Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания - тяжелое акушерское осложнение: что делать? Можно ли предотвратить? Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Синдром

диссеминированного внутрисосудистого свертывания -тяжелое акушерское осложнение: что делать? Можно ли предотвратить?

Е.А. Девятова

1, 2

1 ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва

2 ООО «Клиника вспомогательных репродуктивных технологий

"Дети из пробирки"», Москва

Материнские осложнения, связанные с деторождением, - существенный фактор материнской заболеваемости. Послеродовое кровотечение (ПРК) - наиболее частая причина материнской смертности и составляет в ее структуре около 30%, а ПРК, приводящее к развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), занимает второе место в структуре причин материнской смертности. Развитие ДВС-синдрома вследствие формирования предрасполагающих условий способно быстро превратиться в угрожающее жизни состояние, и его следует рассматривать как одну из ведущих причин материнской смертности и развития потенциально летальных осложнений. В этой связи необходимо выделять группы высокого риска, обеспечивая быструю и надежную диагностику и лечение ДВС-синдрома.

Приращение плаценты возникает в присутствии определенных факторов риска, считается тяжелым осложнением - летальность достигает 7%. Профилактическая предоперационная балонная окклюзия подвздошных артерий направлена на контроль кровопотери, она стала частью мультидисциплинарного подхода к родоразрешению, однако требуется оценить пользу от этой манипуляции.

Рутинная профилактика ПРК потенциально полезна в отношении снижения риска развития тяжелого ПРК и его летального осложнения в виде ДВС-синдрома. В настоящий момент мизопростол рассматривается в качестве безопасной альтернативы парентеральным препаратам для профилактики ПРК. Применение мизопростола, возможно, станет резервом в ряде случаев, однако необходимо оценить эффективность его применения.

Цели - обсуждение вопросов патофизиологии, диагностики и современных принципов лечения ДВС-синдрома; оценка пользы от профилактического применения баллонной окклюзии подвздошных сосудов перед оперативным родоразрешением при подозрении на приращение плаценты; оценка эффективности профилактического применения мизопростола в отношении ПРК.

Заключение. ДВС-синдром обусловлен рядом акушерских и неакушерских причин и представляет угрожающее жизни осложнение. Он реализуется посредством эндотелиальной дисфункции, активации тромбоцитарного звена и активации системы свертывания крови. Понимание лежащих в основе механизмов заболевания, повлекшего за собой данное осложнение, и немедленная диагностика являются неотъемлемыми компонентами благоприятного исхода. Модифицированная шкала оценки для беременных демонстрирует высокую эффективность в отношении выявления пациенток с ДВС-синдромом. Применение тромбоэластографии (TEG) и тромбоэластометрии (ROTEM) может быть полезно для быстрого получения результатов, оценки тяжести ДВС-синдрома и принятия решения о безотлагательном вмешательстве. Основные подходы к лечению ДВС-синдрома в акушерской практике состоят в скорейшем устранении состояния и условий, предрасполагающих к развитию ДВС-синдрома, и адекватной поддерживающей терапии, в том числе с применением компонентов крови. Клинический и лабораторный мониторинг, взаимодействие специалистов и немедленная терапия являются основополагающими звеньями успешной терапии ДВС-синдрома и благоприятного клинического исхода.

Ключевые слова:

послеродовое

кровотечение,

кровопотеря,

диссеминированное

внутрисосудистое

свертывание, шкала,

эндотелиальная

дисфункция,

острая жировая

дистрофия печени,

HELLP-синдром,

предлежание

плаценты,

приращение

плаценты,

балонная окклюзия

подвздошных

сосудов,

мизопростол,

сублингвальное

применение,

окситоцин

Вопрос профилактического применения баллонной окклюзии подвздошных сосудов перед оперативным родоразрешением при подозрении на приращение плаценты остается дискуссионным и требует дальнейшего изучения.

Профилактическое сублингвальное применение мизопростола в ходе активного ведения III периода родов для снижения риска ПРК по эффективности сопоставимо с внутримышечным введением окситоцина.

Disseminated intravascular coagulation syndrome - a severe obstetric complication: what should be done? how to prevent it?

E.A. Devyatova1

1 Peoples' Friendship University of Russia, Moscow

2 Clinic of Assisted Reproductive Technologies - "Test-tube babies" Moscow

Maternal pregnancy-associated complications are the major factor of maternal morbidity. Postpartum hemorrhage (PPH) is the most often reason of maternal mortality and is up to 30% in the structure [2]. PPH leading disseminated intravascular coagulation (DIC) syndrome occupies the 2nd place in the structure of maternal mortality. DIC development because of forming predisposing conditions is able to transform into a life-threatening complication quickly. DIC should be accepted as one of the leading reasons of potentially lethal complications and maternal mortality. Due to this fact we should differentiate a high-risk group, work out quick and reliable diagnostic and curative approach.

Placenta accreta appears in a set of predisposing conditions and is considered to be a severe obstetric complication; maternal mortality is up to 7%. Prophylactic preoperative balloon occlusion of iliac arteries is aimed at blood loss control and has become a part of multidiscipline approach to the delivery, but the evaluation of use of this procedure is needed.

