CC BY
2
DOI: https://doi. org/10.22263/2312-4156.2023.4.9
Синаптическая пластичность циркадной системы млекопитающих и экспрессия синаптических генов
О.В. Белявский, Е.С. Пашинская, В.В. Побяржин
Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет, г. Витебск, Республика Беларусь
Вестник ВГМУ. - 2023. - Том 22, №4. - С. 9-20.
Synaptic plasticity of the mammalian circadian system and expression of synaptic genes
A.V. Bialiauski, Е.Э. Pashinskaya, V.V. Pabiarzhyn
Vitebsk State Order of Peoples' Friendship Medical University, Vitebsk, Republic of Belarus Vestnik VGMU. 2023;22(4):9-20.
Резюме.
Жизнедеятельность человека и других животных предполагает постоянные структурные изменения в ЦНС. В процессе обучения, запоминания информации и поведения в нервных центрах происходят перестройки тел нейронов, нервных окончаний и синаптических связей. В мозге как беспозвоночных, так и позвоночных нейроны, глиальные клетки и синапсы обладают пластичностью, т.е. их структура и физиология изменяются в ответ на внутренние и внешние раздражители. В результате морфология нейронов и нейронные сети постоянно модифицируются в ответ на различные раздражители. У млекопитающих было обнаружено, что количество синапсов, размер и форма нейронов ритмично изменяются в течение дня, т.е. эти изменения являются циркадными. Они генерируются эндогенными циркадными часами, однако некоторые ритмические изменения в морфологии нейронов, количестве и структуре синапсов контролируются непосредственно сигналами окружающей среды или как внешними сигналами, так и циркадными часами. Нейроны, образующие центральные часы, не только регулируют циркадную пластичность мозга, но и подвергаются циркадной перестройке своих собственных процессов. Соответственно, различные факторы внешней и внутренней среды, влияя на синаптическую пластичность компонентов циркадной системы, могут быть причиной различных патологических процессов в организме млекопитающих. Особый интерес представляет влияние паразитарных заболеваний на функции циркадной системы, однако таких исследований мало. Ключевые слова: синаптическая пластичность, циркадная система, синоптические гены, рецепторы.
Abstract.
The vital activity of humans and other animals involves constant structural changes in the CNS. During learning, memorizing information and behavior, rearrangements in the bodies of neurons, nerve endings and synaptic connections take place in the nervous centers. Neurons, glial cells and synapses in the brain of both invertebrates and vertebrates possess plasticity, in other words their structure and physiology change in response to internal and external stimuli. As a result, the morphology of neurons and neuronal networks are constantly modified in response to various irritants. In mammals, it has been found that the number of synapses, the size and shape of neurons change rhythmically throughout the day, that is these changes are circadian. They are generated by endogenous circadian clocks, but some rhythmic changes in the morphology of neurons, the number and structure of synapses are directly controlled by the environmental signals or both by external signals and circadian clocks. Neurons forming central clocks not only regulate the circadian plasticity of the brain, but also undergo circadian changes in their own processes. Accordingly, various factors of the external and internal environment affecting the synaptic plasticity of the circadian system components may be the cause of various pathological processes in the mammalian body. The effect of parasitic diseases on the functions of the circadian system is of particular interest, but there are few researches of this kind. Keywords: synaptic plasticity, circadian system, synaptic genes, receptors.
Синаптическая пластичность в центральных структурах, управляющих циркадными ритмами
У позвоночных ритмическая экспрессия си-наптических генов влияет на поведение путем перестройки синапсов днем и ночью [1]. Кроме того, сам цикл сон-бодрствование влияет на си-наптическую пластичность и экспрессию синап-тических генов [2, 3]. В исследованиях у крыс было обнаружено, что нейроны супрахиазмати-ческого ядра гипоталамуса (СХЯ), выделяющие вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), имеют повышенную плотность синаптических контактов от глутаматергических волокон в дневное время по сравнению с ночным. Возбуждающие входы (в частности глутаматергические), опосредующие световую информацию, в первую очередь усиливаются на ВИП-нейронах во время световой фазы. Напротив, синаптические входы на нейронах супрахиазматического ядра, выделяющих вазопрессин, оставались неизменными днем и ночью. Возможно, это способствует адаптации чувствительности ВИП-нейронов к свету и, следовательно, точной настройке циркадных часов на цикл свет/темнота, позволяя регулировать их ритмическую клеточную активность.
В супрахиазматическом ядре мышей некоторые компоненты синапсов, участвующие в переносе синаптических везикул, регулируются циркадным образом. Это указывает на то, что синаптические активные зоны могут также ритмически реорганизовываться. Экспрессия гена Synl, кодирующего синаптический белок, участвующий в поддержании пула пресинаптических пузырьков, изменена у мутантов Рег2. Везикулярный транспортер глутамата типа 1 (VGLUT1) - главный фактор, определяющий синаптическую эффективность в глутаматергических синапсах, в мозге мышей подвержен сильным световым и времязависи-мым дневным циклам [1].
Следует отметить, что на структурную пластичность мозга влияют стероидные гормоны, поэтому стресс может оказывать сильное влияние на морфологические изменения синапсов. Циркадная регуляция перестройки синапсов в префронтальной коре описана у мышей, подвергавшихся хроническим нарушениям циркадных ритмов, что существенно влияло на метаболические и поведенческие функции. Предположительно, циркадные сигналы, регулирующие структурную пластичность, могут быть результатом
ежедневных колебаний гормонов, в основном глюкокортикоидов. Суточный ритм глюкокор-тикоидов в крови может регулировать световую синхронизацию циркадных часов посредством влияния на синаптическую пластичность супра-хиазматического ядра [1]. Небольшое временное повышение уровня кортикостерона может привести к быстрому формированию дендритных ши-пиков in vivo [3].
Имеются данные, что световая синхронизация циркадных часов связана с перестройкой ней-роглии в СХЯ. Происходят дневные и ночные изменения астроцитарных отростков на нейронах, выделяющих ВИП и вазопрессин. Такие дневные и ночные нейронально-глиальные перестройки в супрахиазматическом ядре могут быть вовлечены в процесс световой синхронизации [1].
Синаптическая пластичность может изменяться вследствие нарушения экспрессии часовых генов. Так, несколько исследований показали, что мутации часовых генов нарушают синаптическую пластичность, что влияет на формирование памяти и обучение. Например, у мышей с нокаутом Perl обнаружены дефекты долговременной по-тенциации (синаптического облегчения), зарегистрированные in vivo, и зависимого от гиппокампа долговременного пространственного обучения. Мыши с мутацией Рег2 демонстрируют аномальные дефекты долговременной потенциации в гиппокампе и дефицит следовой памяти. Мыши с мутацией Cryl и Cry2 не способны запоминать ассоциации времени и места. У мышей с нокаутом Perl обнаружен дефицит производительности рабочей памяти, а у мутантов Bmall выявлены нарушения в формировании кратковременной и долговременной памяти [4].
Циркадные изменения синаптической пластичности за пределами супрахиазматического ядра
Изменения синаптической пластичности в течение 24-часового цикла были обнаружены не только в центральных циркадных структурах, но и в различных контролируемых циркадными часами областях мозга [5-7]. Показано, что у костистых рыб в ленточных синапсах, находящихся в сетчатке и шишковидной железе, происходят изменения в количестве, размере, форме и характере распределения в зависимости от условий освещения. Структурные изменения, вызванные циклом свет/темнота, были описаны в сетчатке
крыс и мышей, но наибольшее количество данных было получено на мухах [1].
