CC BY
113
УДК 616.124-008.318
С.Д. МАЯНСКАЯ1, Н.А. ЦИБУЛЬКИН2
1Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 2Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36
Синдром Бругада
Маянская Светлана Дмитриевна — доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии, тел. +7-905-316-99-66, e-mail: Smayanskaya@mail.ru
Цибулькин Николай Анатольевич — кандидат медицинских наук, доцент кафедры функциональной диагностики, тел. (843) 261-74-11, e-mail: diagnost@ksu.ru
В обзоре рассмотрены этиологические факторы и электрофизиологические механизмы развития данного заболевания. Особое внимание в статье уделено вопросам диагностики синдрома Бругада с использованием методов, доступных в повседневной кардиологической практике. Представлена современная тактика ведения больных с данным заболеванием, возможности медикаментозной профилактики и использования имплантируемых кардиовертеров-дефибрилляторов, а также определение долгосрочного прогноза у таких пациентов.
Ключевые слова: синдром Бругада, диагностика, лечение, профилактика.
S.D. MAYANSKAYA1, NA TSYBULKIN2
1Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., tozan, Russian Federation, 420012 2Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov St., tozan, Russian Federation, 420012
Brugada syndrome
Маyаnskаyа S.D. — D. Med. Sc., Professor, Department of hospital therapy with coarse of endocrinology, tel. +7-905-316-99-66, e-mail: Smayanskaya@mail.ru
Tsybulkin NA — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of functional diagnostics, tel. (843) 261-74-11, e-mail: diagnost@ksu.ru
This review consideres the etiological factors and electrophysiological development mechanisms of this disease. Special attention is paid to the diagnosis of Brugada syndrome using the methods available in daily cardiology practice. There is presented modern management of patients with this disease, the possibility of drug prevention and the use of implantable cardioverter-defibrillators, as well as certain long-term prognosis in these patients.
Key words: Brugada syndrome, diagnostics, treatment, prevention.
Впервые синдром Бругада (СБ) был описан в 1992 г. испанскими кардиологами братьями Pedro и Josef Brugada, работающими в разных клиниках Европы (рис. 1) [1]. Именно тогда они опубликовали результаты наблюдения 8 пациентов (6 мужчин и 2 женщины), имевших в анамнезе синкопальные состояния и эпизоды внезапной смерти [1, 2]. Выполненные этим пациентам электро-, эхокардио-графия, нагрузочное тестирование, ангиография, электрофизиологическое исследование (ЭФИ) не выявили органического заболевания сердца. Единственной особенностью у них было наличие блокады правой ножки пучка Гиса (БПНПГ) и подъема сегмента ST в правых грудных отведениях на электрокардиограмме (ЭКГ) в покое. Причем во время синкопальных состояний регистрировалась полиморфная желудочковая тахикардия (ЖТ), которая возникала после ранних парных желудочковых экстрасистол и легко индуцировалась с помощью программированной стимуляции. Впоследствии 4 больным имплантировали кардиовертер-дефи-бриллятор (КВД), у двух нарушения ритма исчезли на фоне приема ß-адреноблокаторов (ББ). У седь-
мого пациента аритмия контролировалась за счет приема амиодарона и дифенилгидантоина на фоне электрической стимуляции сердца в режиме WL Восьмой пациент, принимавший амиодарон, неожиданно умер во время имплантации кардиостимулятора [1, 2]. Так, братьями Бругада впервые был описан клинико-электрокардиографический синдром, объединяющий частые семейные случаи синкопальных состояний и внезапной смерти вследствие полиморфной ЖТ, переходящей в фибрилляцию желудочков (ФЖ), у больных с особой ЭКГ-картиной без органических изменений со стороны сердца [3].
Эпидемиология. В настоящее время СБ считается одной из ведущих причин внезапной смерти у лиц без кардиологической патологии. Данные о его распространенности противоречивы. По данным некоторых авторов, частота синдрома варьирует от 1 на 700 до 1 на 2000 населения и повышена в основном в странах Юго-Восточной Азии [4]. По мнению других авторов, этот показатель далек от реальной действительности из-за недостаточной диагностики данного заболевания. Важно от-
Рисунок 1. Братья Brugada (слева направо): Ramon, Pedro, Josef (2008 г.) [1]
Рисунок 2. Тип 1 ЭКГ при СБ в виде свода (joved type)
метить, что в литературе описаны значительные этнические и географические различия в популяции пациентов СБ [5]. Подавляющее большинство больных с СБ — мужчины (в 70-80% случаев) [6]. ЭКГ-картина типа 1 гораздо чаще наблюдается в Японии, в то время как другие эпидемиологические исследования указывают на довольно низкую распространенность СБ в Северной Америке и европейских странах [7, 8].
