CC BY
1658
СИНДРОМ ДЕФИЦИТА АНДРОГЕНОВ У ЖЕНЩИН
В.Е. Радзинский, С.Ю. Калинченко, С.С. Апетов
Кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Кафедра эндокринологии Российский университет дружбы народов Ул. Миклухо-Маклая, 8, Медицинский факультет, Москва, Россия, 117198
Диагностика синдрома дефицита андрогенов у женщин основывается на жалобах на снижение чувства общего благополучия, длительную беспричинную усталость, снижение сексуального желания и удовольствия у женщин с нормальным уровнем эстрогенов, у которых исключены другие причины этих состояний. Диагноз подтверждается низким уровнем свободного тестостерона. Трудности в диагностике этого состояния включают в себя неспецифичность признаков и методологические проблемы из-за низкой чувствительности наборов для измерения уровня тестостерона у женщин. Несмотря на то, что некоторые состояния, такие как гипопитуитаризм, яичниковая и надпочечни-ковая недостаточность, прием КОК, эстрогенов и глюкокортикоидов приводят к развитию андрогенного дефицита, клиницистам важно знать, что у здоровых женщин снижение уровней андрогенов на 50% происходят в интервале 25-45 лет, следовательно дефицит андрогенов может развиваться после 40 лет и в постменопаузе.
Ключевые слова: андрогены, синдром дефицита андрогенов у женщин, тестостерон.
Тестостерон является основным женским половым гормоном, концентрация которого в сыворотке у здоровых женщин репродуктивного периода в несколько раз превышает концентрацию эстрадиола при пересчете в одних единицах. До настоящего времени внимание исследователей было направлено на состояния, связанные с избытком андрогенов, в то время как состояния, обусловленные дефицитом этих гормонов, должным образом не изучались. В 2001 г. на консенсусе по андрогенному дефициту в Принстоне для описания клинических проявлений дефицита андрогенов у женщин был введен термин «женская андрогенная недостаточность» (female androgen insuf-ficiency), который был определен как совокупность клинических симптомов при наличии снижения биодоступного тестостерона и нормальном уровне эстрогенов.
Физиология продукции андрогенов у женщин. Гипоталамус регулирует секрецию андрогенов посредством выработки гонадотропин-релизинг гормона (ГнРГ) и кортикотропин-релизинг гормона (КРГ), которые стимулируют выработку гонадотропинов и АКТГ в гипофизе, регулирующих выработку андрогенов у женщин. Главными андрогенами в сыворотке у женщин с нормальным менструальным циклом являются ДГЭА, ДГЭА - суль-
фат, андростендион, тестостерон и дигидротестостерон. ДГЭА-С, ДГЭА и андростендион считаются прогормонами, поскольку лишь конверсия в тестостерон полностью проявляет их андрогенные свойства. ДГЭА производится главным образом в сетчатой зоне надпочечников, а также в яичниках. Андростендион синтезируется в яичниках в больших количествах, чем в надпочечниках. Тестостерон синтезируется следующим образом: 25% - в яичниках, 25% - в надпочечниках, оставшиеся 50% производятся в результате периферической конверсии из предшественников андрогенов, которые вырабатываются обеими железами.
Яичники и надпочечники, которые в сумме синтезируют приблизительно 50% андрогенов, находящихся в плазме у женщин репродуктивного периода, оказывают прямое участие на периферическое преобразование предшественников андрогенов в коже, печени и жировой ткани. У здоровых женщин репродуктивного периода это составляет приблизительно 300 мкг тестостерона в день, что составляет приблизительно 5% от ежедневной продукции у мужчин. В отличие от довольно резкого снижения уровня выработки эстрогенов, что ассоциируется с менопаузой, уровни предшественников андрогенов и тестостерон постепенно уменьшаются с возрастом. Сетчатая зона надпочечников истощается с возрастом и фактически исчезает у женщин старшей возрастной группы. Снижение уровня ДГЭА-С происходит в результате прогрессирующей атрофии надпочечников. Концентрации этого надпочечникового андрогена, который не связывается ни с каким белком и не изменяется в течение менструального цикла, составляют приблизительно 50% у женщин в возрасте 40-50 лет по сравнению с концентрацией, отмеченный у женщин младшей возрастной группы [1].