Циркадные изменения в синаптической морфологии описаны в коре и гиппокампе млекопитающих. В соматосенсорной коре мышей активность возбуждающих синапсов максимальна в светлую фазу, тогда как тормозные синапсы наиболее активны в темную фазу. При этом адрена-лэктомия у крыс полностью отменяет нормальную цикличность плотности шипиков дендритов в гиппокампе. Сходные результаты получены в коре головного мозга, когда секреция кортико-стерона нарушается путем введения экзогенного кортикостерона или супрессора активности гипо-таламо-гипофизарно-надпочечниковой оси (дек-саметазона) [3].
На синаптическую пластичность оказывает влияние мелатонин. Наномолярные концентрации мелатонина ингибируют долговременную потенциацию в гиппокампе грызунов in vitro, а у мышей с нокаутом мелатониновых рецепторов (MT1 и MT2) наблюдается повышение долговременной потенциации и улучшение двигательных и когнитивных функций. Известно, что рецепторы MT1 и MT2 ингибируют цАМФ-активируемую протеинкиназу в нейронах (фермент, необходимый для долговременной потен-циации). Мелатонин также может напрямую связываться с кальций-зависимыми ферментами, участвующими в долговременной потенциации, включая кальмодулин и комплекс кальмодулин/ кальмодулин-зависимая протеинкиназа II. Более того, мелатонин может снижать возбудимость нейронов несколькими путями, включая ингиби-рование синтеза оксида азота и влияние на передачу сигналов рецепторов ГАМК и глутамата [3].
Синаптическая пластичность орексиновой системы
Количество нейронов, содержащих орексин, относительно невелико по сравнению с другими медиаторными системами в головном мозге. Однако орексиновые нейроны имеют входы от серотонинергических, глутаматергических, му-скариновых, аденозиновых, ГАМКергических и катехоламинергических нейронов. Орексиновые нейроны играют заметную роль во многих физиологических функциях, включая возбуждение, аппетит, реакции вознаграждения, развитие аддик-тивного поведения, стресс и панику, дыхательную и сердечно-сосудистую регуляцию, модуляцию
боли, регуляцию быстрого и медленного сна. Эти физиологические роли опосредуются орексинер-гической активностью в гипоталамических областях мозга. Кроме того, из гипоталамуса проекции орексиновых нейронов широко распределяются по всему мозгу, кроме мозжечка [8].
Орексиновая система включает три основных гена: ген-предшественник препроорекси-на (.НСШ), который кодирует два нейропептида - орексин-А и орексин-В, и отдельного гена для каждого из рецепторов OxR1 (НСЯТШ) и 0хБ2 (НСКГЯ2). Ген НСЯТчеловека состоит из 131 аминокислоты и расположен на хромосоме 17q21.2. Последовательности на 83% эквивалентны у людей и крыс, у крыс и мышей полипептид идентичен на 95% [8]. Орексиновые рецепторы Ох1Я и Ох2Я представляют собой рецепторы, связанные с G-белком. Ох1Я селективен в отношении орек-сина А, а Ох2Я связывает орексин А и орексин В с одинаковой аффинностью [9]. Рецепторы орек-сина первого и второго типа имеют 64% сходства последовательностей у человека [10].
Орексиновые рецепторы выполняют различные функции, в то время как рецепторы Ох1Я связаны с регуляцией мотивации, реакций вознаграждения и вегетативных функций, Ох2Я тесно связаны с контролем сна и бодрствования [10]. Орексиновые рецепторы обнаружены в гипофизах (как в аденогипофизе, так и в нейрогипофизе) человека, крысы, свиньи, овцы, а также шпорцевой лягушки Хепорш /аеуи. Уровень экспрессии регулируется гонадными стероидными гормонами и гонадотропин-рилизинг гормоном. Большинство орексинов, влияющих на гипофиз, вырабатывается в латеральном гипоталамусе. Совокупные данные свидетельствуют об участии орексинов в регуляции секреции лютеинизирующего гормона, гормона роста, пролактина, адренокортикотропно-го и тиреотропного гормонов клетками гипофиза, что указывает на влияние орексинов на функционирование эндокринных систем [9].
Передача сигналов через Ох1Я также вовлечена в мотивационное поведение, связанное с наркотиками, алкоголем и поиском пищи. В исследованиях с использованием антагонистов Ох1Я описаны их анксиолитические и антистрессовые свойства. Рецепторы Ох2Я экспрес-сируются преимущественно в корковом слое VI, прилежащем ядре, ядрах шва, септальных ядрах, субталамических и паравентрикулярных ядрах таламуса, переднем претектальном ядре и многих ядрах гипоталамуса, включая туберомамми-
лярное, дорсомедиальное, паравентрикулярное и премаммилярное ядра. Исследования показывают, что потеря орексиновых нейронов и, как следствие, дефицит гипокретина/орексина связаны с нарколепсией 1 типа. У мышей с нокаутом НСЯТЮ наблюдается легкое нарушение сна, повышенная тревожность, депрессивное поведение и реакция испуга, а также сниженная двигательная активность и социальное взаимодействие.
Мыши, лишенные Ох2Я, демонстрируют нарколептический фенотип, характеризующийся фрагментацией состояний сна/бодрствования и эпизодами, подобными катаплексии, в то время как мыши с нокаутом НСКГШ демонстрируют лишь мягкую фрагментацию циклов сна/бодрствования без каких-либо других явных признаков нарколептической симптоматики. Причастность потери орексиновых нейронов к этиологии нарколепсии у человека также указывает на их регуляторную функцию сна/бодрствования. В то время как экспрессия НСЯТШ, по-видимому, снижена в мозге людей, страдающих нарколепсией, экспрессия НСЯТЯ2 остается высокой [4].
Синаптическая пластичность серотониновой системы
Двумя основными ядрами среднего мозга, обеспечивающими восходящие серотонинерги-ческие проекции, являются дорсальное и медианное ядра шва. Дорсальное ядро шва проецирую-ется в кору головного мозга, миндалевидное тело, базальные отделы переднего мозга, таламус, пре-оптическую и другие гипоталамические области, голубое пятно и ретикулярную формацию моста [11]. В совокупности примерно 12 000 серотони-новых нейронов из дорсального и медианного ядер шва у мышей (~0,015% всех нейронов ЦНС) иннервируют весь передний мозг и влияют на разнообразные физиологические и поведенческие функции (циркадные ритмы, поведение и настроение) [12].
В настоящее время принято считать, что мозг экспрессирует 7 типов 5-НТ-рецепторов (5-НТ1-7), включающих в общей сложности 14 подтипов. Все подтипы 5-НТ рецепторов встречаются как в мозге, так и в периферических тканях, за исключением 5-НТ1Е, 5-НТ2С и 5-НТ6 рецепторов, экспрессия которых за пределами ЦНС ограничена. Также известны множественные изоформы некоторых 5-НТ рецепторов (в частности 5-НТ2С, 5-НТ3, 5-НТ4 и 5-НТ7 рецепторов), но функцио-
нальное значение этого разнообразия остается неясным [13].