Routine prophylaxis of PPH is potentially useful by the reason of DIC - a severe lethal complication of PPH. At the moment misoprostol administration is considered to become a safe alternative to parenteral prophylaxis of PPH. Misoprostol administration will form a reserve in a number of cases possibly, but estimation of its effectiveness is desirable.

Objective - discussion of pathophysiology, modern diagnostic and therapeutic approach to DIC; assessment of use of prophylactic balloon occlusion of iliac vessels before operative delivery in the cases of expected placenta accreta; evaluation of efficacy of administration of sublingual misoprostol for PPH prophylactics.

Conclusion. DIC syndrome is caused with a number of obstetric and other reasons and is a life-threatening complication. It is implemented with endothelial and platelet dysfunction, activation of coagulation system. Understanding of basic mechanisms of DIC, its immediate diagnostic and treatment are essential for good prognosis. The scale of risk assessment which was modified for pregnancy demonstrates high reliability in detecting obstetric patients with DIC.

Application of TEG and ROTEM can be useful in getting the results quickly, which helps to evaluate the severity of DIC and take a decision about an immediate intervention. Basic therapeutic approach to DIC in obstetric practice is concluded in immediate removal of predisposing to DIC conditions and complications of pregnancy, adequate supporting treatment, including haemotransfusion. Clinical and laboratory monitoring, specialists' cooperation and instant start of treatment are the main steps of successful therapy of DIC and favorable clinical outcome.

The question of prophylactic balloon occlusion of iliac vessels before operative delivery in the cases of expected placenta accreta is staying controversial and requires further studying.

Administration of sublingual misoprostol during the III stage of labor (if active clinical approach) for decreasing of PPH risk is comparable to intramuscular oxytocin administration.

Keywords:

postpartum hemorrhage, PPH, bleeding, disseminated intravascular coagulation syndrome, DIC, score, endothelial dysfunction, trophoblast, acute fatty liver of pregnancy, HELLP syndrome, placenta previa, placenta accretа, balloon occlusion of iliac arteries, sublingual misoprostol, oxytocin

Беременность и рождение ребенка подвергают определенному риску здоровье женщины даже при отсутствии сопутствующих заболеваний. Материнские осложнения, связанные с деторождением, - существенный фактор материнской заболеваемости. Послеродовое кровотечение (ПРК) входит в первую четверку причин материнской смертности в развивающихся странах вместе с ги-

пертензивными осложнениями гестации, инфекционными заболеваниями и небезопасными абортами. ПРК - наиболее частая причина материнской смертности в мире; она составляет в ее структуре около 30%, при этом оценочный показатель равен 140 тыс. материнских смертей ежегодно [1]. ПРК, приводящее к развитию синдрома диссеминированно-го внутрисосудистого свертывания (ДВС), занимает второе

место в структуре причин материнской смертности. Частота развития ДВС-синдрома при беременности относительно невысока и варьирует от 0,03 до 0,35% [2]. ДВС-синдром развивается при многих осложнениях гестации: 1) ПРК (гипотония матки, разрыв матки, травма мягких тканей родовых путей); 2) отслойка плаценты; 3) тяжелая преэклампсия (ПЭ)/HELLP-синдром: Н — гемолиз (hemolysis), EL — повышение в крови содержания печеночных энзимов (elevated liver function test), LP — тромбоцитопения (low platelet);

4) септическое состояние при антенатальной гибели плода;

5) инфицированный аборт; 6) эмболия околоплодными водами; 7) острая жировая дистрофия печени. Частота встречаемости этих состояний разнится, по данным литературы. O. Erez и соавт. (2015) в метаанализе осложнений 176 371 беременности показали, что из тех, у кого развился ДВС-синдром, отслойку плаценты имели 37,0-49,4% пациенток, ПРК имело место у 29,0-29,9% женщин, тяжелая ПЭ/HELLP-синдром - у 12,6-14,0%, разрыв матки - у 5,7%, острая жировая дистрофия печени - у 8%, сепсис - у 6%, эмболия околоплодными водами - у 6% [1]. Развитие ДВС-синдрома практически всегда ассоциировано с тяжелыми материнскими исходами (массивная гемотрансфузия, гистерэктомия, материнская смертность), и вследствие формирования предрасполагающих условий способно быстро превратиться в угрожающее жизни состояние, и его следует рассматривать как одну из ведущих причин материнской смертности и развития потенциально летальных осложнений. Однако сам по себе ДВС-синдром не является заболеванием, но всегда возникает вторично на фоне того расстройства, которое является причиной неконтролируемой активации свертывания крови.

Несмотря на наличие адаптивного физиологического механизма, генерирующего во время беременности физиологическое протромботическое состояние, и на широкие возможности медикаментозных и хирургических методов остановки кровотечения, применяемых для контроля острой акушерской кровопотери, проблема терапии данного осложнения решена лишь частично. В этой связи для снижения материнской смертности и частоты тяжелейших осложнений, связанных с развитием ДВС-синдрома, необходимо выделять группы пациенток высокого риска, разрабатывать надежные методы диагностики и лечения.

