблюдалось 5 независимых очагов! Авторы отмечают преобладание эпилепти-
формиой активности в височных и темен-но-затылочных отведениях от пораженной гемисферы. При наличии псевдогенерализованных приступов, доминируют диффузные разряды пик-волновой активности. Билатеральные ЭЭГ-паттерны, как правило, асимметричны с более высокой амплитудой со стороны «здоровой» гемисферы (ипсила-терально парезу) (Arzimanoglou А. и соавт., 2004). Этот феномен обусловлен общим снижением биоэлектрической активности от пораженной гемисферы (Salih M.A., 1998). При неблагоприятном течении заболевания формируется ЭЭГ-паттерн постоянной продолженной региональной эпилептиформ-ной активности.
Патологическая медленноволновая активность обычно представлена продолженным региональным замедлением над пораженной гемисферой (контралатерально парезу) с преобладанием в задних или височных отведениях (Chauvel P. и соавт., 1991). Нередко в структуре высокоамплитудного тета- или дельта-замедления регистрируются низкоамплитудные спайки или острые волны.
Методы иейровизуализации. Изменения при нейровизуализации констатируются в большинстве случаев синдрома ННЕ. По данным Chauvel P., Dravet Ch. (2005), у 8% больных результаты МР-исследования нормальные, главным образом, при идиопати-ческом варианте.
Tanaka Y. и соавт. (1994) выявили при SPECT-исследовании больных синдромом ННЕ гиперперфузию в остром периоде, которая в последующем сменялась гипоперфузией.
Основной нейровизуализационный признак синдрома ННЕ — церебральная ге-миатрофия (Tan N., Urich H., 1984: Soffer D. и соавт., 1986; Osborn A.G. и соавт., 2004). Локальная атрофия захватывает, преимущественно, височный палеокортекс (мезиаль-ный височный склероз) (Baram T.Z., Schinnar Sh., 2002), а также мозжечок, тала-мус и подкорковые ядра (Salih M.A., 1997). У 27% больных наблюдается унилатеральная
вентрикуломегалия на стороне атрофии (Chauvel P., Dravet Ch., 2005). При симптоматическом варианте (например, MELAS синдром), когда синдром ННЕ возникает в результате ишемического инсульта, атрофиче-ский процесс развивается в зоне кровоснабжения определенного сосудистого бассейна (Osborn A.G. и соавт., 2004).
В единичных случаях возможны атипичные варианты — «dual pathology» (двойная патология). Bahi-Buisson N. и соавт. (2005) описывают случай HHE синдрома у 13-летнего мальчика с левосторонними фебрильными гемиконвульсиями и развитием цитотоксиче-ского отека с последующей правополушарной церебральной гемиатрофией на МРТ. Спустя 6 мес. от дебюта заболевания у мальчика стали отмечаться правосторонние (!) гемиклониче-ские приступы, а повторное высокоразрешающее МРТ выявило фокальную кортикальную дисплазию в левой лобной области.
Auvin S. и соавт. (2007) провели анализ изменений на МРТ и патоморфологических изменений в мозге у больных синдромом HHT. Freeman J.L. (2002), суммировали ранние изменения на МРТ у детей с ННЕ. Toldo I. и соавт. (2007) описали случай синдрома ННЕ у мальчика 2 лет 9 мес. с длительными гемиконвуль-сиями и правосторонним гемипарезом, развившимся после эпилептического статуса. На 7 сутки заболевания при проведении высокоразрешающего МРТ в Т2-режиме были выявлены изменения в белом веществе левого полушария. Через 1 мес. возникли выраженные глиозные изменения и кортикальная атрофия. Таким образом, на ранней стадии заболевания при МРТ следует принимать во внимание изменения в Т2-режиме для установления точного диагноза. R. Hiremath и соавт. (2012) также подчеркивают важность МРТ-измене-ний в Т2-режиме в первые дни заболевания.
Диагноз. При установлении диагноза синдрома ННЕ необходимо иметь в виду два момента. Во-первых, диагноз может быть установлен только после присоединения повторных непровоцируемых приступов. Острый эпизод с длительными фебрильными
гемиклоническими судорогами и развитием гемипареза — это еще не синдром ННЕ. Только при возникновении повторных приступов диагностируется ННЕ. Таким образом, с момента перенесенного острого эпизода до установления диагноза синдрома гемиконвульсивных приступов, гемиплегии и эпилепсии, проходит несколько лет.