Этиология. Чаще всего заболевание манифестирует в возрасте от 30 до 50 лет, причем является наследственным, передающимся как аутосом-ный доминантный синдром [3]. Первые мутации, связанные с СБ, были описаны в 1998 г. Chen Q. с соавторами и были определены в SCN5A, гене, кодирующем структуру белка а-субъединицы натриевых каналов (локус 3p21, 28 экзонов) [9]. И хотя почти десятилетие SCN5A был единственным известным геном, связанным с СБ, мутации в SCN5A в популяции встречаются не так часто, как это может показаться: в среднем у 18-30% пациентов, поэтому, вероятнее всего, это не единственная причина возникновения СБ [10]. Отрицательный результат генетического анализа не является основанием для снятия диагноза СБ. Более того, исследование на наличие мутации гена SCN5A сегодня не считается ни достаточно надежным, ни необходимым для диагностики СБ [11]. В настоящее время известно более 160 различных мутаций гена SCN5A, что, по-видимому, объясняет вариабельность пенетрантности и клинических проявлений СБ [12-15]. Нарушения функции медленных кальциевых каналов L-типа сочетаются с укорочением интервала QT и также могут являться причиной развития СБ [16].
Однако, несмотря на то, что СБ и синдром укороченного интервала Q-T связаны с мутацией одного и того же гена, эффекты этой мутации разнона-правлены. Так, при СБ наблюдается недостаточность транспортной функции натриевых каналов, а при синдроме укороченного интервала Q-T, наоборот, усиление этой функции [16, 17].
Исходя из вышесказанного, принято выделять разные генетические варианты СБ. Генетический вариант СБ с мутацией в гене SCN5A обозначают как первый вариант СБ. Пенетрантность в семьях с мутацией гена SCN5A при наличии ЭКГ-признаков составляет около 30% [18]. Известно, что антиаритмические препараты I класса у носителей мутаций гена SCN5A в большинстве случаев вызывают манифестацию признаков СБ на ЭКГ, что, вероятно, подтверждает патогенетическую роль нарушения функции натриевых (Na) каналов [19].
Второй вариант СБ связан с мутацией гена GPDI-L, кодирующим синтез пептида, связанного с глицерол-3-фосфатдегидрогеназой -1 и модулирующего функцию Na-каналов [20]. Этот тип составляет всего около 1% всех случаев заболевания [18], сопровождается прогрессирующими нарушениями проводимости, низкой чувствительностью к прокаинамиду и характеризуется относительно хорошим прогнозом [21]. В других исследованиях были выделены третий (локус 12p13.3) и четвертый (локус 10p12) варианты СБ, которые связывают с кодированием синтеза а- и р2-субъединиц кальциевых каналов [22, 23]. ЭКГ-картина при СБ непостоянна, что затрудняет оценку распространенности данного заболевания.
Диагностика. Постановка диагноза СБ основана на ЭКГ-картине и определяется признаками блокады правой ножки пучка Гиса (БПНПГ) в сочетании с характерным подъемом сегмента ST в отведениях с V1 по V3 при условии отсутствия заболеваний сердца, ишемии или электролитного дисбаланса. Клиническими проявлениями чаще всего являются эпизоды потери сознания, возникающие вследствие развития полиморфной ЖТ или ФЖ [24]. Приступы чаще возникают ночью или в дневное время в покое. У детей данные признаки могут возникать на фоне повышения температуры [25]. СБ может не иметь клинических симптомов и проявляться только характерными изменениями на ЭКГ. Однако ЭКГ-картина может быть непостоянной даже у лиц с СБ, подтвержденным генетическими исследованиями. Нередко более частой регистрации ЭКГ бывает достаточно, чтобы зафиксировать типичные диагностические признаки. Так как аритмические приступы преимущественно возникают в ночное время, то эффективной альтернативой в данном случае является суточное мониторирование ЭКГ с использованием 12-канального регистратора.