Отдельной оценки заслуживает когорта пациенток с различными видами патологической плацентации: предле-жание плаценты, прирастание/врастание плаценты, низкое расположение плаценты, краевое/оболочечное прикрепление пуповины. Приращение плаценты считается тяжелым осложнением, которое при развитии родовой деятельности потенциально опасно для жизни в силу развития массивной кровопотери в абсолютном числе случаев. Приращение плаценты возникает в присутствии факторов риска, к коим относят предлежание плаценты в анамнезе и число рубцов на матке после кесарева сечения. По сообщениям литературы [3], частота материнских осложнений может достигать 60%, а материнская смертность - 7%. Приращение плаценты становится относительно более частым осложнением беременности, главным образом по причине роста частоты оперативного родоразрешения путем кесарева сечения на

протяжение последних 50 лет. Внедрение антенатальной диагностики приращения плаценты привело к улучшению материнских исходов [4], поскольку данная тактика позволяет заблаговременно планировать родоразрешение с учетом мультидисциплинарного подхода (анестезиолог, интервенционный радиолог, акушер-гинеколог, реаниматолог, трансфузиолог, гемостазиолог, лабораторный блок) и кровесберегающих технологий. Профилактическая предоперационная установка баллонных катетеров во внутренних подвздошных артериях для окклюзии и/или эмболизации стала частью хода операции, направленной на контроль кровопотери. Однако публикации, касающиеся профилактического применения баллонной окклюзии сообщают о различных результатах ретроспективных исследований (польза, сомнительные результаты, отсутствие полезного эффекта). Также отмечены нежелательные эффекты у 15% пациенток [3]. Разнообразие представленных данных побуждает к анализу целесообразности применения данного интервенционного вмешательства для снижения объема массивной кровопотери при оперативном родоразрешении пациенток с подозрением на приращение плаценты.

Рутинная профилактика ПРК - вопрос, заслуживающий самого пристального внимания, поскольку такая тактика потенциально полезна в отношении снижения риска развития тяжелого ПРК и его летального осложнения в виде ДВС-синдрома. Активного ведения III периода родов (клеммирование пуповины, отделение плаценты путем контролируемого натяжения пуповины и наружного массажа матки) не всегда достаточно для профилактики развитие ПРК. В настоящий момент мизопростол рассматривается в качестве безопасной, эффективной, недорогой и легкой в применении альтернативы парентеральных форм лекарственных средств для профилактики ПРК. Мизопро-стол - это производное простагландина E1. Он действует, изменяя проницаемость мембран клеток миометрия или нарушая связь кальция с мембранами, является эффективным стимулятором сокращений миометрия, селективно связывающимся с рецепторами простаноидов EP-2/EP-3. Мизопростол термостабилен, доступен в таблетированной форме, имеется выбор путей применения (перорально, суб-лингвально, вагинально, ректально). Поиск действенных лекарственных средств, способных обеспечить действенную профилактику ПРК, продолжается, однако выбор такого препарата в большой мере определяется экономической эффективностью, ведь подавляющее число материнских смертей, в том числе от ПРК, отмечается в странах с низким уровнем дохода. Альтернативное применение мизопростола, возможно, станет оправданным при домашних родах, но не в условиях стационара, особенно у женщин с высоким риском гипотонии матки и ПРК.

Цели: 1) обсуждение патофизиологии ДВС-синдрома: оценка роли избыточной активации свертывания крови, коагулопатии потребления, нарушения синтеза про-и антикоагулянтных факторов; 2) обсуждение диагностики ДВС, уделяя особое внимание имеющимся балльным шкалам, добавляющим прогностическую ценность лабораторным параметрам при риске развития или у пациенток

с развившимся ДВС-синдромом; 3) обсуждение современных принципов лечения ДВС-синдрома; 4) оценка пользы от профилактического применения баллонной окклюзии перед оперативным родоразрешением при подозрении на приращение плаценты; 5) оценка эффективности рутинной профилактики ПРК.

Отбор и анализ исследований

Проанализировав базы данных Cochrane, EMBASE, PubMed, MedLine, мы выбрали зарубежные публикации за 2014-2015 гг., включавшие результаты метаанализа и рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), для формирования аналитического обзора и оценки аспектов патофизиологии, диагностики, терапии и профилактики острой и массивной акушерской кровопотери и ее осложнения в виде ДВС-синдрома.

Что такое синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания?

ДВС-синдром представляет собой угрожающее жизни состояние, являющееся последней стадией неконтролируемой системной активации системы гемостаза, ведущее к одновременному распространенному тромбозу микро-циркуляторного русла, что служит причиной нарушения кровоснабжения органов и систем и приводит к развитию полиорганной недостаточности. Данный процесс, сопровождаясь усиленным распадом про- и антикоагулянтных факторов, наряду с нарушением их синтеза, ведет к неконтролируемому кровотечению. Это состояние может возникать в условиях сепсиса, обширных травматических повреждений и акушерской патологии. Конечный итог представляет собой истощение тромбоцитарного звена гемостаза, про- и антикоагулянтных факторов, что и ведет к развитию профузного неконтролируемого тяжелого кровотечения и заканчивается гибелью пациента. В отличие от пациенток с острым ДВС-синдромом и таковых с осложненным тяжелым течением ДВС-синдрома, у прочих пациенток клинические проявления коагулопатии потребления могут быть легкими и растянутыми во времени или даже носить характер субклинического заболевания, проявляющегося лишь отклонениями лабораторных показателей. Примером клинической картины подострого или хронического течения ДВС-синдрома является хроническая гиперкоагуляция, которая может сопровождать течение новообразований (например, аденокарцинома и острый промиелоцитарный лейкоз). До настоящего времени в литературе нет сообщений о развитии легких подострых форм ДВС-синдрома в акушерстве.