Во-вторых, во всех случаях возникновения острой гемиплегии после эпилептического статуса с последующим присоединением повторных приступов следует исключать «симптоматический характер» заболевания, то есть наличие органического церебрального субстрата. Как было указано выше, симптоматический вариант ННЕ может быть вызван опухолью головного мозга, нейроинфекцией, патологией мозговых сосудов, митохондриальными заболеваниями (MELAS синдром) и др. В этом случае в диагнозе должно быть отражено основное заболевание, которое привело к развитию синдрома гемиконвульсивных приступов, гемип-легии и эпилепсии.
Диагноз синдрома ННЕ устанавливается на основании анамнестических и клинических данных, а верифицируется при проведении нейровизуализации. Результаты ЭЭГ мало специфичны и лишь подтверждают эпилептический характер присоединившихся приступов.
Опорные диагностические критерии заболевания:
1) внезапное развитие в младенческом возрасте эпилептического статуса гемикон-вульсивных приступов (или единичного длительного приступа), чаще на фоне температуры с последующим появлением стойкого центрального гемипареза;
2) присоединение, обычно спустя несколько лет после острого эпизода, повторных непровоцируемых эпилептических приступов, частых, полиморфных, резистентных к терапии;
3) наличие при нейровизуализации проявлений «церебральной гемиатрофии» (Tan N., Urich H., 1984)._,
Таблица 1. Дифференциальный диагноз синдрома ННЕ и синдрома Кожевникова— Расмус-сена (прогрессирующий очаговый энцефалит) (Рапаую1:орои1о8 С.Р, 2005).
Синдром Кожевникова— Рас-
Клиника / Синдром Синдром ННЕ муссена (прогрессирующий очаговый энцефалит)
фокальные, фокальные моторные клони-
Типы приступов вторично—генерализованные, ческие,
псевдогенерализованные вторично—генерализованные, эпилептический миоклонус
Полиморфизм приступов, ЭС + +
Острое начало с фокального ЭС + +
Гемипарез + +
Приступы резистентны к + +
терапии
Стадийность течения - +
Гемипарез постоянный сразу В начале гемипарез транзи-
после острой фазы торный (парез Тодда); становится постоянным через несколько месяцев или лет
Течение Стационарное Неуклонно прогрессирующее
Когнитивные нарушения Разной степени выраженности Тяжелые, нарастающие
Возникновение приступов с «светлый промежуток» обяза- «светлый промежуток»
момента дебюта телен, несколько лет отсутствует
Частота приступов Различная Стабильно высокая
Непрогрессирующая Прогрессирующая атрофия
МРТ гемиатрофия при динамическом исследовании
Дифференцировать синдром ННЕ следует, прежде всего, с детским церебральным параличом (ДЦП), а также энцефалитом Кожев-никова-Расмуссена (табл. 1). Основное отличие ДЦП от синдрома ННЕ — врожденный характер гемипареза, его преобладание в дис-тальных отделах конечностей, больше в кисти. Сложности дифференцировки могут возникнуть в редких случаях раннего дебюта ге-мипареза при синдроме ННЕ (в возрасте до 1 года) и недостаточных анамнестических данных (указание на эпилептический статус и острое развитие пареза). МРТ-исследова-ние в большинстве случаев способно дифференцировать перинатальный характер поражения при ДЦП и специфическую церебральную гемиатрофию при синдроме ННЕ.
Профилактика и лечение. При синдро-
ме ННЕ возможно избежать формирования гемипареза и в дальнейшем — развития эпилепсии. Профилактика заключается в проведении мероприятий, препятствующих развитию длительных эпилептических приступов и эпилептического статуса.
Основные этапы предотвращения развития синдрома ННЕ при эпилептическом статусе (В.А. Карлов, 2003):
• Оказание доврачебной помощи в домашних условиях при повышении температуры и возникновении судорог,
• быстрый приезд скорой медицинской помощи,
• наличие медикаментов для моментального купирования приступов,
• правильная тактика ургентной помощи в стационаре.
ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ
Развитие высококвалифицированной медицинской помощи и применение современных лекарственных средств позволило в большинстве развитых стран свести к минимуму возникновение данного заболевания.
1 этап терапии синдрома ННЕ: купирование эпилептического статуса
Необходимо обучать родителей детей с ФС профилактике и купированию длительных приступов. Проблема заключается в том, что в подавляющем большинстве случаев длительные гемиконвульсии с развитием гемипареза возникают в качестве дебютного приступа у ребенка (Аиут 8., 2012).