В соответствии с ЭКГ-картиной выделяют три типа СБ в виде комплекса rSr' в сочетании со следующими изменениями сегмента ST и зубца Т [3]:
1) тип 1 характеризуется подъемом сегмента ST равным или более 2 мм в виде свода (joved type, или, образно, тип «бультерьера») в правых пре-кордиальных отведениях, переходящим в отрица-
Рисунок 3. Подъем ST при первом типе ЭКГ схематично можно представить в виде «головы бультерьера» [3]
тельный зубец Т в более чем одном отведении с V1 по V3 (рис. 2, 3).
2) тип 2 характеризуется косо-нисходящим, или седловидным, подъемом сегмента ST (saddle-back type), переходящим в положительный или двухфазный зубец Т [3];
3) тип 3 характеризуется подъемом сегмента ST в виде свода или седла менее 1 мм (рис. 4) [3].
При этом нужно понимать, что высокой диагностической ценностью обладает только 1-й тип ЭКГ-картины, в то время как типы 2 и 3 ЭКГ-картины не позволяют точно диагностировать СБ [26].
В настоящее время постановка диагноза возможна при наличии ЭКГ-картины типа 1 как по спонтанным изменениям на ЭКГ, так и по результатам медикаментозных проб, но при наличии одного из следующих условий [5]:
— документально подтвержденная полиморфная желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков;
— случаи внезапной сердечной смерти в возрасте менее 45 лет среди родственников;
— характерная для СБ электрокардиографическая картина у родственников;
— возможность провоцирования ЖТ при программированной электростимуляции;
— приступы потери сознания или нарушения дыхания по типу агонального в ночное время.
Некоторые авторы выделяют соответствующие клинические формы СБ [3, 28]:
— полная форма (типичная ЭКГ-картина с синкопе, пресинкопе, случаями клинической смерти или внезапной сердечной смертью вследствие полиморфной ЖТ);
— типичная ЭКГ-картина у асимптоматичных больных без семейной истории внезапной сердечной смерти или СБ;
— типичная ЭКГ-картина у асимптоматичных больных, членов семей больных с полной формой синдрома;
— типичная ЭКГ-картина после проведения фармакологических проб.
Ошибочный диагноз СБ может быть выставлен при блокадах правой ножки п. Гиса, инфаркте миокарда, перикардите, синдроме ранней реполя-ризации желудочков и стенокардии Принцметала. Кроме того, необходимо вспомнить о существовании и целого ряда других состояний, при которых может наблюдаеться элевация сегмента ST в правых прекордиальных отделах. Это расслоение аорты, тромбоэмболия легочной артерии, заболевания центральной и вегетативной нервной системы, передозировка антидепрессантов, мышечная дистрофия Дюшенна, атаксия Фридрейха, дефицит витамина В1, гиперкальциемия, гиперкалиемия, интоксикация кокаином или опухоль средостения, сдавливающая выносящий тракт правого желудочка [18].
Указания на дисфункцию ^-каналов как причину развития СБ дало основания к использованию лекарственных препаратов со свойствами блокато-ров ^-каналов для дальнейшего усугубления их дисфункции с целью выявления латентных нарушений функции каналов при наличии подозрений на СБ. Причем, пробы с блокаторами ^-каналов
Рисунок 4. Электрокардиографические типы СБ [27]
выявляют только тех пациентов, патогенез СБ у которых связан с дисфункцией именно этих каналов. Таким образом, отрицательная лекарственная проба не является основанием для снятия диагноза СБ. В случае наличия 1-го типа изменений на ЭКГ провоцирующие пробы не имеют дополнительного диагностического значения. Даже более того, при наличии достоверных ЭКГ-признаков СБ по 1-му типу, фармакологическая проба не показана, т.к. может спровоцировать развитие фатальных желудочковых аритмий, поэтому появление изменений на ЭКГ по 1-му типу во время инфузии препарата требует немедленного прекращения пробы [29].
При обоснованных подозрениях на наличие СБ у лиц со 2-м и 3-м типами ЭКГ для уточнения диагноза могут быть рекомендованы фармакологические пробы, усиливающие существующую элева-цию или вызывающие ее, в случае отсутствия при скрытом течении заболевания [30]. Для этой цели обычно используется аймалин (в дозе 1 мг/кг; в России не зарегистрирован) или прокаинамид (в дозе 10 мг/кг) [31]. Фармакологическая проба считается положительной, если в ее результате наблюдается преобразование 2-го или 3-го типа ЭКГ-изменений в 1-й тип или увеличение амплитуды >волны больше 2 мм без развития «сводчатой» конфигурации. Преобразование 3-го типа ЭКГ во 2-й тип расценивается как сомнительная проба [9, 13].