Серотониновые нейроны дорсального ядра шва экспрессируют 5-НТ1Д, 5-НТ1В, 5-НТш и, возможно, ауторецепторы 5-НТ2. Другой рецептор, широко распространенный в дорсальном ядре, -это 5-НТ7. Помимо дорсального ядра шва, высокие уровни мРНК и белка рецептора 5-НТ7 присутствуют в таламусе, гиппокампе, лобной коре и гипоталамусе. Активация рецептора 5-НТ7 увеличивает возбудимость экспрессирующего его нейрона. Значительный объем экспериментальных данных указывает на то, что рецептор 5-НТ7 может быть вовлечен в этиологию психических заболеваний [14].
В геноме человека подтипы серотониновых рецепторов кодируются 17 генами, из которых 12 кодируют метаботропные 5-НТ рецепторы и 5 кодируют субъединицы ионотропных 5-НТ3 рецепторов. Гены, кодирующие серотониновые рецепторы, демонстрируют многочисленные полиморфизмы в кодирующих и некодирующих областях, которые часто встречаются в человеческой популяции. Из исследований на животных ясно, что изменения экспрессии серотониновых рецепторов связаны с четкими изменениями в поведении. Более того, имеется много данных об ассоциации между конкретными полиморфизмами генов рецепторов 5-НТ и конкретными психическими расстройствами [13].
Все серотониновые рецепторы, включая 5-НТ1Д и 5-НТ1В (которые могут быть пресинап-тическими), расположены постсинаптически (т.е. экспрессируются не серотониновыми нейронами), при этом каждый подтип 5-НТ рецепторов имеет свой собственный отчетливый паттерн экспрессии. Рецепторы из одного семейства имеют различное распределение в ЦНС. Некоторые подтипы серотониновых рецепторов имеют высокие уровни экспрессии (5-НТ1Д и 5-НТ2Д), тогда как другие гораздо менее распространены (5-НТш, 5-Й1е, 5-НТ1р, 5-НТ2В и 5-НТ5Д). На макроуровне 5-НТ рецепторы широко распространены, при этом определенные области мозга имеют различные комплементы подтипов 5-НТ рецепторов: например, корковые и лимбические области - 5-НТ1Д, 5-НТ2Д/С, 5-НТ3, 5-НТ4, 5-Ш;; базаль-ные ганглии - 5-НТ1В, 5-НТ2А/С, 5-НТ4, 5-НТ6; мезолимбические пути - 5-НТ1В, 5-НТ2А/С, 5-НТ4 рецепторы; гипоталамус (например, паравентри-кулярное и дугообразное ядра) - 5-НТ2С; супрахи-азматическое ядро - 5-НТ7; ядро тройничного не-
рва - 5-НТ1В/М,; дорсальный вагусный комплекс (охватывающий постремальную область и ядро одиночного пути, а также дорсальное двигательное ядро блуждающего нерва) - 5-НТ3 [13].
Функциональное значение различных типов серотониновых рецепторов
Функциональное значение рецепторов изучается благодаря применению агонистов и антагонистов конкретных типов рецепторов. Например, у ряда видов агонисты рецепторов 5-ИТ1Д вызывают различные поведенческие и физиологические эффекты, включая изменение двигательной функции (особенно аспекты серотонинового синдрома), температуру тела и нейроэндокринную активность. Более того, существует множество данных, свидетельствующих о том, что агонисты 5-НТ1Д-рецепторов обладают антидепрессивными и анксиолитическими свойствами и влияют на ряд областей ЦНС, связанных с симптомами шизофрении. Мыши с нокаутом пресинаптиче-ского 5-НТ1Д-ауторецептора имеют фенотип высокой тревожности, тогда как мыши с нокаутом постсинаптического 5-НТ1Д-ауторецептора имеют депрессивноподобный фенотип. Интересно, что эти фенотипы воспроизводятся супрессией рецептора 5-НТ1Д в критический период раннего возраста, а не блокадой рецепторов 5-НТ1Д у взрослых мышей [15].
5-НТ2Д-рецепторы участвуют во множественных функциональных реакциях у животных, включая подергивания головой, вызванные агонистами 5-НТ2, гипертермию и изменения в исследовательском поведении. Кроме того, многие данные свидетельствуют о том, что рецепторы 5-НТ2Д вовлечены в формирование галлюциногенных эффектов при приеме психоделических препаратов у людей [13]. Блокада 5НТ2Д-рецепторов проявляет терапевтический эффект при тревоге и депрессии. Считается, что эффекты антидепрессантов типа СИОЗС, используемых для лечения тревоги и депрессии, реализуются через рецепторы 5НТ2Д [16].
Мыши с нокаутом 5-НТ2В проявляют дефицит социального взаимодействия, внимания, обучения и памяти, а также повышенную импульсивность и измененные модели сна. Нокаут 5-НТ2В также связан с тяжелыми сердечными аномалиями и эмбриональной и постнатальной смертностью, что может привести к проблемам развития нервной системы у выживших животных [13].
С появлением селективных агонистов рецепторов 5-НТ2С (например, СР-809101, лоркасерин) и антагонистов (например, SB242084), а также мышей с нокаутом 5-НТ2С выяснилось, что функции рецепторов 5-НТ2С связаны с компульсив-ным поведением (поиском наркотиков и пищи), центральным контролем энергетического гоме-остаза, оральной дискинезии, бодрствованием и контролем судорожного порога. Связь между рецепторами 5-НТ2С и поведением, связанным с едой и психостимулирующими препаратами, интенсивно исследуется [17]. Из исследований на грызунах ясно, что активация рецептора 5-НТ2С связана с воздействием на ядра гипоталамуса, контролирующие пищевое насыщение и регулирующие энергетический баланс.
Помимо роли 5-НТ3-рецепторов в контроле рвоты, 5-НТ3-рецепторы связаны с многочисленными поведенческими эффектами - изменениями тревоги и обработки боли, чувствительности к наркотикам. Тем не менее, участие рецепторов 5-НТ3 в некоторых из этих форм поведения подтверждается более поздними исследованиями мутантных мышей с измененной экспрессией рецепторов 5-НТ3Д. В частности, подтверждена роль рецепторов 5-НТ3 в поведении, связанном с депрессией / тревожностью, обучением и памятью, а также в обработке боли в исследованиях трансгенных мышей с нокаутом или сверхэкспрессией рецептора 5-НТ3Д [18].
Выявлены усиливающие когнитивные функции и анксиолитические эффекты агонистов 5-НТ4-рецепторов. Исследования мышей с нокаутом 5-НТ4 указывают на роль рецепторов 5-НТ4 в пищевом поведении. Агонисты 5-НТ4-рецепторов вызывают быстрое антидепрессивное действие на животных моделях, и есть данные, что активация 5-НТ4-рецепторов играет важную роль в действии СИОЗС. Также исследования показывают, что агонист 5-НТ4-рецепторов Я517017 улучшает когнитивные функции у нечеловекообразных приматов [13].
Оба подтипа рецепторов 5-НТ5Д и 5-НТ5Ь были обнаружены в ЦНС многих видов, но полноразмерный рецептор 5-НТ5Ь не экспрессирует-ся у людей. Мыши с нокаутом рецептора 5-НТ5Д демонстрируют повышенную исследовательскую активность без изменения уровня тревожности. Одно из исследований связывает функцию рецептора 5-НТ5Д с антидепрессивным действием. В исследованиях с нокаутом рецептора 5-НТ5Д было обнаружено, что активность рецепторов
5-НТ5Д в интернейронах гиппокампа (зубчатая извилина) необходима для поведенческих эффектов длительного лечения СИОЗС [19].