Каковы механизмы, ведущие к развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания при беременности?

Развитие ДВС-синдрома во время беременности может происходить резко, как при преждевременной отслойке плаценты или при ПРК, либо носить продолжительный характер, который может наблюдаться при инфицировании матки (при продолжительном нахождении в матке погиб-

шего антенатально плода/неразвивающейся беременности/ инфицированном аборте). Для таких акушерских осложнений, как отслойка плаценты, эмболия околоплодными водами и острая жировая дистрофия печени, характерно тяжелое раннее развитие ДВС-синдрома. ДВС-синдром при акушерском кровотечении активирует свертывание крови и запускает процессы фибринолиза. Активация фибрино-лиза ведет к образованию продуктов деградации фибрина (D-димеров), которые будут являться помехой для осуществления функции тромбоцитов и способны нарушать сократительную способность миометрия.

Клинические проявления ДВС могут являться результатом запуска следующих механизмов: 1) эндотелиальная дисфункция и активация тромбоцитарного звена; 2) активация системы свертывания крови.

Эндотелиальная дисфункция и активация тромбоцитарного звена

Развитие ДВС-синдрома происходит при неконтролируемой активации каскада свертывания с участием неправильно функционирующих и активированных клеток, фрагментов поврежденной и интактной клеточной поверхности, медиаторов воспаления и свертывающих белков. Эндотелиальные клетки, тромбоциты, лейкоциты, а порой и опухолевые клетки, выделяя провоспалитель-ные цитокины, расширяют активацию свертывания по своей поверхности либо индуцируют на своих мембранах экспрессию тканевого фактора (ТФ). ТФ может экспрес-сироваться не только на мононуклеарных клетках в ответ на воздействие провоспалительных цитокинов [главным образом интерлейкин-6 (ИЛ-6)], но и с помощью клеток эндотелия сосудов. Однако наиболее значительный источник поступления ТФ не до конца ясен. Несмотря на мощный запуск коагуляции с помощью ТФ, активация свертывания не может распространяться, если физиологические антикоагулянтные механизмы функционируют должным образом. При ДВС-синдроме все основные естественные антикоагулянтные механизмы [антитромбин III, система протеина С, ингибитор пути тканевого фактора (ИПТФ)] нарушены.

Системный воспалительный ответ, связанный со значительным увеличением количества циркулирующих провоспалительных цитокинов [фактора некроза опухоли-а (ФНОа)], ИЛ-1 и ИЛ-6, способен привести к чрезмерному усилению экспрессии ТФ на поверхности лейкоцитов и клеток эндотелия. Это порождает ответ в виде неконтролируемого свертывания, которое со временем перерастает в ДВС-синдром. В конечном итоге запуск процесса свертывания, сопровождающегося выработкой тромбина, опосредован через внешний путь активации свертывания крови (ТФ/фактор VIIa). При развитии ДВС-синдрома из-за комбинации потребления, деградации под действием эласта-зы активированных нейтрофилов и нарушенного синтеза в плазме крови значительно снижается концентрация антитромбина III, являющегося важнейшим ингибитором тромбина. Выраженное угнетение системы протеина С в дальнейшем может затруднять адекватную регуляцию активированного свертывания. Такое патологическое

функционирование системы протеина С вызвано комбинацией нарушенного синтеза белка, опосредованного ци-токинами снижения экспрессии эндотелиального тромбо-модулина и падением концентрации свободной фракции протеина S (основного кофактора протеина С), что ведет к уменьшению активации протеина С. Дисбаланс функции ИПТФ по отношению к усилению ТФ-зависимой активации свертывания - результирующая этих процессов. Все эти антикоагулянтные пути связаны с эндотелием. Таким образом, активация и дисфункция эндотелиальных клеток - важный компонент в генезе дисбаланса системы регуляции агрегационного состояния крови. Интересно, что результаты экспериментальных и клинических исследований [1] указывают на значительное угнетение фи-бринолитической системы при ДВС-синдроме. Угнетение фибринолиза вызвано стойким увеличением плазменной концентрации ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1), являющегося основным ингибитором системы фи-бринолиза. Экспрессия ТФ на моноцитах в значительной мере стимулируется в ходе Р-селектин-зависимой реакции в присутствии тромбоцитов и гранулоцитов, а активация тромбоцитов способна ускорить образование фибрина. Подобный эффект может являться результатом активации ядерного фактора каппа-В (NF-kB), вызванной связыванием активированных тромбоцитов с нейтрофилами и мононуклеарными клетками.

Свойства трофобласта и активация системы свертывания

При беременности лейкоциты матери находятся в более активированном состоянии, чем вне ее. Однако во время беременности они хорошо контролируются, и в настоящий момент ряд исследователей [1] полагают, что в поддержании баланса системного воспалительного ответа определенную роль играет трофобласт. При септических состояниях или при эмболии околоплодными водами данное равновесие нарушается, и у матери развивается ДВС-синдром.