Выработка андростендиона в яичниках снижается на 50% в период постменопаузы, и таким образом надпочечники становятся главным источником андростендиона. Концентрация тестостерона также снижается в постменопаузе, главным образом из-за снижения периферической конверсии. Fogle и соавт. сообщили о наличии гормональной функции яичников в постменопаузе на основании измерения концентрации тестостерона в яичниковых венах [2]. Несмотря на продолжающуюся активность яичников, концентрация тестостерона в постменопаузе намного ниже, чем в пременопаузе. Panzer и соавт. представили информацию о возрастном снижении всех андрогенов в течение жизни (рис. 1): уровни андрогенов снижаются с возрастом, начиная с репродуктивного периода, причем наиболее значительное снижение происходит в период с 20 до 30 лет, а последующее снижение вплоть до последних лет жизни носит менее выраженный характер [3].
Диагностика андрогенного дефицита. Концентрации тестостерона в сыворотке или плазме являются очень маленькими, и поэтому измерение тестостерона зависит от точного и надежного метода исследования. Весь циркулирующий в плазме тестостерон состоит из различных фракций: 66% свя-
45-
40-
35-
30.
25-
20-
15-
10-
0
О .Тест. (нг/дл) Св.Тест. (пмоль/ л) ДГЭА-С (мкмоль/ л) андростендион (нмоль/л)
18-24(n=22) 25-34(n=97) 35-44(n=153) 45-54(n=140) 55-64(n=74) 65-75(n=109)
Рис. 1. Изменения концентрации андрогенов у женщин в течение жизни
(C. Panzer, A. Guay, 2009)
заны глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), который является главным транспортным белком для половых стероидов, 33% тестостерона слабо связаны с альбумином, и только 1-2% доступно в свободной несвязанной форме. Считается, что только свободный тестостерон взаимодействует с рецепторами, но ситуация более сложна, поскольку слабосвязанный с альбумином тестостерон может диссоциировать от альбумина и может стать биодоступным на уровне ткани. Свободный тестостерон более информативно показывает андрогенный статус, чем общий тестостерон, что хорошо известно при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ).
Совместное использование масс-спектрометрии и жидкостной хроматографии в настоящее время считается «золотым стандартом» для точного измерения общего количества тестостерона. Это исследование доступно во многих коммерческих лабораториях [4]. «Золотым стандартом» для измерения свободного тестостерона является равновесный диализ, который также доступен во многих коммерческих лабораториях [5]. Свободный тестостерон может также быть рассчитан, используя уравнение Содергарда, полученное из общего тестостерона, ГСПГ и альбумина. Концентрация альбумина у здоровых лиц установлена в 4,3 г/дл [6], однако существуют различные заболевания, изменяющие нормальную концентрацию белка. Измерение свободного тестостерона аналоговым радиоиммунологическим методом не очень надеж-
5
но и не должно использоваться. Индекс свободных андрогенов можно также рассчитать, деля общий тестостерон в нмоль/л на ГСПГ в нмоль/л. Считается, что этот метод не очень точен у мужчин, но объективен у женщин [4; 6].
Причины развития андрогенного дефицита у женщин. Уровни андрогенов у женщин снижаются с возрастом, как это было отмечено ранее, причем это снижение не связано с менопаузой. Уровни общего и свободного тестостерона сыворотки у 40-летних женщин составляют половину тех, что определяются в 20-летнем возрасте [1; 5]. Также отмечено снижение концентрации тестостерона у женщин в постменопаузе после овариоэктомии, что позволяет сделать вывод о том, что функция яичников сохраняется после прекращения менструаций [3; 6]. Среди других причин уменьшения свободного тестостерона у женщин отмечаются прием КОК и заместительная гормонотерапия эстроген-содержащими препаратами (за счет повышения уровня ГСПГ и уменьшения биодоступного тестостерона при нормальных показателях общего тестостерона) [7], гипопитуитаризм [8], надпочечнико-вая недостаточность, длительный прием глюкокортикоидов, например после пересадки костного мозга [9], нервная анорексия [10], а также ВИЧ-инфекция и СПИД.