На доврачебном этапе необходимо физическое охлаждение пациента (понижение температуры воздуха в комнате, растирание тела водкой, уксусом и др.); применение антипиретиков (нурофен в суспензии в дозе 5—10 мг/кг каждые 6—8 ч, максимально до 300 мг/сутки, эфералган в ректальных свечах, растворимый аспирин, введение литических смесей внутримышечно: антипиретик + но-шпа + антигистаминный препарат).
Раннее и по возможности внутримышечное введение диазепама (реланиум, седуксен, валиум) в разовой дозе 0,25 мг/кг. Основным препаратом для купирования эпилептических приступов в домашних условиях является диазепам в ректальных тубах (СИаиуе1 Р., Бгауе1 СИ., 2005), в РФ данная лекарственная форма до сих пор не зарегистрирована.
Врачебные мероприятия по купированию эпилептического статуса, проводимые бригадой скорой медицинской помощи. Их этапы отражены в таблице 2.
Симптоматическое лечение:
1. коррекция жизненно важных функций,
2. коррекция электролитных нарушений,
3. лечение отека мозга (дексаметазон 4 мг
внутривенно каждые 6 ч или маннитол
1,0—1,5 г/кг внутривенно капельно со
скоростью 60—80 капель в минуту). ч_/
Цель терапии: скорейшее купирование приступов, избежание отека мозга и последующей гемиатрофии.
Осложнения судорожного эпилептического статуса представлены в таблице 3.
С огромным сожалением и болью приходится констатировать, что большинство базовых препаратов для купирования эпилептического статуса в нашей стране недоступно, что, безусловно, снижает качество помощи данной категории пациентов.
Если все-таки эпилептический статус не был быстро купирован и развился гемипа-рез, что делать с данными пациентами дальше? В мировой литературе однозначного мнения по этому вопросу нет. С одной стороны, существует риск возникновения повторного эпилептического статуса и дальнейшего развития эпилепсии — синдрома ННЕ. С другой стороны, синдром ННЕ развивается не у 100% больных, перенесших судорожный эпилептический статус, и интервал с момента острого эпизода до присоединения повторных приступов, может составлять 5-10 и даже 20 лет (СИаиуе1 Р. и соавт., 1991). В связи с этим, существует точка зрения, что нет необходимости в длительном назначении АЭП, и рекомендуется лишь парентеральное введение бензодиазепинов (диазепам в ректальных тубах, реланиум, ло-разепам) в случае возникновения повторного приступа (Вагат Т.2., 8сЫппаг 8И. , 2002). Однако, с нашей точки зрения, риск развития эпилепсии после длительных судорожных приступов с гемипарезом достаточно высок, что само по себе оправдывает необходимость длительной терапии АЭП. Продолжительность терапии может составлять около 3 лет с последующей отменой в случае отсутствия повторения приступов и эпилеп-тиформной активности на ЭЭГ. Длительное применение АЭП существенно снижает риск развития повторных длительных тяжелых приступов. Выбор препарата в данном случае остается за лечащим врачом.