Во время обычной гестации трофобласт выполняет 2 ге-мостатические функции: 1) обеспечивает ламинарный ток крови матери в межворсинчатом пространстве и предотвращает локальное микротромбообразование; 2) препятствует кровотечению в области трансплацентарного барьера. Чтобы справиться с такими сложными и противоречивыми задачами, синцитиотрофобласт приобрел свойства, подобные свойствам эндотелиальных клеток. Синцитиотрофобласт здоровой плаценты интенсивно экспрессирует ТФ и способен синтезировать протеин C, протеин S и протеин Z, а также специфический ингибитор пути тканевого фактора, известный как ИПТФ-2 (плацентарный протеин 5), который будет предотвращать ненужную активацию каскадов свертывания. В дополнение к постепенному увеличению содержания ИАП-1 в норме в течение беременности (максимальные концентрации ИАП-1 отмечаются в III триместре для предотвращения фибринолиза) плацента вырабатывает ИАП-2. Этим изменениям сопутствует относительно неизмененная концентрация тканевого активатора плазминогена (t-PA), что способствует развитию у беременной состояния, характеризующегося снижением лизиса тромбов и системной ошибкой

тромбообразования. Далее этот механизм опосредуется ингибитором фибринолиза, который активируется тромбином (TAFI).

Существует несколько связанных с ДВС-синдромом состояний, при которых системный ответ организма матери является результатом активации эндотелия. Классическим примером является отслойка плаценты, особенно когда она сопровождается внутриутробной гибелью в отсутствии признаков наружного кровотечения. У таких пациенток возникает комбинация коагулопатии потребления и выделения ТФ (тромбопластина) в системный кровоток. Хотя ДВС-синдром, развивающийся при отслойке плаценты, считается проблемой коагулопатии потребления, по-видимому, дело не только в этом. У пациенток с нарастающей ретроплацентарной гематомой объем кро-вопотери зачастую ниже, однако ДВС-синдром у таких пациенток протекает гораздо тяжелее, чем при развитии ПРК. Это происходит потому, что локальная гипоксия и гиповолемия запускают механизм эндотелиально-го ответа, увеличивающим экспрессию фактора роста эндотелия сосудов, в свою очередь усиливающего эн-дотелиальную экспрессию ТФ. Эти процессы стимулируют потребление факторов свертывания, приводят к отложению фибрина в сосудах микроциркуляторного русла и к формированию тромбозов на материнской поверхности отслоившейся части плаценты. Далее запускается фибринолиз с выделением продуктов деградации фибрина, что способствует развитию ДВС-синдрома. Таким образом, в отсутствие признаков наружного кровотечения при прогрессирующей отслойке плаценты и антенатальной гибели плода риск развития тяжелого ДВС-синдрома значительно выше ввиду постоянного поступления ТФ в системный кровоток матери. Механизм развития сходен с таковым при эмболии околоплодными водами, сопровождающейся системным высвобождением ТФ, что также ведет к системной активации свертывания с последующим развитием ДВС-синдрома.

Острая/массивная кровопотеря

ПРК рассматривается в качестве ведущей причины развития ДВС-синдрома. Это классическая форма коагулопатии потребления, возникающая в результате атонии/гипотонии матки, задержки плаценты или плодных оболочек, разрыва матки, приращения плаценты, обширной травмы мягких тканей родовых путей. Во всех указанных случаях происходит острая, а порой - массивная кровопотеря, потеря большого количества факторов свертывания с одновременным развитием нарушений системной гемодинамики. До сих пор ведется дискуссия о том, действительно ли коагулопа-тия потребления является настоящим ДВС-синдромом или это просто массивная кровопотеря, истощающая резервы факторов свертывания и способная привести к смерти в результате обескровливания?

Следует понимать, что массивное кровотечение нельзя однозначно характеризовать как потерю факторов свертывания. В норме при родах и в раннем пуэрперии (в результате поступления ТФ в кровоток матери после отделения последа) происходит активация коагуляционных каскадов и выработ-

ка тромбина. Таким образом, увеличивается выработка тромбина, и при наличии семейного и личного тромботического анамнеза эти пациентки должны рассматриваться как группа высокого риска по развитию тромботических осложнений в послеродовом периоде. У родильниц с ПРК степени активации коагуляционного каскада превышает физиологический порог, потому клиницисты обязаны исходно относить этих женщин в группу высокого риска развития ДВС-синдрома, несмотря на то что в основе заболевания у них лежат острая и массивная кровопотеря, а также утрата факторов свертывания.

Острая жировая дистрофия печени

Это редкое потенциально летальное осложнение геста-ции (прогнозируемая частота развития находится в пределах от 6 до 14 случаев на 100 тыс. беременностей) [1], характеризуется жировой инфильтрацией гепатоцитов с прогрессирующей утратой функции печени без нарушения макроструктуры органа. При развитии острой жировой дистрофии печени также развиваются нарушение функции почек и ДВС-синдром. Механизмы, способствующие развитию ДВС-синдрома при данном осложнении, заключаются в уменьшении синтеза фибриногена, про- и антикоагулянт-ных факторов гепатоцитами.