Клинические проявления андрогенной недостаточности у женщин. Симптоматика дефицита андрогенов у женщин может быть схожей с проявлениями различных соматических и психологических состояний, которые могут сосуществовать во время менопаузы, но, несмотря на эти трудности, несколько симптомов были приписаны дефициту андрогенов у женщин. Среди них - уменьшение либидо, сексуальных фантазий и возбуждения. В дополнение к этим признакам, которые являются определенными для сексуальной сферы, дефицит андрогенов может отрицательно затронуть качество жизни, вызывая изменения настроения, такие как депрессия и усталость, вазомоторные признаки и бессонница. Эффекты тестостерона, улучшающие настроение, вызваны увеличением уровня ß-эндорфинов в головном мозге. Поскольку большинство признаков дефицита андрогенов могут быть приписаны другим соматическим или психологическим состояниям, связанным со старением, данное состояние может иногда не диагностироваться или неправильно истолковываются [11].
Эти диагностические трудности делают гипотезу о недостаточности ан-дрогенов у женщин спорной, так как результаты большинства клинических исследований на эту тему считаются субъективными и зависящими от терпения при заполнении анкетных опросников из-за отсутствия объективных диагностических критериев. Кроме того, признаки дефицита андрогенов у женщин в постменопаузе могут также сочетаться с признаками дефицита эстрогенов, так как андрогены - гормоны-предшест-венники для биосинтеза эстрадиола в периферических тканях во время постменопаузы. Следовательно, неустойчивость в синтезе или метаболизме андрогенов у женщин в
постменопаузе может привести к нежелательным эффектам, включая дефицит эстрогенов, начиная с производства этих гормонов в периферических тканях, который может быть вызван нехваткой предшественников андроге-нов. Из-за широкого распространения рецепторов к андрогенам в тканях у женщин дефицит андрогенов может затронуть сексуальное желание, минеральную плотность костной ткани, мышечную массу и силу, распределение жировой ткани, настроение и психологическое благополучие. Поэтому заместительная терапия андрогенами у женщин имеет большое значение для общего здоровья и благополучия, которые распространяются далеко за пределы сексуальности, в дополнение к тому, чтобы быть источником эстрогенов в тканях, особенно во время постменопаузы [11-13].
Лечение синдрома андрогенной недостаточности у женщин. Основным принципом заместительной андрогенной терапии является увеличение концентрации этих гормонов в крови до физиологических уровней. Терапия пластырем с тестостероном одобрена в Европе летом 2007 г. для лечения дефицита андрогенов у женщин с хирургической менопаузой. Также его можно применять у женщин с естественной менопаузой [14]. В Великобритании подкожные импланты с тестостероном одобрены для терапии, так же как и в Австралии, где также применяется 1%-ный гель с тестостероном [15]. В Бразилии комбинированные эстроген-андрогенные внутримышечные инъекции используются в течение последних 20 лет, особенно у женщин с хирургической менопаузой с целью улучшения сексуальной функции после овариоэктомии. Один из наиболее часто используемых препаратов - инъекции, содержащие 150 мг тестостерона энантата, 7,5 мг эстрадиола диэнанта-та и 1,0 мг эстрадиола бензоата [33]. В США андрогены назначаются перо-рально в течение нескольких десятилетий, и их эффективность в улучшении сексуальной функции у женщин в периоде постменопаузы хорошо известна. Наиболее широко используемый андроген - метилтестостерон в ежедневной дозе 1,25 мг, в сочетании с эстерифицированными эстрогенами [17], однако гепатотоксичность метилтестостерона и его негативное влияние на липид-ный обмен ограничивают его применение.
