CC BY
63Широкий интерес к «коктейлю с витамином С» при сепсисе, несмотря на недостаточные доказательства
Американский специалист в интенсивной терапии доктор медицинских наук Пол Марик называет себя «дестабилизатором», поскольку является изобретателем метода лечения при сепсисе, известного как протокол Марика, вызвавшем широкий резонанс в медицине.
По словам П. Марика, за последние три с половиной года более 1300 пациентов получили внутривенную комбинацию высоких доз витамина С (аскорбиновая кислота 1,5 гр каждые 6 часов), кортикостероидов
(гидрокортизон 50 мг каждые 6 часов) и витамина В (тиамина 200 мг каждые 12 часов) в центральной больнице Сентара-Норфолк в Вирджинии (США), где он курирует отделение общей интенсивной терапии (ОИТ).
Каждый пациент с сепсисом, который поступает в его больницу, получает коктейль HAT (англ.) (гидрокортизон, аскорбиновая кислота и тиамин) вместе с—первой дозой антибиотика. «Мы делаем это прямо в отделении неотложной помощи» (в РФ это, вероятно, приемное отделение -прим. ред.), - сказал он, отметив, что при лечении сепсиса, как и при инсульте или кардиогенном шоке время имеет решающее значение.
Ретроспективное исследование, опубликованное в журнале Chest, сравнило выживаемость 47 пациентов при сепсисе без использования
протокола П. Марика и с использованием его протокола (коктейля). В группе без применения HAT летальный исход был у 19 пациентов. В группе, получавшей HAT, летальный исход был только у 4 пациентов, но от осложнений, не связанных с сепсисом.
Международное внимание
сосредоточилось на лечении, безопасность и эффективность которого еще не доказаны в рандомизированных клинических исследованиях. Это наглядный пример феномена, который некоторые называют «наукой в пресс-релизе».
«Долгое время существовал старомодный социальный и медийный способ вывести слово в массы», - сказал доктор медицины, главный врач некоммерческой организации «Сепсис альянс» и специалист интенсивной терапии в университете Канзаса Стивен Симпсон. «Основываясь на качестве
доказательств, я видел гораздо больше людей, говорящих: «Да, мы используем протокол Марика», чем хотел бы видеть».
Еще одной вероятной причиной международного интереса к протоколу П. Марика является то, что в настоящее время не существует препаратов для лечения сепсиса.
Доктор С. Симпсон отметил, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на основании 1-й фазы третьего исследования одобрило только один препарат, специально предназначенный для лечения сепсиса - рекомбинантный человеческий активированный протеин С. Это было в 2001 году. Однако спустя десять лет компания-производитель добровольно объявила об изъятии препарата с рынка, поскольку он не смог продемонстрировать преимущества в выживаемости в плацебо-
контролируемом исследовании с участием 1696 пациентов.
Рефлекс Земмельвейса?
В 2017 году медицинские учреждения Сентара-Норфолк в Вирджинии, где доктор П. Марик руководит отделениями интенсивной терапии, опубликовали восторженный пресс-релиз об исследовании «до -после» (это тип исследования, в ходе которого авторы сравнивают состояние участников до и после изучаемого вмешательства - прим. ред.).
«Доказательства эффективности этого нового метода лечения
поразительные», - было написано в пресс-релизе, который цитирует слова Марика: «Я никогда не хотел открыть лекарство от сепсиса. Это получилось случайно».
Признавая пресс-релиз о своем исследовании «немного завышенным», П. Марик вовсе не был смущен его высокопарными эпитетами, скорее наоборот: «Результаты поразительны, -говорит он. - Мы видим это каждый божий день. Если бы мы в своем пресс-релизе не использовали столь восторженные фразы, мы бы не получили никакого финансирования».
По словам доктора П. Марика, скептики косо смотрят на его протокол, потому что он включает в себя витамин С, чаще всего назначаемый так называемыми специалистами по альтернативной медицине в еще больших дозах внутривенно при лечении онкологических больных. «Вся индустрия пищевых добавок и витаминов имеет дурную славу, но я думаю, что применение витамина С в данном конкретном случае вполне допустимо», - добавил он.
П. Марик сказал, что его
воодушевляет история знаменитого
венгерского акушера Игнаца
Земмельвейса, который еще в XIX веке
продемонстрировал, что, если врачи
будут мыть руки между операциями и
родами, они могут значительно
сократить количество женщин,
умирающих от послеродовой лихорадки
(сепсиса). Но это было за многие годы до
того, как Луи Пастер разработал
микробную теорию болезни, и
29
Земмельвейса в значительной степени игнорировали или высмеивали.
Подобная тенденция отклонять новые доказательства или знания, потому что они идут вразрез с общепринятым мнением, стала известна как «рефлекс Земмельвейса», хотя медицинские историки отмечают, что сам Земмельвейс заслуживает некоторой вины за сомнение своих коллег.