Таким образом, наличие признаков типа 2 и 3 является показанием для проведения пробы и уточнения генеза этих изменений. В связи с этим пробы с антиаритмиками I класса при СБ допустимы только при наличии возможностей для немедленного проведения реанимационных мероприятий в полном объеме. Наиболее эффективно и безопасно применение фармакологического теста у родственников пациента с доказанным СБ, не проявляющих симптомов данного заболевания [3].
Наблюдение за больными с СБ позволило выявить ряд дополнительных изменений на ЭКГ, характерных для этого состояния. В первую очередь это нарушения электрических процессов в миокарде желудочков — наличие поздних желудочковых потенциалов и фрагментации комплекса QRS [32]. Кроме того, это могут быть признаки синдрома слабости синусового узла, изменение формы и полярности зубца Р, а также его расширение, удлинение интервала PQ (ЭКГ-картина АУ блокады I степени), умеренное удлинение интервала Qт, не достигающего, однако, критериев диагностики синдрома удлиненного QT Фибрилляция предсердий нередко встречается при СБ, но его диагностическим признаком не является [33].
Связь СБ с большим числом различных нарушений в электрофизиологии сердца предполагает в его основе поражение электрической функции его клеток. Нарушение функции потенциалоза-висимых Ыа-каналов замедляет формирование и распространение потенциала действия (ПД), что приводит к основным ЭКГ-признакам СБ — нарушению проводимости и подъему сегмента ST Данные нарушения характерны для эпикардиального отдела миокарда передней стенки правого желудочка, и указанные изменения на ЭКГ проявляются в отведениях с У1 по У3. Известно, что парасимпатические агонисты, такие как ацетилхолин, способствуют потере «свода» ПД [34] вследствие угнетения тока кальция и/или усиления калиевого тока через каналы. Агонисты бета-адренергиче-
ских рецепторов восстанавливают «свод» ПД, так как они усиливают поступление в клетки кальция. Блокаторы натриевых каналов также способствуют потере «свода» ПД правого желудочка собак в связи с негативным изменением вольтажа в начале 1-й фазы. Эти наблюдения согласуются с тем фактом, что у пациентов с СБ усиливается подъем сегмента ST при проведении у них вагусных проб или введении антиаритмических препаратов I класса. Возникающие таким образом различия в распределении заряда мембран кардиомиоцитов приводят к возникновению аритмогенных участков в миокарде правого желудочка, приводящих к развитию ЖТ или ФЖ. Указанные нарушения электрической активности характерны лишь для некоторых участков миокарда, что определяет эффективность применения в данном случае метода радиочастотной деструкции аритмогенных участков с целью предотвращения желудочковых аритмий [35].
Клиническое ведение пациентов с Сб представляет определенные трудности. Нахождение под постоянным амбулаторным наблюдением зачастую не позволяет избежать развитие фатальных аритмий. Кроме того, видимое отсутствие заболеваний сердца не исключает того, что СБ может возникнуть у пациента в течение жизни. Невысокая диагностическая надежность ЭКГ оставляет широкое поле для дифференциальной диагностики. Заболевания миокарда, такие как миокардит и кардио-миопатии, могут приводить к развитию нарушений проводимости по правой ножке п. Гиса, но сопровождаться нетипичной ЭКГ-картиной, дающей и основания подозревать наличие СБ. Расположение участка миокарда с нарушенной электрической функцией в миокарде правого желудочка предполагает дифференциальную диагностику с аритмо-генной дисплазией правого желудочка. Наряду с эхокардиографией в данном случае рекомендуется использовать компьютерную томографию [3].
Ведение пациентов с врожденными аритмическими синдромами предполагает оценку степени риска развития внезапной смерти [18]. Наибольший риск (7,7% в течение года) имеют пациенты, пережившие эпизод фатальной желудочковой аритмии с последующей успешной реанимацией. Высокий риск (1,9%) у пациентов, имеющих син-копальные состояния. Меньший риск (0,5%) имеют бессимптомные пациенты с ЭКГ-признаками СБ 1-го типа [35]. Применение ЭФИ для стратификации риска пациентов СБ обоснованно, т.к. лица с индуцируемой устойчивой ЖТ имеют восьмикратно более высокий риск внезапной смерти в течение года по сравнению с общим уровнем, хотя не все специалисты с этим согласны [37].