Информация о когнитивных и поведенческих функциях рецептора 5-НТ6 была несколько неясной до открытия селективных лигандов рецептора 5-НТ6, однако изучение данных рецепторов осложняется их видовыми особенностями. Напрример, уровни экспрессии рецептора 5-НТ6 ниже у мышей по сравнению с крысами и людьми. Использование агонистов 5-НТ6 рецепторов (WДY181187 и WAY208466) и антагонистов LuAE58054 (идалопирдин), SB258585 и SB399885 у крыс выявило роль рецептора 5-НТ6 в ряде функций ЦНС, включая обучение и память, питание и аддиктивное поведение. В частности, есть данные о том, что антагонисты рецептора 5-НТ6 улучшают обучение и память [20].
Поведенческие и когнитивные функции рецептора 5-НТ7 выявлены благодаря исследованиям с селективными агонистами (AS-19, LP-211, Е.-55888) и антагонистами ^В-258719, SB269970), а также изучению мышей с нокаутом рецептора 5-НТ7. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что рецептор 5-НТ7 связан не только с контролем температуры, но и с широким спектром процессов в ЦНС, включая регуляцию циркадных ритмов, настроения, обучения, памяти, обработки боли. Мыши с нокаутом 5-НТ7 рецептора обнаруживают специфические нарушения в различных моделях пространственного обучения. Антагонисты SB-258719 и SB-269970 демонстрируют противосудорожные свойства на моделях эпилепсии грызунов, тогда как агонист AS-19 проявляет проконвульсивные свойства. Данные исследований на грызунах показывают, что блокада рецепторов 5-НТ7 или де-леция гена, кодирующего рецептор 5-НТ7, подавляет быстрый сон, и аналогичные наблюдения были сделаны с использованием антагониста рецепторов 5-НТ7 Ж.Г-18038683 у здоровых людей-добровольцев. Однако ни фармакологическая блокада, ни генетический нокаут рецептора 5-НТ7 не влияли существенно на состояние сна-бодрствования. В соответствии со связью между 5-НТ7-рецепторами и регуляцией циркадных ритмов, как нокаут 5-НТ7-рецепторов, так и блокада 5-НТ7-рецепторов последовательно сообщают об антидепрессивном действии в ряде моделей на крысах и мышах, а также усиливают эффекты антидепрессантов [13]. Рецептор 5-НТ7 локализован в областях, участвующих в регуляции пове-
денческих состоянии у крыс, включая пирамидные нейроны коры головного мозга, базальных отделов переднего мозга (медиальное септальное ядро, диагональная полоса Брока и substantia innominata), гиппокамп, передний таламус, гипоталамус (супрахиазматическое ядро, туберома-миллярное ядро) и ствол мозга (латеродорсаль-ные и педункулопонтинные тегментальные ядра, дорсальное и медианное ядра шва, голубое пятно). По одним данным, 5-НТ7-рецепторы в дорсальном ядре шва не локализованы в серотони-нергических нейронах и не выполняют функцию ауторецепторов [11]. Другие данные показывают, что рецептор 5-HT7 является одним из нескольких подтипов рецепторов серотонина, которые экспрессируются в дорсальном ядре шва [14].
Экспрессия генов, кодирующих серотонино-вые рецепторы, изменяется при паразитарных заболеваниях, как это показано в опытах на мышах, зараженных Toxoplasma gondii. В опыте оценивались уровни экспрессии генов 5-HT2A (Ш'R2A), 5-HT2C (fflR2C), 5-HT6 (mR6), 5-HT7 (ШЮ) и интерлейкина 6 (IL-6) в головном мозге на 10-е, 20-е и 30-е сутки с момента заражения. Было выяснено, что уровни экспрессии генов рецепторов 5HT2A, 5HT2C и 5HT6 увеличиваются в первые 10 дней параллельно с воспалительной реакцией и увеличением экспрессии IL-6. Через десять дней, хотя уровень экспрессии IL-6 увеличивается, экспрессия этих трех рецепторов начинает снижаться, и это продолжается до 30-го дня. Интересно, что уровни мРНК HTR7 снижались на 10-й, 20-й и 30-й день в мозге инфицированных мышей по сравнению с уровнями экспрессии в контроле. Хотя на 30-й день наблюдалось небольшое повышение уровня экспрессии HTR7, однако уровень был ниже, чем в контрольной группе [14].
Известно и о других паразитарных заболеваниях, при которых изменяется функционирование серотонинергических систем мозга. Так, рыбка Fundulus parvipinnis, зараженная трематодой Euhaplorchis californiensis, поражающей мозг, более уязвима для нападения со стороны окончательных хозяев - птиц, а также проявляет зависящее от степени зараженности паразитами снижение передачи серотониновых сигналов [21].
Синаптическая пластичность адренергической системы мозга
Голубое пятно является основным источником норадреналина для всей центральной нервной
системы и считается основным узлом, который связывает префронтальную кору с другими областями мозга [22]. Норадренергические нейроны голубого пятна, как и серотонинергические нейроны дорсального ядра шва, активны во время бодрствования и снижают частоту возбуждения во время медленного сна и прекращают свою активность во время быстрого сна. Обнаружено, что истощение норадреналина вызывает подавление примерно 20% (16 из 95) известных генов, связанных с бодрствованием, в коре головного мозга, большинство из которых участвует в синаптиче-ской пластичности и клеточном ответе на стресс [23]. Голубое пятно играет важную роль в возбуждении, внимании, реакциях на стресс, эмоциональной памяти и контроле двигательных, сенсорных и вегетативных функций [24]. В головном мозге норадреналин может способствовать также модуляции боли, моторному контролю, энергетическому гомеостазу и контролю местного кровотока. Голубое пятно сильно поражается при ней-родегенеративных заболеваниях, включая болезнь Паркинсона [24]. Другие исследования показали, что истощение норадренергических нейронов голубого пятна, проецирующихся в гиппокамп и не-окортекс у грызунов, влияет на долговременную потенциацию и синаптическую пластичность в этих областях мозга. В совокупности эти исследования показывают, что норадреналин, который высвобождается в гиппокамп из нейронов голубого пятна, играет роль в нейрогенезе гиппокампа и в памяти [25]. Кроме того, норадреналин может диффундировать во внеклеточную жидкость и влиять на нейроны, астроциты и мелкие кровеносные сосуды. Норадреналин активирует метаболизм гликогена и передачу сигналов кальция в астроци-тах и способствует контролю местного кровотока на протяжении всего цикла сна-бодрствования. Адренергическая система голубого пятна также регулирует экспрессию воспалительных цитоки-нов и оксида азота в астроцитах и микроглии, что может иметь значение в механизмах потери дофаминовых нейронов при болезни Паркинсона.
Типы адренорецепторов в ЦНС и их роль
Адренорецепторы представляют собой трансмембранные рецепторы, которые обнаружены почти во всех периферических тканях и во многих популяциях нейронов центральной нервной системы. В головном мозге существует три основных типа адренорецепторов, которые явля-
ются членами семейства рецепторов, связанных с G-белками: а1, а2 и в, с несколькими подтипами в каждом семействе [22]. Голубое пятно и, вероятно, другие норадренергические ядра оказывают мощное стимулирующее действие через активацию норадренергических в- и а1-рецепторов, расположенных во многих подкорковых структурах, включая область перегородки, медиальную пре-оптическую область и латеральный гипоталамус [26].