HELLP-синдром

Это дополнительная причина развития ДВС-синдрома при беременности, которая и может сопровождаться поражением печени. Взаимосвязь между острой жировой дистрофией печени и развитием HELLP-синдрома в настоящее время четко не установлена. Тогда, возможно, острая жировая дистрофия печени и HELLP-синдром - две стороны одной медали? У этих двух состояний есть очевидные общие клинические и биологические особенности. Однако различия в гистологических изменениях печени при этих состояниях указывают на обратное: при острой жировой дистрофии печени отмечается жировая инфильтрация гепатоцитов, а при HELLP-синдроме - отложения фибрина или кровоизлияния в перипортальных участках. Основное различие между острой жировой дистрофией печени при беременности и HELLP-синдромом состоит в выраженности ДВС-синдрома. При острой жировой дистрофии печени ДВС-синдром - центральное звено, которое отражает тяжесть поражения органа, тогда как при HELLP-синдроме ДВС-синдром развивается при наличии тяжелой микроангиопатической гемолитической анемии.

Как диагностировать синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания?

Раннее и точное распознавание ДВС-синдрома - залог успешного лечения данного опасного осложнения. К сожалению, в клинической практике диагностика ДВС-синдрома в основном базируется на данных клинического обследования. До сих пор не существует лабораторных или клинических проб, которые были бы в достаточной мере чувствительны и специфичны для достоверной диагностики ДВС-синдрома, а влияние акушерских осложнений (отслойка плаценты, ПРК, ПЭ/HELLP-синдром, инфицированный

аборт, септическое состояние, эмболия околоплодными водами, острая жировая дистрофия печени) на профиль свертываемости крови и на риск развития ДВС-синдрома далеко не всегда очевидно. Вследствие этих причин сохраняется насущная необходимость в: 1) разработке системы балльной оценки для выявления пациенток группы высокого риска по развитию ДВС-синдрома; 2) обеспечении специалистов инструментом доклинической/ранней диагностики ДВС-синдрома.

Шкалы балльной оценки в отношении развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания

Балльные системы оценки внедрены для облегчения диагностики ДВС-синдрома. Первая балльная система оценки была рекомендована Международным обществом по проблемам тромбоза и гемостаза (ISTH) еще в 2001 г.; данная система оценки полезна тем, что демонстрирует взаимосвязь между результатами клинических наблюдений и исходами и работает в качестве прогностического инструмента. Все современные балльные шкалы используют результаты простых и легкодоступных тестов, включая подсчет числа тромбоцитов, определение удлинения протромбинового времени (ПВ) и концентраций продуктов деградации фибрина (D-димеров). В порядке убывания относительной важности (для пациента) диагностические тесты на наличие ДВС-синдрома располагаются следующим образом: 1) снижение числа тромбоцитов, 2) удлинение ПВ, 3) увеличение количества продуктов деградации фибрина, 4) снижение концентрации фибриногена. Тромбоцитопения - наиболее частая лабораторно-диагностическая особенность ДВС-синдрома. Однако количество тромбоцитов не всегда может быть низким, а при развитии ДВС-синдрома вообще может находиться в пределах нормы. В абсолютном числе случаев отмечается тромбоцитопатия, степень выраженности которой частично обусловливает тяжесть ДВС-синдрома.

Модифицированная балльная шкала оценки ДВС-син-дрома (для беременных) оценивает 3 компонента шкалы ISTH: 1) количество тромбоцитов, 2) концентрацию фибриногена, 3) разность ПВ. O. Erez и соавт. (2015) сообщают, что величина площади под кривой при этом составляет 0,975 (p<0,001), а порог превышает 26 баллов, при этом чувствительность данной шкалы составляет 88%, а специфичность - 96% [1]. Таким образом, модифицированная шкала оценки ДВС-синдрома для беременных демонстрирует высокую эффективность в отношении выявления пациенток с ДВС-синдромом в общей акушерской популяции.

Ранняя/доклиническая диагностика синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания

Исследования с использованием приборов для TEG или ROTEM при акушерских коагулопатических расстройствах могут быть полезным и для быстрого получения результатов и принятия решения о безотлагательном вмешательстве. Данные о результатах TEG и ROTEM у беременных огра-

ничены, особенно в отношении пациенток с ПРК. Однако с помощью данных методов можно выявить нарушение путей свертывания крови и фибринолиза на ранних стадиях, что в сочетаний с другими диагностическими и прогностическими методами (балльные шкалы оценки ДВС-синдрома) позволяет вести адекватное наблюдение и при необходимости немедленно предпринимать вмешательства до развития тяжелого состояния.

Терапия синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания

Основные подходы к лечению ДВС-синдрома в акушерской практике заключены в следующем: 1) скорейшее устранение состояния и условий, предрасполагающихж к развитию ДВС-синдрома; 2) поддерживающая терапия с применением компонентов крови и других необходимых мероприятий; 3) клинический и лабораторный мониторинг; 4) адекватное междисциплинарное взаимодействие и рациональное движение пациентки по этапам оказания помощи.

Устранение состояния и условий, предрасполагающих к развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания

Следует помнить, что ДВС-синдром развивается не сам по себе, он всегда возникает вторично по отношению к основному акушерскому осложнению.