В то же время метаанализ нескольких проспективных исследований показал, что неблагоприятный прогноз определяют потери сознания и внезапная сердечная смерть в анамнезе, а также наличие изменений 1-го типа на ЭКГ и мужской пол. Прогностическое значение случаев внезапной сердечной смерти у родственников, генетических мутаций и результатов ЭФИ в отношении выживаемости пациентов с СБ не подтвердилось [38].
Лечение. При СБ лечение проводят с учетом клинических особенностей заболевания, характера генетических нарушений. Эффективность и безопасность антиаритмических препаратов на сегодняшний день до конца не установлена. При выраженной электрической нестабильности миокарда в виде непрерывно рецидивирующей ЖТ
и/или ФЖ (electrical storm) возможно применение хинидина. Он также показан при имплантированном КВД, если частота даваемых им разрядов слишком высокая. Известно, что хинидин в низкой дозе (300-600 мг) может предотвратить электрофизиологическую индукцию ЖТ и является дополнительной терапией у пациентов с разряженным КВД [37, 38]. Острые нарушения ритма у таких пациентов успешно купируются инфузией изопро-теренола.
Несмотря на отсутствие соответствующих исследований, методом выбора профилактики фатальных аритмий при СБ является имплантация КВД (класс 1С). Показаниями для установки КВД являются пациенты, пережившие успешную реанимацию при внезапной сердечной смерти, а также лица с приступами потери сознания и с зарегистрированными ЖТ на ЭКГ [18].
Помимо названных, показаниями к имплантации КВД у бессимптомных пациентов в настоящее время считаются: мужской пол, возраст 30-40 лет, семейный анамнез по внезапной сосудистой смерти, наличие мутации в гене SCN5A, наличие спонтанных изменений в отведениях V1-V3 на ЭКГ [41]. Впрочем, вопрос об имплантации КВД пациентам с бессимптомным вариантом СБ в настоящее время всесторонне обсуждается.
Агрессивный подход предполагает проведение ЭФИ всем бессимптомным пациентам с признаками СБ 1-го типа на ЭКГ с последующей имплантацией КВД, если результаты ЭФИ положительны, т.е. удалось вызвать устойчивую ЖТ (класс 2А), и продолжение наблюдения, если результаты отрицательны. Менее определенной (класс 2В) является такая рекомендация в отношении лиц с меди-каментозно индуцированными изменениями 1-го типа на ЭКГ. Более консервативный подход обоснован тем, что прогностическая роль ЭФИ признается не всеми, имплантация КВД в этой группе пациентов сопряжена с высокой частотой побочных эффектов, а внезапная сердечная смерть среди родственников не повышает риска такого исхода для самого пациента [42].
У бессимптомных пациентов с СБ для профилактики ЖТ рекомендуется воздерживаться от использования антиаритмических препаратов I класса, таких как прокаинамид, флекаинид, аймалин, которые, изолированно блокируя натриевый ток, провоцируют манифестацию СБ [ 31]. Ограничен также прием ББ, антагонистов кальция, нитратов и алкоголя [43]. Лекарственно-индуцированный СБ может возникнуть при лечении месалазином, ваготоническими препаратами, антигистаминными препаратами 1-го поколения, антималярийными средствами, седативными, антиконвульсантами, нейролептиками, три- и тетрациклическими антидепрессантами, препаратами лития [3]. По некоторым данным антиконвульсанты, антидепрессанты, нейролептики, анксиолитики и нормотимики способны блокировать быстрые калиевые HERG-каналы, натриевые каналы (вследствие дефекта гена SCN5A) и кальциевые каналы L-типа [44]. Из антиаритмических препаратов возможно назначение препаратов IA класса (хинидин и дизо-пирамид) или III класса (амиодарон). Однако до настоящего времени медикаментозная терапия в качестве профилактики фатальных аритмий при СБ не нашла широкого применения в связи с отсутствием препаратов, достоверно снижающих смертность таких больных.
Предпринимались попытки назначения пациентам с СБ амиодарона, однако, по мнению братьев Бругада, прием амиодарона и ББ не предупреждает развитие внезапной сердечной смерти у таких больных (26% умерло в течение 3 лет, что достоверно не отличается от смертности больных, не получавших лечения, — 31%). В настоящее время ведется поиск других препаратов, которые могли бы быть использованы для лечения этого синдрома [45].