Использование влагалищного пути заместительной терапии тестостероном изучено недостаточно. Недавнее исследование по вагинальному применению тестостерона пропионата показало резкое повышение общего и свободного тестостерона в пределах 6 часов после аппликации, демонстрируя хорошую поглотительную способность слизистой влагалища в отношении тестостерона [18]. Существует несколько преимуществ в использовании влагалищного пути применения тестостерона, одним из которых является высокая концентрация тестостерона, полученного в тазовой области при введении тестостерона через слизистую оболочку влагалища. Ткани влагалища и вульвы богаты ароматазой, которая преобразует часть тестостерона в эстрогены, таким образом коррегируя атрофию полового тракта [19]. Этот
факт является основанием для широкого применения крема с тестостероном при лечении возрастных дистрофических процессов вульвы. В дополнение к этим местным эффектам поглощение тестостерона имеет положительное влияние на сексуальную функцию и настроение. Влагалищный тестостерон может использоваться в качестве монотерапии или в сочетании с низкими дозами перорального тиболона [20]. Тиболон вызывает снижение уровня ГСПГ, таким образом увеличивая уровень свободного тестостерона [21], и это потенциирует системные эффекты тестостерона. Предварительные исследования, выполненные в Бразилии по использованию влагалищных свечей, содержащих 1 мг тестостерона, назначаемых через день в сочетании с 1,25 мг тиболона ежедневно, показали, что эта комбинация была эффективна при терапии дефицита андрогенов у женщин в период пери- и постменопаузы и не имела неблагоприятных побочных эффектов [20].
Вопросы безопасности применения андрогенов у женщин. Результаты долгосрочного применения тестостерона ограничены, однако проводились рандомизированные исследования в течение 2 лет [22]. Данные по анд-рогенным побочным эффектам последовательны во всех исследованиях по терапии тестостероном у женщин с естественной и хирургической менопаузой с дополнительной эстрогенной терапией либо без нее. Ими являлись ак-не и гирсутизм, которые были дозозависимыми и проявлялись при уровнях тестостерона в пределах физиологических уровней [23-27], вирилизация же происходила только при назначении супрафизиологических доз тестостерона, например при терапии женского (Геша1е-1о-ша1е) транссексуализма.
Сердечно-сосудистые проблемы включают эффекты тестостерона на обмен липидов, вязкость крови, коагуляцию, гемоглобин и инсулинорези-стентность. Влияние тестостерона на липидный спектр является дозозави-симым и зависит от способа применения. Пероральный прием тестостерона, как известно, понижает ЛПВП [22], однако рандомизированные исследования с трансдермальным тестостероном не показали изменения в параметрах липидов [23].
Увеличение вязкости крови и полицитемия были отмечены при применении тестостерона у мужчин. Исследование по применению эстрогенов в сочетании с метилтестостероном показало уменьшение вязкости плазмы и уровней триглицеридов, но при этом отмечалось увеличение уровней фибриногена [28], однако другое исследование с применением имплантов тестостерона не показало изменений параметров свертывания. Развитие полици-темии не было отмечено в рандомизированных исследованиях с трансдер-мальным применением тестостерона у женщин.
Предположение о снижении чувствительности тканей к инсулину на фоне терапии тестостероном было выдвинуто на основании гиперандроге-нии при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ). Гиперинсулинемия и гипергликемия у женщин с СПКЯ метаболически отличается от здоровых
женщин, получающих тестостерон. Инсулинорезистентность у этих пациенток, как предполагается, является ассоциированной с ожирением у большинства таких больных и генетической предрасположенностью к инсулино-резистентности. В связи с этим было бы некорректно сравнивать эффекты тестостерона у пациенток с СПКЯ и у здоровых женщин. В клинических испытаниях по трансдермальному применению тестостерона параметры метаболизма углеводов не изменялись по сравнению с рассматриваемой плацебо группой [41].