Таблица 2. Врачебные мероприятия по купированию эпилептического статуса
Препарат Разовая доза Побочное действие Примечания
Диазепам 2 мл = 10 мг 0,25 мг/ кг, в/м или в/в (У<2 мг/мин) Суточная доза: 20 мг для дошкольников угнетение дыхания при передозировке можно в домашних условиях
Депакин для инъекций 15 мг/кг 2000-2500 мг, 2 раза, интервал 12 ч токсический гепатит (редко) можно в домашних условиях
Лоразепам (лорафен) 1 мл = 4 мг 0,05-0,1 мг/кг, в/м медленно, 2 мг/мин, с интервалом 30 мин, не более 2 мг/сут у детей до 3 лет, не более 3-4 мг/сут после 3 лет развитие толерантности после 1-2 инъекций, редко: угнетение дыхания, артериальная гипотензия ПИТ
Мидазолам (дормикум) 0,15-0,2 мг/кг, в/в медленно, 2 мг/мин в/в капельно, 1 мг/кг/час, Не более 3 суток угнетение дыхания, артериальная гипотензия ПИТ
Фенитоин для инъекций (фосфенитоин) (5 мл = 250 мг) + физиологический р-р, 15-20 мг/кг, У< 25 мг/мин остановка сердца, артериальная гипотония, флебосклероз в РФ не зарегистрирован
Фенобарбитон (1 мл = 200 мг) в/в до 1 года: 20 мг/кг, Старше 1 года: 15 мг/кг, У= до 100 мг/мин снижение сократительной способности миокарда, угнетение дыхания, угнетение сознания, артериальная гипотензия в РФ не зарегистрирован
Оксибутират натрия (ГОМК) 1 мл 20% раствора = 200 мг 100-150 мг/кг У= 400 мг/мин гипокалиемия токсичен
Интубация, ИВЛ барбитуровый наркоз — тиопентал (1 мл 2,5% р-ра = 25 мг) в/в медленно, средняя доза: 100 мг, дополнительно + 25 мг в/в каждые 3 мин поддерживающая доза: 3 мг/кг в/в каждый час продолжительность не более 24 ч снижение сократительной способности миокарда, угнетение дыхания, артериальная гипотензия, токсический гепатит и панкреатит, анафилактический шок ОРИТ
Таблица 3. Осложнения судорожного эпилептического статуса (по M.C. Walker, S. Shorvon (1996) с изменениями).
Кардиореспираторные и вегетативные нарушения:
1. Артериальная гипотензия
2. Артериальная гипертензия
3. Сердечные аритмии и остановка сердца
4. Дыхательная обструкция
5. Отек легких
6. Аспирационная пневмония
7. Гипертермия Метаболические нарушения:
1. Дегидратация
2. Гипогликемия
3. Острое нарушение функции почек
4. Острое нарушение функции печени
5. Острый панкреатит Церебральные нарушения:
1. Гипоксически-метаболическое поражение мозга
2. Отек мозга и повышение внутричерепного давления
3. Атрофические изменения мозга, вызванные длительными судорогами (преимущественно, поражение гиппокампа)
4. Геморрагический инсульт
5. Ишемический инсульт Другие нарушения:
1. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови
2. Рабдомиолиз
3. Переломы конечностей
4. Присоединение инфекций_
2 этап терапии синдрома ННЕ: лечение симптоматической фокальной эпилепсии. Препарат выбора — карбамазепин (тегре-тол) в дозе 15-30 мг/кг/сут и окскарбазепин (трилептал) в дозе 20-40 мг/кг/сутки 2 раза в сутки с 12-часовым интервалом. Эти препараты эффективны при изолированных аурах, фокальных моторных (включая геми-конвульсивные) и аутомоторных приступах.
Препараты второго выбора — вальпроаты (депакин, конвулекс). Применяется депакин хроносфера в дозе 900-2000 мг/сутки (30-70 мг/кг/сут). Препарат назначается 2 раза в сутки, в отдельных случаях — трижды в день с равными временными интервалами, но с меньшей промежуточной (дневной) дозой. Вальпроаты особенно эффективны при вторично-генерализованных и псевдогенерали-зованных приступах; при аутомоторных па-
роксизмах их эффект не высок. По мнению Bruni J. (1996), применение вальпроатов достоверно снижает риск возникновения эпилептического статуса у больных эпилепсией.
Препарат третьего выбора — топирамат (топамакс) — назначается с постепенным увеличением дозы до 100—400 мг/сутки (3—8 мг/кг/сутки) 2 раза в день. Особая эффективность топамакс а отмечена при вторично-генерализованных судорожных приступах и фокальных моторных приступах (К.Ю. Мухин и соавт., 2008).
При неэффективности базовых препаратов применяется политерапия:
1) карбамазепин + вальпроаты,
2) вальпроаты + топирамат,
3) карбамазепин + топирамат.
Резервные препараты при политерапии:
Лакосамид (вимпат) применяется у де-
ТОМ VII ВЫПУСК 4 2012
тей, начиная с 16 лет, и у взрослых. Средние дозировки — 200-400 мг/сут в 2 приема. Необходима титрация дозы (как и при назначении топамакса и ламиктала). Вимпат высокоэффективен (особенно в комбинации с вальпроатами) в купировании фокальных сенсорных, моторных и вторично-генерализованных приступов.
Леветирацетам (кеппра) назначается в дозе 30-60 мг/кг/сут в 2 приема. Средние дозировки — 1000-2500 мг/сут. Кеппра эффективна при фокальных моторных и вторично-генерализованных приступах. Особая эффективность препарата отмечена нами при симптомокомплексе кожевниковской эпилепсии. Одно из главных достоинств кеп-пры — хорошая переносимость препарата.