Описан случай предотвращения регулярных эпизодов ФЖ при оральном применении цилоста-зола и милринона (ингибиторов фосфодиэстера-зы), что было подтверждено при проведении теста периодической отмены [46, 47]. Катехоламины, p-адреномиметики и а-адреноблокаторы уменьшают подъем сегмента ST (без указания эффективности предотвращения аритмий) [48]. Показано также, что повышение температуры тела может провоцировать кардиографические и клинические проявления СБ [49]. Таким образом, при лихорадочных состояниях рекомендуется прием антипиретиков, а также отказ от нахождения в помещениях с высокой температурой. Необходимо также помнить, что несмотря на ряд сходных черт, СБ и синдром удлиненного QT являются по сути различными состояниями и ББ, эффективные в ряде случаев при удлиненном QT интервале, противопоказаны при СБ.
Заключение. Несмотря на более чем 20-летнюю историю исследований СБ, этот клинико-электро-кардиографический феномен по-прежнему остается в определенном смысле белым пятном современной аритмологии. Это связано не только с трудностями диагностики и недостаточной специфичностью его проявлений, но и прежде всего с высокой вероятностью развития фатальных аритмий и внезапной смерти у таких пациентов и отсутствием доказанных подходов к их профилактике, что заставляет врачей всего мира продолжать поиски в данном направлении.
ЛИТЕРАТУРА
1. http://cardioplaneta.ru/expert/cardiology/arrhythmia/58-sindrom-brugada.html
2. Brugada P. Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: a distinct clinical and electrocardiographic syndrome: a multicenter report / P. Brugada, J. Brugada // J. Am. Coll. Cardiol. — 1992. — Vol. 20. — P. 1391-1396.
3. Bokeria L.A., Boqueria O.L., Kirtbaya L.N. Brugada syndrome: cellular mechanisms and approaches to the treatment // Annals aritmologii. — 2010. — Vol. 3. — P. 16-31. (Бокерия Л.А., Боке-рия О.Л., Киртбая Л.Н. Синдром Бругада: клеточные механизмы и подходы к лечению // Анналы аритмологии. — 2010. — №3. — С. 16-31).
4. Donohue D., Tehrani F., Jamehdor R., Lam C., Movahed M.R. The prevalence of Brugada ECG in adult patients in a large university hospital in the Western United States // Am Heart Hosp J. — 2008. — Vol. 6. — P. 48-50.
5. Antzelevitch C., Brugada P., Borggrefe M. et al. Brugada syndrome: Report of the Second Consensus Conference: Endorsed by the Heart Rhythm Society and the European Heart Rhythm Association // Circulation. — 2005. — Vol. 111. — P. 659-670.
6. Shimuzu W., Matsuo K., Kokubo Y. et al. Sex Hormone and gender difference — Role of testosterone on male preponderance in Brugada Syndrome// J Cardiovasc Electrophysiol. — 2007. — Vol. 18. — P. 415-421.
7. Miyasaka Y., Tsuji H., Yamada K. et al. Prevalence and mortality of the Brugada-type electrocardiogram in one city in Japan // J Am Coll Cardiol. — 2001. — Vol. 38. — P. 771-774.
8. Hermida J.S., Lemoine J.L., Aoun F.B. et al. Prevalence of the Brugada syndrome in an apparently healthy population // Am J Cardiol. — 2000. — Vol. 86. — P. 91-94.
9. Chen Q., Kirsch G.E., Zhang D. et al. Genetic basis and molecular mechanism for idiopathic ventricular fibrillation // Nature. — 1998. — Vol. 392. — P. 293-296.
10. Rook M.B., Bezzina Alshinawi C., Groenewegen W.A. et al. Human SCN5A gene mutations alter cardiac sodium channel kinetics and are associated with the Brugada syndrome // Cardiovasc. Res. —
1999. — Vol. 44. — P. 507-517.
11. Deschênes I., Baroudi G., Berthet M. et al. Electrophysiological characterization of SCN5A mutations causing long QT(E1784K) and Brugada (R1512W and R1432G) syndromes // Cardiovasc. Res. —
2000. — Vol. 46. — P. 55-65.
12. Napolitano C., Priori S.G. Brugada syndrome // Orphanet journal of rare diseases. — 2006. — Vol. 1. — P. 35.
13.Vatta M., Dumaine R., Antzelevitch C. et al. Novel mutations in domain I of SCN5A cause Brugada syndrome // Mol Genet Metab. — 2002. — Vol. 75. — P. 317-324.