Безопасность применения андрогенов в отношении эндометрия была изучена в ряде исследований. Андрогены не имеют прямого стимулирующего эффекта на клетки эндометрия, но могут стимулировать пролиферацию эндометрия и аденокарциномы посредством превращения в эстрогены путем ароматизации в клетках эндометрия. Данные по безопасности тестостерона в отношении эндометрия ограничены: у female-to-male транссексуалов применение супрафизиологических доз тестостерона приводило к пролиферации клеток эндометрия. Исследования типа «случай-контроль» показали взаимосвязь между уровнями эстрогенов, андрогенов и обратную корреляцию с уровнями ГСПГ у женщин с раком эндометрия в постменопаузе [29]. Другие исследования результатов биопсии эндометрия у женщин с естественной менопаузой были рандомизированы по приему только эстрогенов или эстрогенов с метилтестостероном и группы женщин с естественной менопаузой, рандомизированных к эстрогену/прогестину в сочетании с трансдермальным или пероральным тестостероном против плацебо, показавших отсутствие каких-либо существенных изменений в слизистой оболочке матки [22]. До настоящего времени отсутствуют сообщения о случаях гиперплазии и рака эндометрия на фоне терапии тестостероном в физиологических дозах.
Несмотря на то, что терапия тестостероном использовалась в прошлом в лечении распространенного метастатического рака молочной железы, одна из самых больших проблем терапии тестостероном - это способность андро-генов стимулировать развитие и рост клеток рака молочной железы, поскольку, несмотря на отсутствие рецепторов к андрогенам, ткани молочных желез проявляют ароматазную активность, превращая тестостерон в эстрогены. Как описано Somboonporn и др. в исследованиях in-vitro, тестостерон проявляет эффект апоптоза в большинстве случаев рака молочной железы [30]. Точно так же Labrie и соавт. продемонстрировали, что ДГЭА, над-почечниковый предшественник гормонов, преобразующийся в андрогены в тканях молочных желез, блокирует стимулирующие эффекты эстрогенов при раке молочной железы у людей [31].
В исследованиях у приматов андрогены уменьшали вызванную эстрогенами пролиферацию эпителия молочных желез и подавляли экспрессию эст-рогеновых рецепторов. В клинической модели гиперандрогении, такой как СПКЯ, не было описано увеличение развития риска рака молочной железы.
Также вызывает интерес другое исследование, в котором сравнивались гистологические препараты тканей молочных желез 29 female-to-male транссексуалов, получающих длительную терапию тестостероном и подвергшихся мастэктомии, и препараты ткани молочных желез здоровых женщин, подвергшихся хирургической редукции с косметической целью. Не было отмечено никаких различий в гистологическом строении, эстрогеновых и прогести-новых рецепторах [32]. Исследование, проведенное Tamimi RM и соавт., по применению эстрогенов и тестостерона в качестве ЗГТ в постменопаузе показало, что «у женщин, использующих эстрогены и тестостерон, незначительно увеличивается риск рака молочной железы» [33]. У этого исследования было несколько недостатков, описанных Bitzer и соавт. [34]: исследование не показало связи между способом приема гормона (тип, доза и длительность) и увеличением риска рака молочной железы; женщины, получавшие монотерапию эстрогенами и леченные сочетанием эстроген/андроген, имели разные характеристики, а также не было представлено достаточно информации о применении тестостерона в физиологических дозах. Напротив, Dimitrakakis и др. отметил снижение риска рака молочной железы в австралийской когорте женщин на фоне терапии эстрогенами в сочетании с тестостероном, сравнивая полученные данные с основными исследованиями на эту тему [35]. В резюме большинства исследований по применению тестостерона нет данных, что терапия тестостероном может вызвать увеличение риска развития рака молочной железы, а скорее может противодействовать эстрогензависимому проли-феративному эффекту на ткани молочных желез. Очень детальный обзор по использованию тестостерона и риску развития рака молочной железы у женщин был недавно издан Shufelt и Braunstein. Авторы сделали заключение, что «большинство данных предполагает, что использование тестостерона у женщин не связано с увеличением риска рака молочных желез» [36].