В своей книге 2003 года «Чума доктора» доктор медицинских наук Шервин Нуланд отметил, что «Земмельвейс мог бы попасть в анналы медицинской литературы, если бы провел контролируемые эксперименты, чтобы подтвердить в лаборатории свою теорию, разработанную в клинике. Но он не сделал этого».
Распространение информации
блогерами и СМИ
Скептики утверждают, что результаты П. Марика выглядят интригующими, но далеко не поразительными.
«Эффект, который Пол Марик получил в Восточной Вирджинии, был бы замечательным, но он кажется неправдоподобным, - сказал доктор медицинских наук, заведующий кафедрой интенсивной терапии в университете Питтсбурга и помощник редактора журнала JAMA Дерек Ангус. - Мой личный скептицизм состоит в том, что использование коктейля или не обладает вообще никаким эффектом, или имеет совсем небольшой эффект. Но даже небольшой эффект будет важен, и, следовательно, должен быть доказан».
И все же пресс-релиз центральной больницы Сентара-Норфолк в Вирджинии (США), дал желаемый результат. Национальное общественное радио (NPR) подхватило эту историю, и последовавший за ней гул вызвал как минимум одно основание для клинических исследований протокола П. Марика.
В письме редактору к статье П. Марика в журнале Chest два специалиста по интенсивной терапии из медицинской школы Северо-Западного университета им. Файнберга призвали ученых «использовать блоги для прессы и медицинского образования, чтобы сделать их выводы революционными».
«Скачок от ретроспективных одноцентровых данных до
безоговорочных заявлений о безопасности и эффективности является поразительным», - написали доктора медицинских наук Джеймс Уолтер и Бенджамин Сингер. Они также отметили, что агрессивные пищевые добавки на ранних стадиях критического состояния, как правило, не приносят пользы.
«Интернет полон комментариев,
блогов и анекдотов, которые еще больше
побуждают врачей назначать коктейль
Марика, - сказал доктор медицинских
наук, заведующий отделением
интенсивной терапии университета
Лома Линда в Калифорнии Х. Брайант
Нгуен. - Некоторые врачи даже
разработали в качестве стандартной
помощи неутвержденные протоколы,
включающие коктейль Марика, исходя
из того, что отказ от использования
30
коктейля приведет к осложнениям для пациента или даже к летальному исходу».
Некоторые врачи в его отделении интенсивной терапии уже назначали тройную терапию, поэтому Х. Б. Нгуен и его коллеги недавно провели ретроспективное исследование, похожее на исследование Марика «до - после». Как и в исследовании Марика, в исследовании Х. Б. Нгуена приняли участие 94 пациента, 47 из которых получали HAT, и 47 - нет.
Однако, в отличие от исследования П. Марика, доктор Х. Б. Нгуен не обнаружил существенных различий в первичном исходе, летальных исходах или вторичных исходах, включая длительность пребывания в отделении интенсивной терапии и стационаре, и во времени без вазопрессорной поддержки гемодинамики. Он и его коллеги призвали провести рандомизированные клинические исследования, прежде чем HAT будет считаться стандартом медицинской помощи при ведении пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком.
Х. Брайант Нгуен написал в журнал JAMA, что «полностью удивлен» тем, что некоторые специалисты по интенсивной терапии уже считают HAT стандартом лечения сепсиса, несмотря на недостаток доказательств.
Некоторые врачи-блогеры также относятся к числу скептиков. «Как исследование с самой низкой формой доказательности, которую мы знаем (исследование «до - после»), могло привести в некоторых местах к
стандарту медицинской помощи, а в некоторых - к признанию с самым высоким уровнем убедительности?» -задается вопросом доктор медицинских наук, специалист по неотложной помощи больницы Бригама Джереми Фауст в своих рассуждениях о протоколе Марика в подкасте «Руководство для скептиков по неотложной помощи» 2017 года.
Поскольку национальные СМИ сообщили о протоколе Марика, Д. Фауст написал в журнале JAMA: «люди думают, что это было проверено». Он отмечает, что результаты исследования «до - после» могли быть обусловлены исключением тяжелобольных пациентов в группе «после», но не в группе «до». «Несмотря на то, что на бумаге эти пациенты выглядят одинаково, очень легко иметь предвзятый выбор в группе «после», - заметил Д. Фауст.
Незавершенные клинические
исследования
Сайт QmicalTrials.gov (Интернет-ресурс, где авторы исследований должны публиковать свои работы еще на стадии дизайна исследования и набора пациентов и обновлять данные по мере их получения - прим. ред.) содержит 7 исследований по эффективности протокола Марика. Одно из них, в Словении, было прекращено из-за небольшого количества пациентов, отвечавших критериям включения, другое, в одной из больниц Китая, было завершено, но результаты пока еще не опубликованы. Пять других
исследований: в Греции, в Австралии и 3 в США - еще не завершены.