14. Cordeiro J.M., Barajas-Martinez H., Hong K. et al. Compound heterozygous mutations P336L and I1660V in the human cardiac sodium channel associated with the Brugada syndrome // Circulation. — 2006. — Vol. 114. — P. 2026-2033.
15. Casini S., Tan H.L, Bhuiyan Z.A. et al. Characterization of a novel SCN5A mutation associated with Brugada syndrome reveals involvement of DIIIS4-S5 linker in slow inactivation // Cardiovasc. Res. — 2007. — Vol. 76. — Р. 418-429.
16. Antzelevitch C, Pillevick GD, Cordeiro JM, et al. Loss of function mutations in the cardiac calcium channel underlie a new clinical entity characterized by ST segment elevation, Short QT intervals and sudden cardiac death // Circulation. — 2007. — Vol. 115. — P. 442-449.
17. Makita N., Behr E., Shimizu W. et al. The E1784K mutation in SCN5A is associated with mixed clinical phenotype of type 3 long Q-T syndrome // J. Clin. Invest.-2008. — Vol. 118. — P. 2219-2229.
18. Moiseyev V.S., Kiyakbaev G.K. Brugada syndrome / V.S.Moiseyev, G.K. Kiyakbaev // Cardiomyopathy and myocarditis. — M.: GEOTAR Media. — 2011. — P. 119-128. (Моисеев В.С., Киякбаев Г.К. Синдром Бругада / В.С. Моисеев, Г.К. Киякбаев // Кардиомиопатии и миокардиты. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — С. 119-128.)
19. Hong K., Brugada J., Oliva A. et al. Value of electrocardiographic parameters and ajmaline test in the diagnosis of Brugada syndrome caused by SCN5A mutations // Circulation. — 2004. — Vol. 110. — P. 3023-3207.
20. London B., Michalec M., Mehdi H. et al. Mutation in glycerol-3-phosphate dehydrogenase 1-like gene (GPD1-L) decreases cardiac Na+ current and causes inherited arrhythmias // Circulation. — 2007. — Vol. 116. — Р. 2260-2268.
21. Hong K. Cryptic 5' splice site activation in SCN5A associated with Brugada syndrome / K. Hong, A. Guerchicoff, G. D. Pollevick et al. // J. Mol. Cell. Cardiol. — 2005. — Vol. 38. — P. 555-560.
22. Kaufman E.S. Genetic Testing in Brugada Syndrome // J. the Amer. Coll. of Cardiol. 2012. — Vol. 60. — Р. 15.
23. Weiss R., Barmada M.M., Nguyen T. et al. Clinical and molecular heterogeneity in the Brugada syndrome: A novel gene locus on chromosome 3 // Circulation. — 2002. — Vol. 105. — Р. 707-713.
24. Yan G.X., Antzelevitch C. Cellular basis for the Brugada syndrome and other mechanisms of arrhythmogenesis associated with ST-segment elevation // Circulation. — 1999. — Vol. 100. — Р. 1660-1666.
25. Skinner J.R., Chung S.K., Nel C.A. et al. Brugada Syndrome masquerading as febrile seizures // J. Pediatrics. — 2007. — Vol. 119. — P. 1206-1211.
26. Wilde A.A.M., Antzelevitch C., Borggrefe M. et al. Proposed diagnostic criteria for the Brugada syndrome // Eur Heart J. — 2002. — Vol. 23. — P. 1648-1654.
27. Priori S.G., Napolitano C., Schwartz P.J. Brugada Syndrome.-In Braunwald's Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. — 8th ed. — Saunders: An Imprint of Elsevier, 2008. — P. 105-106.
28. Makarov L.M. Brugada Syndrome / L.M. Makarov // Medical emergency conditions. — 2008. — Vol. 1(14). — P. 96-99.(Мака-ров Л.М. Синдром Бругада / Л.М. Макаров // Медицина неотложных состояний. — 2008. — №1 (14). — С. 96-99).
29. Brugada R., Brugada J., Antzelevitch C. et. al. Sodium channel blockers identify risk for sudden death in patients with ST-segment elevation and right bundle branch block but structurally normal hearts // Circulation. — 2000. — Vol. 101. — Р. 510-515.
30. Tokioka K., Kusano K.F., Morita H. et al. Electrocardiographic parameters and fatal arrhythmic events in patients with Brugada syndrome: combination of depolarization and repolarization abnormalities // J. Am. Coll. Cardiol. - 2014. - Vol. 63, №20. -P. 2131-2138.