Заключение. Данные о физиологической роли андрогенов у женщин еще недостаточно изучены, но более глубокое понимание женской физиологии заставляет задуматься об их роли у женщин, а концепция того, что анд-рогены являются основными половыми гормонами у женщин, вызывает большой интерес. В зарубежной литературе уже имеются публикации о восполнении дефицита эстрогенов тестостероном, как основным источником эстрогенов у женщин [16], что позволяет избежать ненужного действия эстрогенов на эндометрий и молочные железы. Вместе с тем в настоящее время отсутствуют алгоритмы применения андрогенов у женщин, не известны дозировки, при которых была бы достигнута наибольшая эффективность с наименьшими побочными эффектами, а также недостаточно изучены вопросы безопасности длительного применения андрогенов в отношении эндометрия, молочных желез, липидного и углеводного обмена. Таким образом, это открывает большие горизонты для исследований по этой теме в гинекологии и эндокринологии.
ЛИТЕРАТУРА
[1] Guay A., Munarriz R., Jacobson J., Talakoub L., Traish A., Quirk F., Goldstein I., Spark R. Serum androgen levels in healthy premenopausal women with and without sexual dysfunction. - Part A: Serum androgen levels in women aged 20-49 years with № complaints of sexual dysfunction, kit // J. Impot. Res. - 2004. - Vol. 16. - P 112-120.
[2] Fogle R.H., Stanczyk F.Z., Zhang X., Paulson R.J. Ovarian androgen production in postmenopausal women // J. Clin. Endocrinol Metab. - 2007. - Vol. 92. - P. 3040-3043.
[3] Pancer C., Guay A. Testosterone replacement therapy in naturally and surgically menopausal women // J. Sex. Med. - 2009. - Vol. 6. - P. 8-18.
[4] Rosner W., Auchus R.J., Azziz R., Sluss P.M., Raff H. Position statement: Utility, limitations, and pitfalls in measuring testosterone: An Endocrine Society position statement // Clin. Endocrinol Metab. - 2007. - Vol. 92. - P. 405-413.
[5] Bhasin S. Female androgen deficiency syndrome-an unproven hypothesis // J. Clin. Endocrinol Metab. - 2005. - Vol. 90. - P. 4970-4972.
[6] Venneulen A., VerdonckL., Kaufman J.M. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1999. - Vol. 84. -P.3666-3672.
[7] Davison S.L., Bell R., Donath S., Montalto J.G., Davis S.R. Androgen levels in adult females: Changes with age, menopause, and oophorectomy // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2005. - Vol. 90. - P. 3847-3853.
[8] Panzer C. Impact of oral contraceptives on sex hormone-binding globulin and androgen levelvs: retrospective study in woman with sexual disfunction // J. Sex. Med. 2006. -Vol. 3. - P. 104-113.
[9] Miller K.K., Biller B.M.K., Beauregard C., Lipman J.G., Jones J., Schoenfeld D., Sherman J.C., Swearigen B., Loeffler J., Klibanski A. Effects of testosterone replacement in androgen-deficient women with hypopituitarism: a randomized, double-blind, placebo-controlled study // J. Clin. Endocrinol. and Metab. - 2006. - Vol. 91. - № 5. -P. 1683-1690.
[10] Hovi L., Saarinen-Pihkala U.M., Taskinen M., Wilkstrom A.M., Dunkel L. Subnormal androgen levels in young female bone marrow transplant with ovarian disfunction, chronic GVHD and receiving glucocorticoid therapy // Bone marrow transplant. - 2004. -Vol. 33. - P. 503-508.
[11] Miller K.K., Wexler T.L., Zha A.M., Lowson E.A., Meenalgan E.M., MisraM., Brinstock A.B., Herzog D.B., Klibanski K. Androgen deficiency: association with increased anxiety and depression symptom severity in anorexia nervosa // J. Clin. Psichiatry. - 2007. - Vol. 68. -P. 959-965.
[12] Sarrel P.M. Androgen deficiency: menopause and estrogen related factors // Fertil Steril. -2002. - Vol. 77 (Suppl. 4). - P. 63-67.