Считается, что а- и в-рецепторы являются в основном постсинаптическими, тогда как а2-рецепторы бывают как пре-, так и постсинап-тическими. Распределение и взаимодействие вторичных мессенджеров этих подтипов рецепторов различаются внутри различных областей мозга и между ними. Например, в неокортексе в-рецепторы, по-видимому, более широко распределены по слоям и связаны с системой вторичных мессенджеров Gs/цАМФ, тогда как а1- и а2-рецепторы сконцентрированы в поверхностных слоях и связаны с фосфоинозитолом и системой Gl/цАМФ соответственно. На данный момент благодаря молекулярно-биологическим и фармакологическим исследованиям выявлены различные подтипы каждого из в-, а1- и а2-рецепторов: три подтипа в-рецепторов (в1-3), три подтипа а1- (а1Д, а1В, аш) и четыре подтипа а2-рецепторов (а2Д-с) [27].
Адренорецепторы обнаружены во многих областях мозга, включая кору, мозжечок, миндалевидное тело, гиппокамп, базальные ганглии, таламус и гипоталамус, куда проецируются нейроны из голубого пятна. Адренорецепторы расположены также на нейронах, выделяющих глу-тамат, гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), дофамин, серотонин, гистамин и орексины, а также на глиальных и иммунных клетках. В дополнение к ауторегуляции пресинаптическими а2Д-, а2С- и в2-, передача адренергических сигналов также регулируется другими медиаторами, такими как ГАМК (тормозной медиатор) и глутамат (возбуждающий). В совокупности это предполагает, что адренорецепторы играют роль в широком спектре функций мозга, таких как возбуждение, реакция на стресс, консолидация памяти, иммунный ответ, эндокринная функция, сон/ бодрствование и регуляция болевой чувствительности [28]. Адренорецепторы кодируются генами АОЯА1А (ранее обозначаемый как АОЛАЮ), АОЯА1В, АОЯАЮ, АЛЫ2А, АОЫ2В, АБЯА2С, АЛЯВ!, ш и АЪВВЗ [29].
В голубом пятне а1-АР, по-видимому, регулируют различные виды активного поведения [30]. Имеются данные в моделях на животных и в исследованиях на людях, которые показывают, что а1-АР играют роль в синаптической пластичности, памяти и когнитивных функциях. Описана роль а1-АР в синаптической пластичности в различных областях мозга, таких как гиппокамп, неокортекс и префронтальная кора [25]. Норадре-налин контролирует активность большинства пирамидных нейронов префронтальной коры через а1-адренорецепторы, прямо или косвенно через ГАМКергические интернейроны. Нейролептики могут модулировать активность префронтальной коры посредством блокады а1-АР [31].
Самые высокие уровни экспрессии мРНК а1А-рецепторов были обнаружены в обонятельной луковице, задних обонятельныех центрах (¿еша ¿есйат), преоптической области, неопределенной зоне (гопа тсеНа), вентромедиальном гипоталамусе, латеральных сосцевидных ядрах, вентральной зубчатой извилине, грушевидной коре, медиальной и кортикальной миндалинах, крупноклеточных красных ядрах, ядрах моста, верхних и латеральных вестибулярных ядрах, ретикулярных ядрах ствола мозга и нескольких двигательных ядрах черепных нервов [32]. Длительная стимуляция а1Д-адренорецепторов усиливает синаптическую пластичность, когнитивные функции, настроение и продолжительность жизни у мышей [33].
Высокие уровни экспрессии мРНК а1Д-АР были обнаружены в областях обонятельной системы, нескольких ядрах гипоталамуса и областях ствола головного и спинного мозга, особенно в областях, связанных с двигательной функцией. Областями, экспрессирующими умеренные уровни мРНК для этого рецептора, были перегородка, ядро ложа терминальной полоски, кора головного мозга, миндалевидное тело, мозжечок и шишковидная железа. Низкие уровни экспрессии были обнаружены в гиппокампе. Большинство ядер в базальных ганглиях и таламусе экспрессировали чрезвычайно низкие или неопределяемые уровни мРНК а1Д-АР. Высокая экспрессия мРНК а1В-АР была отмечена в шишковидной железе, большинстве ядер таламуса, латеральном ядре миндалины и дорсальном и срединном ядрах шва. Умеренные уровни экспрессии были отмечены во всей коре головного мозга, а также в некоторых обонятельных, септальных и стволовых областях. Распределение мРНК альфа аш-АР наиболее дискрет-
но. Высокий уровень экспрессии наблюдается в обонятельной луковице, коре головного мозга, гиппокампе, ретикулярном таламическом ядре, областях миндалевидного тела, двигательных ядрах ствола головного мозга, нижнем оливковом комплексе и спинном мозге. Сравнение распределения мРНК a1A-, a1B- и аш-адренорецепторов указывает на уникальные функциональные роли каждого из этих рецепторов [34].
А2-адренорецепторы являются соматоден-дритными, а также расположены пресинаптиче-ски на аксонах нейронов голубого пятна и действуют как тормозные ауторецепторы. Помимо норадреналина, эти рецепторы могут ингиби-ровать высвобождение дофамина, серотонина и других медиаторов [35]. Основной эффект заключается в снижении базовой активности и повышении реакции нейронов-мишеней на новые синаптические стимулы. Усиливается синап-тическая пластичность и долговременная по-тенциация в неокортексе, гиппокампе, миндалевидном теле и мозжечке [24]. Активация как а1-, так и а2-адренорецепторов может снижать высвобождение серотонина в ядрах шва. Относительно высокие уровни мРНК как а1-, так и а2-адренорецепторов наблюдались внутри этих ядер. Имеются данные, что норадренергические волокна оказывают тоническое возбуждающее влияние на скорость спонтанной активации се-ротонинергических нейронов в дорсальном ядре шва in vivo. Соответственно, системное введение антагонистов а1-адренорецепторов подавляет возбуждение серотонинергических ядер шва и, следовательно, уменьшает высвобождение се-ротонина из терминалей в проекционных областях этих ядер. Наоборот, системная инъекция а2-антагонистов часто увеличивает возбуждение нейронов дорсального ядра шва [36].
В отличие от а1- и а2-адренорецепторов, относительно мало известно о функции Р-рецепторов в ЦНС в контексте поведенческих функций. Ранее предполагалось, что Р-АР в головном мозге опосредуют влияние норадреналина на бодрствование и быстрый сон [37]. Относительно высокая экспрессия Р-АР (и а1) наблюдается в сенсорной коре и, напротив, сенсорные области таламуса демонстрируют относительно низкий уровень экспрессии Р-АР и, возможно, еще более низкую экспрессию а1- и а2-АР. В то время как а1-АР в основном являются возбуждающими, Р-АР могут опосредовать как возбуждающие, так и тормозные постсинаптические эффекты [22].
В исследованиях сообщается о редкой мутации в гене ßj-адренергичесшго рецептора (ADRB1), обнаруженной у людей с естественным коротким сном. Внедрение человеческой мутации в мышей привело к фенотипу сна, подобному тому, который наблюдается у людей с естественным коротким сном. Высокий уровень ßj-АР наблюдается в дорсальной области моста. Нейроны ADRB1 активны во время быстрого сна и бодрствования. Активация этих нейронов может привести к бодрствованию, и на активность этих нейронов влияет мутация. Эти результаты подчеркивают важную роль ßj-адренорецепторов в регуляции сна/бодрствования [37]. Норадрена-лин, действующий через ß-АР, не только усиливает формирование памяти, но также оказывает сильное влияние на долговременную потенци-ацию в возбуждающих синапсах по всему гип-покампу [38]. Также нарушение передачи сигналов астроцитарных ß2-адренорецепторов имеет место в некоторых неврологических расстройствах, включая рассеянный склероз, болезнь Аль-цгеймера, печеночную энцефалопатию и ВИЧ-энцефалит [39].