Ламотриджин (ламиктал, ламитор ДТ) (3—7 мг/кг/сутки) применяется в комбинации с базовыми АЭП. Средние дозировки — 100—400 мг/сутки в комбинации с карбама-зепином или топираматом и 50—150 мг/сут-ки — с вальпроатами. Ламиктал эффективен при псевдогенерализованных приступах.
«Старые» АЭП применяются в последнюю очередь, как в монотерапии, так и в комбинации. Это барбитураты (фенобарбитал, бен-зонал) и гидантоины (фенидан, фенитоин, дифантоин). Фенобарбитал применяется в дозировках 50—250 мг/сутки (2—5 мг/кг/сутки) в 2 приема; бензонал — 100—400 мг/сутки (5—8 мг/кг/сутки) в 2—3 приема. Дозировки фенитоина составляют 100—300 мг/сутки (4—7 мг/кг/сутки) 2 раза в сутки.
Хирургическое лечение. Показания: тяжелое течение синдрома ННЕ, резистентность приступов к терапии АЭП, наличие отчетливого патологического субстрата (церебральная атрофия). Цель: удаление патологического субстрата, купирование приступов, блокирование эпилептиформной активности на ЭЭГ и, в конечном итоге, улучшение
когнитивных функций пациентов с повышением качества жизни (Engel J. Jr, 1996).
Ход операции: фокальная кортикальная резекция, а при наличии церебральной ге-миатрофии — функциональная гемисферо-томия (Chauvel P., Dravet Ch., 2005). Результаты, по данным Chauvel P., Dravet Ch. (2005) на основании 20 собственных случаев: полное купирование приступов или существенное их урежение — 60%; отсутствие эффекта (или минимальная эффективность) — 35%; ухудшение — 1 пациент (5%).
Прогноз. По данным Roger J. и соавт. (1982), после острого эпизода длительных гемиклонических судорог с последующим гемипарезом, эпилепсия развивается у 75% пациентов. Эпилепсия при синдроме ННЕ характеризуется частыми полиморфными приступами, нередко исходящими из нескольких эпилептогенных очагов. Медикаментозная ремиссия достигается примерно у 1/3 больных. В остальных случаях задача терапии — снизить частоту приступов, избежать эпизодов эпилептического статуса и уменьшить выраженность эпилептиформ-ных аномалий на ЭЭГ. В большинстве случаев у детей с ННЕ наблюдаются выраженные поведенческие расстройства и речевые нарушения, а также интеллектуальный дефицит (Mirsattari S., 2008). При абсолютной терапевтической резистентности показано хирургическое вмешательство.
Факторами неблагоприятного прогноза считаются: высокая частота и полиморфизм приступов; мультирегиональные и диффузные эпилептиформные ЭЭГ паттерны, а также формирование постоянной продолженной региональной эпилептиформной активности. Tenney J.R. и соавт. (2012) считают раннюю диагностику синдрома ННЕ, основанную на клинических и МР-данных, необходимой для улучшения прогноза.
Библиография
1. Гатауллина С.Х., Мухин К.Ю., Петрухин A.C. Мезиальный височный склероз и его роль в развитии палеокортикальной височной эпилепсии (обзор литературы) // Рус. жур. дет. невр. — 2008. — Т. 3. — № 2. — С. 31-40.
2. Карлов BA. Судорожный эпилептический статус // М.: Медпресс-информ, 2003. — 168 с.
3. Мухин К.Ю., Тысячина М.Д., Мухина Л.Н., Петрухин A.C. Сравнительная эффективность и переносимость топирамата, вальпроатов и карбамазепина в монотерапии эпилепсии у детей и молодых взрослых // Рус. жур. дет. невр. — 2008. — Т. 3. — № 2. — С. 3-48.
4. Arzimanoglou A., Guerrini R., Aicardi J. Aicardi's epilepsy in children — 3-rd edition. — Lippincott, Philadelphia, 2004. — P. 176-187.
5. Auvin S., Bellavoine V., Merdariu D., Delanoе C., Elmaleh-Bergеs M., Gressens P., Boespflug-Tanguy O. Hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy syndrome: Current understandings // Eur J Paediatr Neurol. — 2012. — V. 16(5). — P. 413-21.