[13] Purohit A., Reed M.J. Regulation of estrogen synthesis in postmenopausal women // Steroids. - 2002. - Vol. 67. - P. 979-983.
[14] Attar E. Aromatase and other steroidogenic genes in endometriosis: translational aspects // Hum. Reprod Update. - 2006. - Vol. 12. - P. 49-56.
[15] Davis S.R., Nijland E.A. Pharmacological therapy for female sexual dysfunction: Has progress been made? // Drugs. - 2008. - Vol. 68. - P. 259-264.
[16] Drillich A., Davis S.R. Androgen therapy in women: What we think we know // Exp. Gerontol. - 2007. - Vol. 42. - P. 457-462.
[17] Maia H., Casoy J., Valente J. Testosterone replacement therapy in climacteric: benefits beyond sexuality // Gynecol. Endocrin. - 2009. - Vol. 25 (1). - P. 12-20.
[18] Sarrel P., Dobay B., Wiita B. Estrogen and estrogen-androgen replacement in postmenopausal women dissatisfied with estrogen-alone therapy // J. Reprod Med. - 1998. -Vol. 43. - P. 847-856.
[19] Apperloo M.s Midden M., van der Stege J., Wouda J., Hoek A., Schultz W.W. Vaginal application of testosterone: a study on pharmacokinetics and the sexual response in healthy volunteers // J. Sex. Med. - 2006. - Vol. 3. - P. 541-549.
[20] Berman J.E., Almeida F.G., Jolin J., Raz S., Chaudhuri G., Gonzalez-CadavidN.F. Correlation of androgen receptors, aromatase and 5-a reductase in the human vagina with menopausal status // Fertil Steril. - 2003. - Vol. 79. - P. 925-931.
[21] Maia H.Jr., Pimentel K., Casoy J., Athayde C. Should tibolone be used in the perimeno-pause to treat androgen deficiency // Abstract book of World Congress on Controversies in Obstetrics and Gynecology. - Barcelona (Spain), 2007.
[22] Odmark I.S., Carlstrom K., Jonsson B., Jonasson A.F. Conjugated estrogen/progestogen versus tibolone hormone replacement therapy in postmenopausal women. Effects on carbohydrate metabolism and serum sex hormone binding globulin // Maturitas. - 2006. -Vol. 53. - P. 89-96.
[23] Braunstein G.D. Safety of testosterone treatment in postmenopausal women // Fertil Steril. - 2007. - Vol. 88. - P. 1-17.
[24] Shifren J.L., Davis S.R., Moreau M., Waldbaum A., Bouchard C., DeRogatis L., Derzko C., Bearnson P., Kakos N., O'Neill S., Levine S., Wekselman K., Buch A., Rodenberg C., Kroll R. Testosterone patch for the treatment of hypoactive sexual desire disorder in naturally menopausal women: Results from the INTIMATE NM1 Study // Menopause. -2006. - Vol. 13. - P. 770-779.
[25] Braunstein G.D., Sundwall D.A., KateM., Shifren J.L., Buster J.E., Simon J.A., Bachman G., Aguirre O.A., Lucas J.D., Rodenberg C., Buch A., Watts N.B. Safety and efficacy of a testosterone patch for the treatment of hypoactive sexual desire disorder in surgically menopausal women: randomized placebo-controlled trial // Arch. Intern. Med. - 2005. -Vol. 165. - P. 1582-1589.
[26] Buster J.E., Kingsberg S.A., Aguirre О., Brown C., Breaux J.G., Buch A., Rodenberg C.A.,
Wekselman K., Casson P. Testosterone patch for low sexual desirein surgically menopausal women: A randomized trial // Obstet Gynecol. - 2005. - Vol. 105. - P. 944-952.
[27] Simon J., Braunstein G., Nachtigall L., Utian W., KatzM., Miller S., Waldbaum A., Bouchard C., Derzko C., Buch A., Rodenberg C., Lucas J., Davis S. Testosterone patch increases sexual activity and desire in surgically menopausal women with hypoactive sexual desire disorder // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 90. - P. 5226-5233.