Заключение
Изучение изменения синаптической пластичности и экспрессии синаптических генов в системах, управляющих циркадными ритмами и другими процессами (когнитивными и поведенческими), представляет научный интерес в аспекте факторов, нарушающих работу циркад-ной системы, особенно в контексте паразитарных заболеваний, поражающих центральную нервную систему. Исследования потенциальной роли паразитарных заболеваний в работе компонентов циркадной системы (серотонинергической, нора-дренергической, орексинергической и других систем) могут иметь медицинское значение в диагностике и лечении таких заболеваний, исходя из роли циркадной системы в организме человека и других млекопитающих.
Литература
1. Structural plasticity of the circadian timing system. An overview from flies to mammals / O. Bosler [et al.] // Front. Neuroendocrinal. 2015 Jul. Vol. 38. P. 50-64.
2. Circadian and Homeostatic Regulation of Structural Synaptic Plasticity in Hypocretin Neurons / L. Appelbaum [et al.] // Neuron. 2010 Oct. Vol. 68, N 1. P. 87-98.
3. Frank, M. G. Circadian Regulation of Synaptic Plasticity /
M. G. Frank // Biology (Basel.). 2016 Jul. Vol. 5, N 3. P. 31.
4. Krzeptowski, W. Circadian Plasticity in the Brain of Insects and Rodents / W. Krzeptowski, G. Hess, E. Pyza // Front. Neural Circuits. 2018 May. Vol. 12. P. 32.
5. Ono, D. Circadian and ultradian rhythms of clock gene expression in the suprachiasmatic nucleus of freely moving mice / D. Ono, K. Honma, S. Honma // Sci. Rep. 2015 Jul. Vol. 5. Art. 12310.
6. Differential localization of PER1 and PER2 in the brain master circadian clock / M. Riddle [et al.] // Eur. J. Neurosci. 2017 Jun. Vol. 45, N 11. P. 1357-1367.
7. Real-Time Recording ofCircadian Per1 and Per2 Expression in the Suprachiasmatic Nucleus of Freely Moving Rats / Y. Yamaguchi [et al.] // J. Biol. Rhythms. 2016 Feb. Vol. 31, N 1. P. 108-111.
8. Machaalani, R. Effects of changes in energy homeostasis and exposure of noxious insults on the expression of orexin (hypocretin) and its receptors in the brain / R. Machaalani, N. J. Hunt, K. A. Waters // Brain Res. 2013 Aug. Vol. 1526. P. 102-122.
9. Kaminski, T. Expression of orexin receptors in the pituitary / T. Kaminski, N. Smolinska // Vitam. Horm. 2012. Vol. 89. P. 61-73.
10. Sun, Y. Hypocretin/Orexin Receptor Pharmacology and Sleep Phases / Y. Sun, R. K. Tisdale, T. S. Kilduff // Front. Neurol. Neurosci. 2021. Vol. 45. P. 22-37.
11. Monti, J. M. The role of serotonin 5-HT7 receptor in regulating sleep and wakefulness / J. M. Monti, H. Jantos // Rev. Neurosci. 2014. Vol. 25, N 3. P. 429-437.
12. Single-cell transcriptomes and whole-brain projections of serotonin neurons in the mouse dorsal and median raphe nuclei / J. Ren [et al.] // Elife. 2019 Oct. Vol. 8. Art. e49424.
13. Sharp, T. Central 5-HT receptors and their function; present and future / T. Sharp, N. M. Barnes // Neuropharmacology. 2020 Oct. Vol. 177. Art. 108155.
14. 5-HT7 receptor modulates GABAergic transmission in the rat dorsal raphe nucleus and controls cortical release of serotonin / M. Kusek [et al.] // Front. Cell. Neurosci. 2015 Aug. Vol. 9. P. 324.
15. Garcia-Garcia, A. L. P5-HT1A receptors in mood and anxiety: recent insights into autoreceptor versus heteroreceptor function / A. L. Garcia-Garcia, A. Newman-Tancredi, E. D. Leonardo // Psychopharmacology (Berl.). 2014 Feb. Vol. 231, N 4. P. 623-636.
16. Atmaca, H. T. Expression of serotonin 2A, 2C, 6 and 7 receptor and IL-6 mRNA in experimental toxoplasmic encephalitis in mice / H. T. Atmaca // Heliyon. 2019 Nov. Vol. 5, N 11. Art. e02890.
17. Higgins, G. A. Therapeutic Potential of 5-HT2C Receptor Agonists for Addictive Disorders / G. A. Higgins, P. J. Fletcher // ACS Chem. Neurosci. 2015 Jul. Vol. 6, N 7. P. 1071-1088.
18. Berger, M. Serotonin System Gene Knockouts / M. Berger, L. H. Tecott // The Serotonin Receptors: From Molecular Pharmacology to Human Therapeutics / ed. B. L. Roth. New Jersey : Humana Press Inc., 2006. P. 537-575.
19. Emergence of 5-HT5A signaling in parvalbumin neurons mediates delayed antidepressant action / Y. Sagi [et al.] // Mol. Psychiatry. 2020. Vol. 25. P. 1191-1201.
20. De Jong, I. E. M. Antagonism of the 5-HT6 receptor -Preclinical rationale for the treatment of Alzheimer's disease / I. E. M. de Jong, A. M0rk // Neuropharmacology.
2017 Oct. Vol. 125. P. 50-63.
21. Brain-encysting trematodes (Euhaplorchis califomiensis) decrease raphe serotonergic activity in California killifish (Fundulus parvipinnis) / S. H. Helland-Riise [et al.] // Biol. Open. 2020 Jul. Vol. 9, N 7. Art. bio049551.
22. Locus coeruleus-norepinephrine modulation of sensory processing and perception: A focused review / J. McBurney-Lin [et al.] // Neurosci. Biobehav. Rev. 2019 Oct. Vol. 105. P. 190-199.
23. Cirelli, C. Locus Ceruleus Control of State-Dependent Gene Expression / C. Cirelli, G. Tononi // J. Neurosci. 2004 Jun. Vol. 24, N 23. P. 5410-5419.
24. Benarroch, E. E. Locus coeruleus / E. E. Benarroch // Cell. Tissue Res. 2020 Jul. Vol. 373, N 1. P. 221-232.
25. Bekdash, R. A. The Cholinergic System, the Adrenergic System and the Neuropathology of Alzheimer's Disease / R. A. Bekdash // Int. J. Mol. Sci. 2021 Jan. T. 22, N 3. Art. 1273.
26. Berridge, C. W. Noradrenergic modulation of wakefulness/ arousal / C. W. Berridge, B. E. Schmeichel, R. A. España // Sleep. Med. Rev. 2012 Apr. Vol. 16, N 2. P. 187-197.
27. Berridge, C. W. The locus coeruleus-noradrenergic system: modulation of behavioral state and state-dependent cognitive processes / C. W. Berridge, B. D. Waterhouse // Brain Res. Rev. 2003 Apr. Vol. 42, N 1. P. 33-84.
28. The Role of Norepinephrine and Its a-Adrenergic Receptors in the Pathophysiology and Treatment of Major Depressive Disorder and Schizophrenia: A Systematic Review / V. Maletic [et al.] // Front. Psychiatry. 2017 Mar. Vol. 8. P. 42.