Исследование в Словении возглавлял доктор медицинских наук Себастьян Стефанович, который работает в отделении гастроэнтерологии и гепатологии в медицинском центре университета в Любляне. Он сказал, что отделение интенсивной терапии его больницы использовало протокол Марика только в контексте клинического исследования. Но при этом добавил, что его коллеги в других больницах Словении обычно используют ТТ.
«Многие из нас читают блоги и начальные исследования, - пояснил он. -Также результаты исследования обсуждались на разных медицинских конференциях. Поскольку эти лекарства используются для лечения пациентов в критическом состоянии, меня не беспокоит, что протокол Марика применяется вне исследований. Тем не менее, всегда проблематично использовать лекарства не по назначению, и это определенно поможет, если у нас будут дополнительные данные об
эффективности протокола».
На данный момент в США проводится самое большое исследование по эффективности витамина С, тиамина и кортикостероидов при сепсисе (VICTAS), но доктор Пол Марик не входит в группу исследователей. «Они не хотели, чтобы я принимал участие, потому что думали, что я буду либо телепатически, либо как-то еще
вмешиваться в проведение их исследования», - сказал Пол Марик.
Тем не менее, доктор медицинских наук и соавтор исследования Марика «до
- после» Майкл Хупер является одним из исследователей УГСТАБ.
Доктор медицинских наук, заведующий отделением интенсивной терапии в университетской клинике Эмори в Атланте Джонатан Севранский возглавляет исследование УICTAS, в котором на данный момент зарегистрировано более 200 пациентов, хотя для достижения цели необходимо не менее 500. Исследование финансируется из Фонда Маркуса в Атланте.
«Я отвечаю на множество электронных писем и звонков от членов семей пациентов, интересующихся исследованием, - сказал Д. Севранский.
- Сейчас много информации в Интернете. Люди ищут ее и задают мне уточняющие вопросы».
В это время
Поскольку врачи в больнице Марика считают, что его протокол по сепсису работает, «совершенно очевидно, то в своем учреждении они его используют. Кроме того, компоненты НАТ относительно недороги и, вероятно, имеют приемлемый профиль безопасности», - уверен доктор Д. Севранский.
По сути, только клинические
исследования могут
продемонстрировать, что протокол
эффективен в руках кого-то еще, кроме
его создателя, но П. Марик уже убежден,
32
что его метод безопасен. «В дозах, которые мы используем, это абсолютно безопасно». П. Марик утверждает, что он тщательно наблюдает за пациентами: «Если бы у нас были побочные эффекты, я бы это знал».
Однако С. Симпсон сказал, что существует риск почечной
недостаточности при использовании высоких доз витамина С, добавив, что два его пациента умерли от этого осложнения после приема большого количества витамина.
«Кортикостероиды могут также иметь побочные эффекты», - отметил Д. Ангус.
Несмотря на то, что он по-прежнему настроен скептически, Симпсон не хотел бы, чтобы П. Марик смеялся последним. «Разве не круто, если это будет
действительно доказанная работа в рандомизированном контролируемом исследовании?» - сказал С. Симпсон.
П. Марик признал, что «действительно очень обеспокоен результатами проводимых и
планируемых исследований». Он надеется, что они будут положительными, но сомневается, что их результаты будут столь же поразительными, каким оказался опыт его больницы. Но даже в этом случае он не намерен прекращать использование данного метода в своей клинике.
Rubin R. Wide Interest in a Vitamin C Drug Cocktail for Sepsis Despite Lagging Evidence. JAMA. 2019 Jul 3 [Epub ahead of print]
Комментарий эксперта
Петрушин Максим Александрович - заведующий отделением анестезиологи, реанимации и интенсивной терапии №3 ГБУЗ ОКБ Тверской области (Тверь, Россия).
Впервые с работой Пола Марика мы познакомились в 2017 году после публикаций в журнале Chest. Его статья на тот момент вызвала большой ажиотаж. К сожалению, нашими экспертами данная публикация была воспринята с большим даже не скепсисом, а нигилизмом. Пол Марик оказался удивительно открытым и отзывчивым человеком. На мое письмо ответил в течение суток и поделился всеми протоколами и наработками. В своих научных изысканиях он приводит вполне логичные обоснования использования данной методики, которая называется «Метаболическая реанимация». На данный момент накоплен достаточный опыт, свидетельствующий о дефиците витаминов, как кофакторов, у пациентов в критическом состоянии и особенно при сепсисе (Fowler A et al. 2014, Zabet MH et al. 2016 и другие). При использовании данной методики мы
33
столкнулись с рядом сложностей. Так рекомендуемая доза витамина С составляет 6 граммов в сутки, а максимально разрешенная на территории РФ составляет 500 мг, что делает невозможным использовать данную методику в оригинале у нас. Мы все ждем результатов исследований, опубликованных на QinicalTrials.gov, и надеемся, что они прольют свет на использование данной методики. Вполне возможно, что она займет достойное место в терапии пациентов с септическим шоком. Учитывая стоимость этой методики по сравнению с другими, пренебрегать ею не стоит. Но, еще раз подчеркну, только после получения данных независимых исследований.