[28] Davis S.R., Bouchard C., Kroll R., Moufarege A., Von Schoultz B. The effect of a testosterone transdermal system on hypoactive sexual desire disorder in postmenopausal women not receiving systemic estrogen therapy, the aphrodite study // 82nd Annual Meeting of the Endocrine Society. - Boston (USA), 2006.
[29] Basaria S., Nguyen T., Rosenson R.S., Dobs A.S. Effect of methyltestosterone administration on plasma viscosity in postmenopausal women // Clin. Endocrinol (Oxf.). - 2002. -Vol. 57. - P. 209-214.
[30] Lukanova A., Lundin E., Micheli A., Arslan A., Ferrari P. Rinaldi S., Krogh V., Lenner P, Shore R.E., Biessy C., Muti P., Riboli E., Koenig K.L., Levitz M., Stattin P., Berrino F., Hallmans G., Kaaks R., Toniolo P., Zeleniuch-Jacquotte A. Circulating levels of sex steroid hormones and risk of endometrial cancer in postmenopausal women // Int. J. Cancer. - 2004. - Vol. 108 P. 425-32.
[31] Somboonporn W, Davis SR. Postmenopausal testosterone therapy and breast cancer risk. Maturitas 2004. - Vol. 49. - P. 267-275.
[32] Labrie F., Luu-The V., Labrie C., Belanger A., Simard J., Lin S.X., Pelletier G. Endocrine and intracrine sources of androgens in women: Inhibition of breast cancer and other roles of androgens and their precursor dehydroepiandrosterone // Endocr. Rev. - 2003. -Vol. 24 P. 152-182.
[33] Tamimi R.M., Hankinson S.E., Chen W.Y., Rosner B., Colditz G.A. Combined estrogen and testosterone use and risk of breast cancer in postmenopausal women // Arch. Intern. Med. - 2006. - Vol. 166. - P. 1483-1489.
[34] Bitzer J., Kenemans P., Mueck A.O. Breast cancer risk in postmenopausal women using testosterone in combination with hormone replacement therapy // Maturitas. - 2008. -Vol. 59. - P. 209-218.
[35] Dimitrakakis C., Jones R.A., Liu A., Bondy C.A. Breast cancer incidence in postmeno-pausal women using testosterone in addition to usual hormone therapy // Menopause. -2004. - Vol. ll. - P. 531-535.
[36] Shufelt C.L., Braunstein G.D. Testosterone and the breast // Menopause Int. - 2008. -Vol. 14. - P. 117-122.
FEMALE ANDROGEN DEFICIENCY SYNDROME
V.E. Radzynskiy, S.Yu. Kalinchenko, S.S. Apetov
Department of Obstetrics and Gynecology with the course of Perinathology
Department of Endocrinology Peoples' Friendship University of Russia Mikluho-Maklaya Str., 8, Medical Faculty, Moscow, Russia, 117198
The diagnosis of female androgen deficiency syndrome is suggested by complaints of a diminished sense of well being, persistent unexplained fatigue and decreased sexual desire, sexual receptivity and pleasure in a woman who is oestrogen-replete and in whom № other significant contributing factors can be identified. The diagnosis is supported by the finding of low circulating concentrations of free testosterone. Barriers to its recognition include the non-specificity of the symptoms and methodological problems due to insensitive testosterone assays. Barriers to its treatment include the unavailability of satisfactory forms of testosterone for administration to women and lack of data regarding long-term safety. Although several conditions lead to clear-cut androgen deficiency, such as hypopituitarism, adrenal and ovarian insufficiency, glucocorticoid therapy and use of oral contraceptives and oral oestrogens, it is important for clinicians to recognise that in normal women, androgen levels decline by 50% from the early 20s to the mid 40s, and hence age-related androgen insufficiency may occur in women in their 40s, as well as postmenopausally.
Key words: androgens, female androgen deficiency syndrome, testosterone.