6. Auvin S., Devism L., Maurage CA., Soto-Ares G., Cuisset J.M., Leclerc F., et al. Neuropathological and MRI findings in an presentation of HHE: a report with pathophysiological implications // Seizure. — 2007. — V. 16(4). — P. 371-6.
7. Bahi-Buisson N., Kossorotoff M., Barnerias C., Boddaert N., Bourgeois M., Dulac O., Plouin P., Chiron C., Hertz-Pannier L. Atypical case of hemiconvulsions-hemiplegia-epilepsy syndrome revealing contralateral focal cortical dysplasia // Dev. Med. Child Neurol. — 2005. — V. 47(12). — P. 830-834.
8. Baram T.Z., Schinnar Sh. Febrile seizures. — San Diego, Academic press, 2002. — 337 P.
9. Bernheim M., Girard P., Larbre F. Le role des phlebites cerebrales dans les "encephalitis aigues de l'enfant" // Semaine Hop Paris. — 1955. — V. 31. — P. 1-14.
10. Bruni J. Valproate // In: The treatment of epilepsy / Eds.: S. Shorvon, F. Dreifuss, D. Fish, D. Thomas. — Oxford, 1996. — P. 482-490.
11. Chauvel P., Dravet Ch. The HHE syndrome // In: Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. 4th edition / Eds. J. Roger, M. Bureau, Ch. Dravet, P. Genton, C.A. Tassinari, P. Wolf — John Libbey Eurotext, 2005. — P. 277-293.
12. Chauvel P., Dravet Ch., Di Leo M., Roger J., Bancaud J., Talairach J. The HHE syndrome // In: Epilepsy surgery / Eds. H. Luders — N.Y.: Raven Press, 1991. — P.183-196.
13. Dulac O., Aubourg P., Checoury A., Devictor D., Plouin P., Arthuis M. Etats de mal convulsifs du nourrisson: aspects etiologiques et pronostiques // Rev. EEG Neurophysiol. — 1984. — V. 14. — P. 255-262.
14. Engel J.Jr. Principles of epilepsy surgery // In: The treatment of epilepsy / Eds.: S. Shorvon, F. Dreifuss, D. Fish, D. Thomas. — Oxford, 1996. — P. 519-529.
15. Freeman J.L. Coleman L.T, Smith L.J., Shield L.K. HHE Syndrome; characteristic early magnetic resonance imaging findings // J Child Neurol. — 2002. — V. 17 (1). — P. 10-60.
16. Gastaut H., Poirier F., Payan H., Salamon G., Toga M., Vigouroux M. HHE syndrome: hemiconvulsions, hemiplegia, epilepsy // Epilepsia. — 1959. — V. 1. — P. 418-447.
17. Gastaut H., Vigouroux M., Trevisan C., Regis H. Le syndrome "Hemiconvulsion - Hemiplegie - Epilepsie" (Syndrome HHE) // Rev. Neurol. — 1957. — V. 97. — P. 37-52.
18. Hiremath R., Pattar R., Pol M., Anegundi T.J., Rudrappa K. Role of Diffusion Weighted Imaging in the Detection of the Initial Phase of the Hemiplegia Hemiconvulsion Epilepsy Syndrome: A Case Report // Journal of Clinical and Diagnostic Research. — 2012. — V. 6(1). — P. 101-102.
19. Kim D.W., Kim K.K., Chu K., Chung C.K., Lee S.K. Surgical treatment of delayed epilepsy in hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy syndrome // Neurology. — 2008. — V. 70 (22 Pt 2). — P. 2097-2098.
20. Lee C., Born M., Salomons G.S., Jakobs C., Woelfle J. HHE Syndrome as a presenting feature L-2-hydroxyglutar-ic aciduria // J Child Neurol. — 2006. — V. 21(6). — P. 538-40.
21. Marie P. Hemiplegie cerebrale infantile et maladies infectieuses // Prog. Med. — 1885. — V. 2. — P. 167.
22. Mirsattari S., Wilde N., Pigott S. Long-term cognitive outcome of hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy syndrome affecting the left cerebral hemisphere // Epilepsy Behav. — 2008. — V. 13. — P. 678-680.
23. Mondal R.K., Chakravorty D., Das S. Hemiconvulsion, hemiplegia, epilepsy syndrome and inherited protein S deficiency // Indian J. Pediatr. — 2006. — V. 73(2). — P. 157-159.