29. ADRA1A gene is associated with BMI in chronic schizophrenia patients exposed to antipsychotics / Y.-R. Liu [et al.] // Pharmacogenomics J. 2010 Feb. Vol. 10, N 1. P. 30-39.
30. Marked behavioral activation from inhibitory stimulation of locus coeruleus a1-adrenoceptors by a full agonist / E.
References
1. Bosler O, Girardet C, Franc J-L, Becquet D, Franfois-Bellan A-M. Structural plasticity of the circadian timing system. An overview from flies to mammals. Front Neuroendocrinol. 2015 Jul;38:50-64. doi: 10.1016/j.yfrne.2015.02.001.
2. Appelbaum L, Wang G, Yokogawa T, Skariah GM, Smith SJ, Mourrain P, et al. Circadian and Homeostatic Regulation of Structural Synaptic Plasticity in Hypocretin Neurons. Neuron. 2010 Oct;68(1):87-98. doi: 10.1016/j.neuron.2010.09.006.
3. Frank MG. Circadian Regulation of Synaptic Plasticity. Biology (Basel). 2016 Jul;5(3):31. doi: 10.3390/ biology5030031.
4. Krzeptowski W, Hess G, Pyza E. Circadian Plasticity in the Brain of Insects and Rodents. Front Neural Circuits. 2018 May;12:32. doi: 10.3389/fncir.2018.00032.
5. Ono D, Honma K, Honma S. Circadian and ultradian rhythms of clock gene expression in the suprachiasmatic nucleus of freely moving mice. Sci Rep. 2015 Jul;5:12310. doi: 10.1038/srep12310.
6. Riddle M, Mezias E, Foley D, LeSauter J, Silver R. Differential localization of PER1 and PER2 in the brain master circadian clock. Eur J Neurosci. 2017 Jun;45(11):1357-67. doi:
A. Stone [et al.] // Brain Res. 2009 Sep. Vol. 1291. P. 21-31.
31. Santana, N. Expression of a(1)-adrenergic receptors in rat prefrontal cortex: cellular co-localization with 5-HT(2A) receptors / N. Santana, G. Mengod, F. Artigas // Int. J. Neuropsychopharmacol. 2013 Jun. Vol. 16, N 5. P. 11391151.
32. Domyancic, A. V. Distribution of a1A adrenergic receptor m RNA in the rat brain visualized by in situ hybridization / A. V. Domyancic, D. A. Morilak // J. Comp. Neurol. 1997 Sep. Vol. 386, N 3. P. 358-378.
33. Long-Term a1A-Adrenergic Receptor Stimulation Improves Synaptic Plasticity, Cognitive Function, Mood, and Longevity / V. A. Doze [et al.] // Mol. Pharmacol. 2011 Oct. Vol. 80, N 4. P. 747-758.
34. Distribution of a 1a-, a 1b- and a 1d-adrenergic receptor mRNA in the rat brain and spinal cord / H. E. Day [et al.] // J. Chem. Neuroanat. 1997 Jul. Vol. 13, N 2. P. 115-139.
35. Function of brain a2B-adrenergic receptor characterized with subtype-selective a2B antagonist and KO mice / L. Luhrs [et al.] // Neuroscience. 2016 Dec. Vol. 339. P. 608621.
36. Hopwood, S. E. Noradrenergic modulation of serotonin release in rat dorsal and median raphe nuclei via a1 and a2A adrenoceptors / S. E. Hopwood, J. A. Stamford // Neuropharmacology. 2001 Sep. Vol. 41, N 4. P. 433-442.
37. A Rare Mutation of P1-Adrenergic Receptor Affects Sleep/ Wake Behaviors / G. Shi [et al.] // Neuron. 2019 Sep. Vol. 103, N 6. P. 1044-1055.
38. P-Adrenergic receptor signaling and modulation of long-term potentiation in the mammalian hippocampus / T. J. O'Dell [et al.] // Learn. Mem. 2015 Aug. Vol. 22, N 9. P. 461- 471.
39. Astrocytic p2-adrenergic receptors: From physiology to pathology / G. Laureys [et al.] // Prog. Neurobiol. 2010 Jul. Vol. 91, N 3. P. 189-199.
Поступила 27.04.2023 г.
Принята в печать 24.08.2023 г.
10.1111/ejn. 13441.
7. Yamaguchi Y, Okada K, Mizuno T, Ota T, Yamada H, Doi M, et al. Real-Time Recording of Circadian Per1 and Per2 Expression in the Suprachiasmatic Nucleus of Freely Moving Rats. J Biol Rhythms. 2016 Feb;31(1):108-11. doi: 10.1177/0748730415621412.
8. Machaalani R, Hunt NJ, Waters KA. Effects of changes in energy homeostasis and exposure of noxious insults on the expression of orexin (hypocretin) and its receptors in the brain. Brain Res. 2013 Aug;1526:102-22. doi: 10.1016/j. brainres.2013.06.035. Epub 2013 Jul 3.
9. Kaminski T, Smolinska N. Expression of orexin receptors in the pituitary. Vitam Horm. 2012;89:61-73. doi: 10.1016/ B978-0-12-394623-2.00004-4.
10. Sun Y, Tisdale RK, Kilduff TS. Hypocretin/Orexin Receptor Pharmacology and Sleep Phases. Front Neurol Neurosci. 2021;45:22-37. doi: 10.1159/000514963.
11. Monti JM, Jantos H. The role of serotonin 5-HT7 receptor in regulating sleep and wakefulness. Rev Neurosci. 2014;25(3):429-37. doi: 10.1515/revneuro-2014-0016.
12. Ren J, Isakova A, Friedmann D, Zeng J, Grutzner SM, Pun A, et al. Single-cell transcriptomes and whole-brain projections of serotonin neurons in the mouse dorsal and median raphe
nuclei. Elife. 2019 Oct;8:e49424. doi: 10.7554/eLife.49424.
13. Sharp T, Barnes NM. Central 5-HT receptors and their function; present and future. Neuropharmacology. 2020 Oct;177:108155. doi: 10.1016/j.neuropharm.2020.108155.
14. Kusek M, Sowa J, Kaminska K, Golembiowska K, Tokarski K. 5-HT7 receptor modulates GABAergic transmission in the rat dorsal raphe nucleus and controls cortical release of serotonin. Front Cell Neurosci. 2015 Aug;9:324. doi: 10.3389/fncel.2015.00324.
15. Garcia-Garcia AL, Newman-Tancredi A, Leonardo ED. P5-HT1A receptors in mood and anxiety: recent insights into autoreceptor versus heteroreceptor function. Psychopharmacology (Berl). 2014 Feb;231(4):623-36. doi: 10.1007/s00213-013-3389-x.
16. Atmaca HT. Expression of serotonin 2A, 2C, 6 and 7 receptor and IL-6 mRNA in experimental toxoplasmic encephalitis in mice. Heliyon. 2019 Nov;5(11):e02890. doi: 10.1016/j. heliyon.2019.e02890.
17. Higgins GA, Fletcher PJ. Therapeutic Potential of 5-HT2C Receptor Agonists for Addictive Disorders. ACS Chem Neurosci. 2015 Jul;6(7):1071-88. doi: 10.1021/ acschemneuro. 5b00025.
