Сезонная динамика агрегации тромбоцитов при экспериментальной ожоговой травме. Возможности коррекции Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 616-092-616-005.1-08.001.6

СЕЗОННАЯ ДИНАМИКА АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ОЖОГОВОЙ ТРАВМЕ. ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ

Ф. С. Датиева1'2, Л. Т. Урумова1'2, И.Р. Тагаева1'2

1ФГБОУ ВПО «Северо-Осетинская медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации г. Владикавказ, Россия

2ФГБУН «Институт биомедицинских исследований» Владикавказского научного центра РАН и Правительства РСО-А г. Владикавказ, Россия

Аннотация. В условиях экспериментальной ожоговой травмы на крысах линии Вистар в 7 опытных группах животных (в каждый сезон) изучена суточная динамика тромбоцитарной реактивности в летний и зимний сезоны года, и возможность коррекции их патологической активации с использованием различных режимов приема комплексных фитоадаптогенов — фитококтейлей «Биоритм-Э» и «Биоритм-РС». Исследования проводили в 1-е, 7-е и 21-е сутки после ожога в течение двух последовательных суток в одно время (в 8.00; 12.00; 16.00 и 20.00 часов): 1-я группа — крысы с ожогом, 2-я и 3-я — ожог на фоне профилактического 15-дневного приема «Биоритм-Э» и «Биоритм-РС»; 4-я и 5-я — животные с коррекцией при ожоге обоими фитококтейлями в течение 21 суток после травмы; 6-я и 7-я — крысы с ожогом на фоне лечебно-профилактического (комбинированного) приема фитококтейлей «Био-ритм-Э» и «Биоритм-РС». Полученные результаты свидетельствуют о сезонных различиях реагирования тромбоци-тарного звена при ожоге (в виде тромбоцитопении, различной степени выраженности гиперагрегации тромбоцитов), и нормализующих эффектах комплексных фитоадаптогенов при профилактическом, лечебном и лечебно-профилактическом применении. Гиперагрегация тромбоцитов более значимо способствует нарушениям клеточного звена системы гемостаза при ожоговой травме зимой, и менее поддается коррекции комплексными фитоадапто-генами. В летний сезон года степень тромбоцитопении потребления выше, а эффективность комплексной фитокор-рекции ниже, комбинированная коррекция адаптогенами агрегационной активности тромбоцитов в зимний сезон более эффективна при приеме «Биоритм-РС», летом — при приеме «Биоритм-Э».

Ключевые слова: агрегация тромбоцитов, комплексные фитоадаптогены, система гемостаза, сезонная реактивность.

Введение. Клеточное звено системы гемостаза, представленное тромбоцитами, играет важную роль в активации свертывания крови в норме и при типовых патологических процессах, принимая участие в механизмах реоэндотелизации и репарации поврежденной сосудистой стенки. Обладая тонкой совершенной ультраструктурной организацией, тромбоциты принимают участие во взаимодействующих реакциях всех компонентов гемостатиче-

ской системы [1]. Активация а-гранул тромбоцитов, вызывающая каскад реакций системы свертывания крови, важна для ангиогенеза, при реализации воспаления и иммунитета. Это позволило ряду авторов [2—4] объединить системы гемостаза и иммунитета в единую клеточно-гуморальную систему защиты организма, способной к активированию в стрессорной ситуации. Примером может быть ожоговая болезнь, которая сочетает в себе эле-

—--—-

~ 80 ~

менты воспаления, эндотоксемии и оксидативно-го стресса, приводит к развитию ДВС-синдрома и является объективной моделью для изучения характера нарушений тромбоцитарного компонента системы гемостаза и разработки методов его коррекции.

Целью исследования было изучение в условиях экспериментальной ожоговой травмы характера нарушений суточной динамики реактивности тромбоцитов в летний и зимний сезоны года, а также возможность коррекции их патологической активации с использованием различных режимов приема комплексных фитоадаптогенов.