31. Conte G., Dewals W., Sieira J. et al. Drug-induced brugada syndrome in children: clinical features, device-based management, and long-term follow-up // J. Am. Coll. Cardiol. — Vol. 63(21). — P. 2272-9.
32. Morito H., Kusano K.F., Minra D. et al. Fragmented QRS as a marker of conduction abnormality and a predictor of prognosis of Brugada Syndrome // Circulation 2008. — Vol. 118. — P. 1697-1704.
33. Francis J Antzelevitch C. Atrial Fibrillation and Brugada Syndrome. J Am Coll Cardiol // 2008. — Vol. 51. — P. 1149-1153.
34. Furukawa Y. K+-channel blocking and anti-muscarinic effects of a novel piperazine derivative, INO 2628, on the isolated dog atrium / Y. Furukawa, K. Akahane, Y. Ogiwara, S. Chiba // Eur. J. Pharm. — 1991. — Vol. 193. — P. 217-222.
35. Cortez-Dias N., Plácido R., Marta L. et al. Epicardial ablation for prevention of ventricular fibrillation in a patient with Brugada syndrome // Rev Port Cardiol — 2014. — Vol. 33, №56. - 305 e1-7.
36. Probst V., Veltman L., Eckardt P.G. et al. Long-term prognosis of patients diagnosed with Brugada Syndrome. Results from the FINGER Brugada Syndrome Registry // Circulation. — 2010. — Vol. 121. — P. 633-643.
37. Priori S.G., Napolitano C. Management of patients with Brugada Syndrome should not be based on programmed stimulation // Circulation. — 2005. — Vol. 112. — P. 285-291.
38. Gehi A.K., Duong T.D., Metz L.D. et al. Risk stratification of individuals with the Brugada electrocardiogram: A meta analysis // J. Cardiovasc Electrophysiol. — 2006. — Vol. 17. — P. 577-583.
39. Brugada J. Right bundlebranch block and ST-segment elevation in leads V1 through V3. A marker for sudden death in patients without demonstrable structural heart disease / J. Brugada, R. Brugada, P. Brugada // Circulation. — 1998. — Vol. 7. — P. 457-460.
40. Belhassen B., Glick A., Viskin S. Efficacy of quinidine in high-risk patients with Brugada syndrome // Circulation. — 2004. — Vol. 110(13). — P. 1731-1737.
41. Conte G., Sieira J., Ciconte G. et al. Implantable Cardioverter-Defibrillator. Therapy in Brugada Syndrome A 20-Year Single-Center Experience // J. Amer. Coll. Card. — 2015. — Vol. 65, № 9. — P. 879-888.
42. Mashar M., Kwok A.J., Pinder R. et al. The Brugada syndrome revisited // Trends in Cardiovascular Medicine. — 2014. — Vol. 24. — P. 191-196.
43. Postema P.G., Wolpert C., Amin A.S. et al. Drugs and Brugada Syndrome patients: Review of the literature, recommendations and an up-to-date / Website (www.brugadadrugs.org) // Heart Rhythm. — 2009. — Vol. 6. — P. 1335-1341.
44. Babaliaros V.C. Tricyclic antidepressants and the Brugada syndrome: an example of Brugada waves appearing after the administration of desipramine / V.C. Babaliaros, J.W. Hurst // Clin. Cardiol. — 2002. — Vol. 25. — P. 395-398.
45. Brugada J. Brugada syndrome / J. Brugada, R. Brugada, Brugada // Arch. Mal. Coeur. Vaiss. — 1999. — Vol. 92. — P. 847-850.
46. Tsuchiya T., Ashikaga K., Honda T. et al. Prevention of ventricular fibrillation by cilostazol, an oral phosphodiesterase inhibitor, in a patient with Brugada syndrome // J. Cardiovasc. Electrophysiol. — 2002. — Vol. 13(7). — P. 698-701.
47. Szél T., Koncz I., Antzelevitch C. Cellular mechanisms underlying the effects of milrinone and cilostazol to suppress arrhythmogenesis associated with Brugada syndrome // Heart Rhythm — 2013. — Vol. 10(11). — P. 1720-1727.
48. Brugada P., Brugada R., Campuzano O. Brugada Syndrome 19922012: Twenty Years of Scientific Progress // Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside. — 2012. — Vol. 92. — P. 925-933.
49. Antzelevitch C., Brugada R. Guest Editorial: Fever and Brugada Syndrome // PACE. — 2002. — Vol. 25. — P. 1537-1539.