24. Osborn A.G., Blaser S.I., Salzman K.L. et al. Diagnostic imaging brain // Salt Lake City, Amirsys, 2004. — I-10. — P. 54-57.
25. Osler W. Cerebral palsies of children // Philadelphia: Blakiston, 1889.
ТОМ VII ВЫПУСК 4 2012
26. Panayiotopoulos C.P. A clinical guide to epileptic syndromes and their treatment // Bladon Medical
Publishing, Oxford, 2002. - P. 36-4927. Panayiotopoulos C.P. Severe Neocortical Epileptic Syndromes in Infancy and Childhood // in The Epilepsies: Seizures, Syndromes and Management. — Bladon Medical Publishing, Oxford, 2005. — 541 p.
28. Roger J., Dravet Ch., Bureau M. Unilateral seizures: hemiconvulsions - hemiplegia syndrome (HH) and hemi-convulsions - hemiplegia epilepsia syndrome (HHE) // In: Henri Gastaut and the Marseilles school's contribution to the neurosciences / Eds.: R.J. Broughton — EEG Suppl. — 1982. — № 35. — P. 211-221.
29. Roger J., Lob H., Tassinari C.A. Status epilepticus // In: The epilepsies / Eds.: Vinken P.J., Bruyn C.W. — Handbook of neurology, 1974. — V. 15. — P. 145-188.
30. Sakakibara T., Nakagawa E., Saito Y., Sakuma H., Komaki H., Sugai K., Sasaki M., Kurahashi H., Hirose S. Hemiconvulsion-hemiplegia syndrome in a patient with severe myoclonic epilepsy in infancy //Epilepsia. — 2009. — V. 50(9). — P. 2158-2162.
31. Salih M.A., Kabiraj M., Al-Jarallah A.S., El Desouki M., Othman S., Palkar V.A. Hemiconvulsion-hemiplegia-epilep-sy syndrome A clinical, electroencephalographic and neuroradiological study // Child's Nervous System. — 1997. — V. 13, № 5. — P. 257-263.
32. Soffer D., Melamed E., Assaf Y. et al. Hemispheric brain damage in unilateral status epilepticus // Ann. Neurol. — 1986. — V. 20. — P. 737-740.
33. Tan N., Urich H. Postictal cerebral hemiatrophy with a contribution to the problem of crossed cerebellar atrophy // Acta Neuropathol. (Berlin). — 1984. — V. 62. — P.332-339.
34. Tanaka Y., Nakanishi Y., Hamano S., Nara T., Aihara T. Brain perfusion in acute infantile hemiplegia studied with single photon emission computed tomography // No. To. Hattatsu. — 1994. — V. 26. — P. 68-73.
35. Tenney J.R., Schapiro M.B. Child neurology: hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy syndrome // Neurology. — 2012. — V. 79(1). — e1-4.
36. Toldo I., Calderone M., Boniver C., Dravet C.H., Guerrini R., Laverda A.M. HHE Syndrome: early MRI findings // Brain Dev — 2007. — V. 29 (2). — P. 109-111.
37. Toorn R., Janse van Rensburg P., Solomons R., Ndondo A.P., Schoeman J.F. Hemiconvulsion-hemiplegia-epilep-sy syndrome in South African children: insights from a retrospective case series // Eur J Paediatr Neurol. — 2012. — V. 16(2). — P. 142-8.
38. Vivaldi J. J. Les crises hemicloniques de l'enfant: modalites evolutives // These, Marseille, 1976.
39. Wakamoto H., Ohta M., Nakano N. Hypercytokinemia in hemiconvulsions-hemiplegia syndrome associated with dual infection with varicella zoster and Epstein-Barr viruses // Neuropediatrics. — 2002. — V. 33(5). — P. 262-265.
40. Walker M.C., Shorvon S.D. Treatment of status epilepticus and serial seizures // In: The treatment of epilepsy / Eds.: S. Shorvon, F. Dreifuss, D. Fish, D. Thomas. — Oxford, 1996. — P. 269-285.
41. Yamazaki S., Ikeno K., Abe T., Tohyama J., Adachi Y. Hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy syndrome associated with CACNA1A S218L mutation // Pediatr Neurol. —2011. — V. 45(3). — P. 193-6.
42. Young G.B. Status epilepticus and brain damage: pathology and pathophysiology // Advances in neurology. — 2006. — V. 97. — P. 217-220.