Поддерживающая терапия с применением компонентов крови и других мероприятий

Необходимо безотлагательно возместить компоненты крови в составе комплексной терапии данного тяжелого осложнения. Уменьшение количества факторов свертывания необходимо рассматривать относительно уровня их гемостатической активности; тромбоцитопатия может способствовать кровотечению; фибриноген участвует в острой фазе реакции ДВС и играет важную роль в обеспечении гемостаза; необходимо поддерживать адекватную концентрацию гемоглобина, поскольку состояние тяжелой анемии способно ухудшить реологические свойства крови из-за невозможности движения тромбоцитов в направлении эндотелия, а также за счет уменьшения доставки кислорода к уже скомпрометированным тканям. Таким образом, при развитии коагулопатии потребления необходимо скорейшее восполнение факторов свертывания -это жизненно важный шаг на пути к преодолению ДВС-синдрома. Состав и объем гемотрансфузии определяют, базируясь на данных лабораторных исследований, согласно рекомендациям ISTH:

1) при количестве тромбоцитов менее 50х109/л показана трансфузия тромбоцитарной массы (одной-двух взрослых доз); если кровотечение продолжается, стартовой точкой начала трансфузии тромбоцитарной массы может быть более высокое пороговое значение числа тромбоцитов (75Х10Ул);

2) трансфузия свежезамороженной плазмы (СЗП) из расчета 15-30 мл/кг показана при удлинении ПВ или активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ); использование более значительных объемов СЗП

вероятно, если речь идет о возмещении большего количества факторов свертывания, и предпочтительно, если перегрузка объемом не вызывает опасений;

3) трансфузию концентрата фибриногена следует начинать при концентрации фибриногена <1,5 г/л (исследование в двух объединенных пробах криопреципита-та должно выявить содержание фибриногена на уровне до 1,0 г/л в отсутствие продолжающегося кровотечения) при продолжающемся кровотечении и/или при необходимости оперативного вмешательства.

Транексамовая кислота в последние годы вновь применяется для лечения массивных кровотечений. В обновленном руководстве Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по лечению ПРК отмечена возможность применения транексамовой кислоты лишь в том случае, если прочие меры (средства, стимулирующие сокращение матки, массаж матки, инфузионная терапия) оказались неэффективными, а в Великобритании такой вариант рекомендован к рассмотрению при некупируемом ПРК [1].

Следует избегать применения концентрированных про-тромбиновых комплексов, поскольку они способствуют усилению тромботического процесса и не замещают все факторы тромбообразования, особенно фактор V. Во всем мире назначение пациенткам с массивным ПРК реком-бинантного активированного фактора VII (гВД1а) не является частой практикой. ВОЗ не рекомендует использовать данный препарат в рутинной практике (вне контекста клинических исследований), поскольку ^Ша определяется как общее гемостатическое средство, в этой связи обосновано его применение лишь перед гистерэктомией по поводу ПРК.

Клинический и лабораторный мониторинг

Поскольку развитие ДВС-синдрома носит динамический характер, тщательный мониторинг критически важен для оценки клинических признаков улучшения/ухудшения состояния пациентки, динамики процесса ДВС и фиксации развития осложнений, включая полиорганную недостаточность, что позволит безотлагательно вмешаться.

Адекватное междисциплинарное взаимодействие и рациональное движение пациентки по этапам оказания помощи

ДВС-синдром - комплексное осложнение, при котором дисфункция органов и систем способствует развитию фатальных патофизиологических изменений. Акушер-гинеколог в процессе лечения такой пациентки не должен оставаться один на один с угрожающим жизни женщины осложнением, а должен участвовать в этом лечении в составе группы врачей различных специальностей. Обращение за помощью к соответствующим профильным специалистам в максимально короткие сроки (консультирующие хирурги, специалисты по оказанию интенсивной помощи, гематологи и др.) обеспечивает слаженность лечебно-диагностического процесса и способно повлиять на исход клинического случая. Все лица, включая медицинских сестер и вспомогательный персонал, также при необходимости должны принимать участие в ведении каждой такой пациентки.

Профилактическое использование баллонной окклюзии подвздошных артерий перед оперативным родоразрешением при подозрении на приращение плаценты

Анализ исходов серии клинических случаев (n=27) [3] показал, что профилактическое применение баллонных катетеров для окклюзии подвздошных артерий

у женщин с подозрением на приращение плаценты перед оперативным родоразрешением существенно не влияет на величину кровопотери, длительность операции, число осложнений во время операции или продолжительность госпитализации. Расчетная кровопотеря составила 4950+5051 мл в основной группе [последовательно выполнялась предоперационная баллонная окклюзия подвздошных сосудов, донное кесарево сечение, отделение части плаценты (при технической возможности), метро-пластика] против 4709+3434 мл в контрольной группе (донное кесарево сечение с последующей субтотальной гистерэктомией) соответственно (р=0,72). Кровопотеря превысила 2500 мл у 7 (53,9%) женщин в основной группе и у 9 (64,3%) - в контрольной группе (р=0,58). При всех операциях кесарева сечения с последующей гистерэктомией были получены патологоанатомические доказательства приращения плаценты. Всем пациенткам основной группы проводили ультразвуковой мониторинг регресса объема плаценты в течение 24 мес. Инфекционных осложнений и отсроченного кровотечения за время наблюдения в основной группе не зафиксировано.