18. Berger M, Tecott LH. Serotonin System Gene Knockouts. In: Roth BL, ed. The Serotonin Receptors: From Molecular Pharmacology to Human Therapeutics. New Jersey: Humana Press Inc; 2006. P. 537-75. doi:10.1007/978-1-59745-080-5_19
19. Sagi Y, Medrihan L, George K, Barney M, McCabe KA, Greengard P. Emergence of 5-HT5A signaling in parvalbumin neurons mediates delayed antidepressant action. Mol Psychiatry. 2020;25:1191-201. doi: 10.1038/ s41380-019-0379-3.
20. De Jong IEM, Mark A. Antagonism of the 5-HT6 receptor -Preclinical rationale for the treatment of Alzheimer's disease. Neuropharmacology. 2017 0ct;125:50-63. doi: 10.1016/j. neuropharm.2017.07.010.
21. Helland-Riise SH, Vindas MA, Johansen IB, Nadler LE, Weinersmith KL, Hechinger RF, et al. Brain-encysting trematodes (Euhaplorchis californiensis) decrease raphe serotonergic activity in California killifish (Fundulus parvipinnis). Biol Open. 2020 Jul;9(7):bio049551. doi: 10.1242/bio.049551.
22. McBurney-Lin J, Lu J, Zuo Y, Yang H. Locus coeruleus-norepinephrine modulation of sensory processing and perception: A focused review. Neurosci Biobehav Rev. 2019 0ct;105:190-9. doi: 10.1016/j.neubiorev.2019.06.009.
23. Cirelli C, Tononi G.Locus CeruleusControl ofState-Dependent Gene Expression. J Neurosci. 2004 Jun;24(23):5410-9. doi: 10.1523/JNEUR0SCI.0949-04.2004.
24. Benarroch EE. Locus coeruleus. Cell Tissue Res. 2018 Jul;373(1):221-32. doi: 10.1007/s00441-017-2649-1.
25. Bekdash RA. The Cholinergic System, the Adrenergic System and the Neuropathology of Alzheimer's Disease. Int J Mol Sci. 2021 Jan;22(3):1273. doi: 10.3390/ijms22031273.
26. Berridge CW, Schmeichel BE, España RA. Noradrenergic modulation of wakefulness/arousal. Sleep Med Rev. 2012 Apr;16(2):187-97. doi: 10.1016/j.smrv.2011.12.003.
27. Berridge CW, Waterhouse BD. The locus coeruleus-
noradrenergic system: modulation of behavioral state and state-dependent cognitive processes. Brain Res Rev. 2003 Apr;42(1):33-84. doi: 10.1016/s0165-0173(03)00143-7.
28. Maletic V, Eramo A, Gwin K, Offord SJ , Duffy RA. The Role of Norepinephrine and Its a-Adrenergic Receptors in the Pathophysiology and Treatment of Major Depressive Disorder and Schizophrenia: A Systematic Review. Front Psychiatry. 2017 Mar7;8:42. doi: 10.3389/fpsyt.2017.00042.
29. Liu Y-R, Loh E-W, Lan T-H, Chen S-F, Yu Y-H, Chang Y-H, et al. ADRA1A gene is associated with BMI in chronic schizophrenia patients exposed to antipsychotics. Pharmacogenomics J. 2010 Feb;10(1):30-9. doi: 10.1038/ tpj.2009.55.
30. Stone EA, Lin Y, Sarfraz Y, Quartermain D. Marked behavioral activation from inhibitory stimulation of locus coeruleus a1-adrenoceptors by a full agonist. Brain Res. 2009 Sep;1291:21-31. doi: 10.1016/j.brainres.2009.07.049.
31. SantanaN, Mengod G,Artigas F. Expression ofa(1 )-adrenergic receptors in rat prefrontal cortex: cellular co-localization with 5-HT(2A) receptors. Int J Neuropsychopharmacol. 2013 Jun;16(5):1139-51. doi: 10.1017/S1461145712001083.
32. Domyancic AV, Morilak DA. Distribution of a1A adrenergic receptor m RNA in the rat brain visualized by in situ hybridization. J Comp Neurol. 1997 Sep;386(3):358-78. doi: 10.1002/(sici)1096-9861(19970929)386:3<358::aid-cne3>3.0.co;2-0.
33. Doze VA, Papay RS, Goldenstein BL, Gupta MK, Collette KM, Nelson BW, et al. Long-Term a1A-Adrenergic Receptor Stimulation Improves Synaptic Plasticity, Cognitive Function, Mood, and Longevity. Mol Pharmacol. 2011 0ct;80(4):747-58. doi: 10.1124/mol.111.073734.
34. Day HE, Campeau S, Watson SJ, Akil H. Distribution of a 1a-, a 1b- and a 1 d-adrenergic receptor mRNA in the rat brain and spinal cord. J Chem Neuroanat. 1997 Jul;13(2):115-39. doi: 10.1016/s0891-0618(97)00042-2.
35. Luhrs L, Manlapaz C, Kedzie K, Rao S, Cabrera-Ghayouri S, Donello J, et al. Function of brain a2B-adrenergic receptor characterized with subtype-selective a2B antagonist and KO mice. Neuroscience. 2016 Dec;339:608-21. doi: 10.1016/j. neuroscience.2016.10.024.
36. Hopwood SE, Stamford JA. Noradrenergic modulation of serotonin release in rat dorsal and median raphe nuclei via a1 and a2A adrenoceptors. Neuropharmacology. 2001 Sep;41(4):433-42. doi: 10.1016/s0028-3908(01)00087-9.
37. Shi G, Xing L, Wu D, Bhattacharyya BJ, Jones CR, McMahon T, et al. A Rare Mutation of ß1-Adrenergic Receptor Affects Sleep/Wake Behaviors. Neuron. 2019 Sep;103(6):1044-55. doi: 10.1016/j.neuron.2019.07.026.
38. O'Dell TJ, Connor SA, Guglietta R, Nguyen PV. ß-Adrenergic receptor signaling and modulation of long-term potentiation in the mammalian hippocampus. Learn Mem. 2015 Aug;22(9):461-71. doi: 10.1101/lm.031088.113.
39. Laureys G, Clinckers R, Gerlo S, Spooren A, Wilczak N, Kooijman R, et al. Astrocytic ß2-adrenergic receptors: From physiology to pathology. Prog Neurobiol. 2010 Jul;91(3): 18999. doi: 10.1016/j.pneurobio.2010.01.011.
Submitted 27.04.2023 Accepted 24.08.2023
Сведения об авторах:
О.В. Белявский - аспирант кафедры инфекционных болезней с курсом ФПК и ПК, Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет, E-mail: beloleg89@gmail.com - Белявский Олег Викторович;
Е.С. Пашинская - к.б.н., доцент, начальник научно-образовательного центра «Центр молекулярно-генетических и биотехнологических исследований», Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет;
В.В. Побяржин - к.б.н., доцент кафедры биологии и фармацевтической ботаники, Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет.
Information about authors:
A.V. Bialiauski - postgraduate of the Chair of Infectious Diseases with the course of the Faculty for Advanced Training & Retraining, Vitebsk State Order of Peoples' Friendship Medical University, E-mail: beloleg89@gmail.com - Aleg V. Bialiauski;
E.S. Pashinskaya - Candidate of Biological Sciences, associate professor, head of the Scientific and Educational Center "Center for Molecular Genetic and Biotechnological Research", Vitebsk State Order of Peoples' Friendship Medical University;
V V. Pabiarzhyn - Candidate of Biological Sciences, associate professor of the Chair of Biology & Pharmaceutical Botany, Vitebsk State Order of Peoples' Friendship Medical University.