Профилактика послеродового кровотечения

Результаты исследования G. Prema Priya и соавт. [2] убедительно продемонстрировали эффективность рутинного сублингвального применения 400 мг мизопростола

в сравнении с внутримышечным введением 10 ЕД оксито-цина в момент рождения переднего плечика в общей акушерской популяции (n=500). Объем общей кровопотери у женщин из группы применения окситоцина был достоверно больше (p=0,004) в сравнении с группой применения мизопростола. Средняя кровопотеря в группе мизопро-стола составила 70 мл (95% доверительный интервал -ДИ=10-510), а средняя кровопотеря в группе окситоцина составила 75 мл (95% ДИ=10-550). Что касается побочных эффектов, то в группе применения мизопростола озноб встречался достоверно чаще (p=0,004); тошнота достоверно чаще отмечалась в группе применения окситоцина (p=0,003). Сублингвальный путь применения мизопростола предпочтителен потому, что при данной форме приема он обладает фармакокинетическими преимуществами: кратчайшее время достижения пиковой концентрации в сыворотке и максимальная биологическая доступность в сравнении с другими путями применения, что важно учитывать при рутинной профилактике ПРК.

Заключение

ДВС-синдром представляет собой угрожающее жизни осложнение, обусловленное рядом акушерских и неакушерских причин. Он реализуется клинически по средствам эндо-

телиальной дисфункции, активации тромбоцитарного звена и активации системы свертывания крови. Системный воспалительный ответ приводит к чрезмерному усилению экспрессии ТФ и запуску процесса свертывания, что сопровождается выработкой тромбина. Угнетение системы протеина С затрудняет дальнейшую адекватную регуляцию свертывания. Все эти антикоагулянтные пути связаны с эндотелием. Таким образом, активация и дисфункция эндотелиальных клеток - важный компонент в генезе дисбаланса системы регуляции агрегатного состояния крови. При развитии связанных с ДВС-синдромом тяжелых акушерских осложнений возникает комбинация коагулопатии потребления и выделения ТФ, что стимулирует потребление факторов свертывания, приводит к запуску фибринолиза с выделением продуктов деградации фибрина, таким образом, способствуя развитию ДВС-синдрома. Понимание лежащих в основе механизмов заболевания, повлекшего за собой данное осложнение, и немедленная диагностика являются неотъемлемыми компонентами благоприятного исхода.

Разработанные инновационные диагностические шкалы и способы лечения, наряду с методами лабораторной диагностики у постели пациентки, способны помочь клиническому специалисту в диагностике и лечении ДВС-синдрома. Модифицированная шкала оценки ДВС-синдрома для беременных включает оценку трех компонентов (количество тромбоцитов, концентрация фибриногена, разность ПВ) и демонстрирует высокую эффективность в отношении выявления пациенток с ДВС-синдромом в общей акушерской популяции. Применение TEG и ROTEM может быть полезно для быстрого получения результатов, оценки тяжести ДВС-синдрома и принятия решения о безотлагательном вмешательстве. С помощью данных методов становится возможным раннее выявление нарушений путей свертывания крови и фибринолиза, что в комбинации с другими диагностическими и прогностическими методами позволяет вести адекватное наблюдение и при необходимости немедленно предпринимать вмешательства до развития тяжелого состояния пациентки.

Основные подходы к лечению ДВС-синдрома в акушерской практике состоят в скорейшем устранении состояния и условий, предрасполагающих к развитию ДВС-синдрома, и адекватной поддерживающей терапии, в том числе с применением компонентов крови. Клинический и лабораторный мониторинг, взаимодействие специалистов и немедленная терапия являются основополагающими звеньями успешной терапии ДВС-синдрома и благоприятного клинического исхода.

При подозрении на приращение плаценты польза от профилактического применения баллонной окклюзии подвздошных сосудов перед оперативным родоразрешением в отношении снижения объема периоперационной кровопо-тери представляется на сегодняшний день дискуссионным вопросом и требует дальнейших клинических исследований.

Рутинное профилактическое сублингвальное применение 400 мг мизопростола как препарата, повышающего тонус миометрия в ходе активного ведения III периода родов, по эффективности сопоставимо с внутримышечным введением окситоцина.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ

Девятова Екатерина Александровна - кандидат медицинских наук, акушер-гинеколог, врач ультразвуковой диагностики кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», ООО «Клиника вспомогательных репродуктивных технологий "Дети из пробирки"», Москва Е-шаН: [email protected]

ЛИТЕРАТУРА

1. Erez O., Mastrolia S.A., Thachil J. Disseminated intravascular coagulation in pregnancy - insights in pathophysiology, diagnosis and management // Am. J. Obstet. Gynecol. 2015. Vol. 213, N 4. P. 452-463. doi: 10.1016/j.ajog.2015.03.054.

2. Prema Priya G., Veena P., Chaturvedula L., Subitha L. A randomized controlled trial of sublingual misoprostol and intramuscular oxytocin for prevention of postpartum hemorrhage // Arch. Gynecol. Obstet. 2015. Vol. 292. P. 1231-1237. doi: 10.1007/s00404-015-3763-5.

3. Salim R., Chulski A., Romano S., Garmi G. et al. Precesarean prophylactic balloon catheters for suspected placenta accreta // Obstet Gynecol, 2015. Vol. 126. P. 1022-1028. doi: 10.1097/ AOG.0000000000001113.

4. Vintzileos A.M., Ananth C.V., Smulian J.C. Using ultrasound in the clinical management of placental implantation abnormalities // Am. J. Obstet. Gynecol. 2015. Vol. 213, N 4. P. S71-S77. doi:10.1016/ j.ajog.2015.05.059.