Материалы и методы. Показатели агрегации тромбоцитов изучали в 7 опытных группах животных (в каждый сезон), в каждой из которых было по 24 крысы-самца линии Вистар весом 200—250 г в соответствии с Европейской конвенцией по охране позвоночных животных, используемых в эксперименте (1986), Директивами 86/609/ЕЕС (1986). Животных содержали при естественном освещении со свободным доступом к пище и воде аШ1Ы-Шш. Исследования проводили в 1-е, 7-е и 21-е сутки после экспериментальной ожоговой травмы (ЭОТ) в зимний и летний сезоны: 1-я группа — животные с экспериментальной ожоговой травмой, 2-я и 3-я — животные с ожогом на фоне предварительного 15-тидневного приема комплексных фитоадаптогенов (КФА) — фитококтейлей «Биоритм-Э» (БР-Э) и «Биоритм-РС» (БР-РС); 4-я и 5-я — животные с коррекцией нарушений системы гемостаза (СГ) при ожоге обоими фитококтейлями (ФК) в течение 21 суток после травмы — лечебный прием; 6-я и 7-я — крысы с ожогом на фоне лечебно-профилактического (комбинированного) приема фитококтейлей «Биоритм-Э» и «Биоритм-РС». Полученные результаты сравнивали с данными ин-тактных крыс (сезонные контроли).

Использовали КФА — фитококтейли (ФК) «Биоритм-Э» (БР-Э) и «Биоритм-РС» (БР-РС), которые составляли из смеси официнальных спиртовых экстрактов в определенных пропорциях — элеутерококка колючего, родиолы розовой, солодки голой, девясила высокого. Фитококтейли созданы и апробированы в лаборатории традиционной медицины Института биомедицинских исследований [5; 6]. Для профилактики и коррекции нарушений активности тромбоцитов перед применением ФК замерялось суточное потребление воды

на 100 г массы тела крысы, дозировка адаптогенов рассчитывалась с учетом коэффициента (х10) для мелких лабораторных животных и составляла 0,05 мл на 100 г массы тела в сутки (растворитель — питьевая вода). В проведенных ранее исследованиях (1998—2002 гг.) было показано отсутствие статистически значимых отличий к контролю из интактных крыс при курсовом приеме спирта (растворителя для ФК) в указанной дозе.

Учитывая существование «постоянного внут-рисосудистого свертывания крови» [5—10], подчиненного биологическим ритмам системы гемостаза, для охвата суточных колебаний процесса агрегации тромбоцитов, забор крови производили в течение двух последовательных суток в одно и то же время (в 8.00; 12.00; 16.00 и 20.00 часов), то есть по 8 измерений в серии.

Экспериментальную ожоговую травму создавали по методу В.А. Константинова (1963), нанося ожог путем прикладывания нагретой пластинки на предварительно депилированную (за 2 дня до экспериментальной травмы) поверхность кожи спины (чтобы избежать раздражения после депиляции), что приводит, как показал гистологический контроль, к поражению кожи на всю толщину. Ожог, наносимый на 2 участках (крыса находится под тиопенталовым наркозом), позволяет произвести поражение в среднем 13,5% поверхности кожи крысы с учетом средней поверхности тела крысы массой около 200 г — 340 см2. Экспозиция для получения ожогов III—IV степени — 10—15 секунд. Использованная модель экспериментальной ожоговой травмы сопровождается развитием гипер-коагуляционного синдрома с явлениями хронического ДВС-синдрома [6; 11].

Забор крови для анализа производили с учетом международных стандартов по клинической лабораторной диагностике для исследований в области гемостаза [12]. Агрегацию тромбоцитов изучали на агрегометре «Солар» (Беларусия), в качестве индуктора использовали АДФ в дозе 5 мкг/мл. Среди показателей оценивали: количество тромбоцитов — после подсчета в кювете с богатой тромбоцитами плазме без разбавления образца (тыс.); время агрегации (ВА) — время максимальной агрегации (мин/сек); степень агрегации (СтА) — максимальный уровень светопропуска-ния плазмы после внесения индуктора (%); скорость агрегации (СкА) — изменения светопропус-

—--—-

~ 81 ~

—--—

кания плазмы после внесения индуктора (%/мин). Количество тромбоцитов регистрировали при стандартном получении богатой тромбоцитами плазмы, затем плазму растворяли в соответствии с инструкцией к прибору для изучения показателей агрегации. Статистическую обработку проводили с использованием методов непараметрической статистики (т.к. большинство показателей не подчинялись закону нормального распределения) с помощью электронных таблиц Excel 2010 с настройкой AtteStat, пакетов программ Statistica 8.0. Результаты представлены в виде медианы и доверительных интервалов (25 и 75 перцентилей), критерий значимости принимался равным 0,05.

Результаты и обсуждение. На фоне ЭОТ в зимний сезон отмечается тенденция к тромбоци-топении на 7-е сутки со статистически значимым повышением выше границ доверительного интервала (ДИ) сезонного контроля (интактные крысы) к 21-м суткам. Аналогичные тенденции характеризуют изменения концентрации тромбоцитов на фоне профилактического приема обоих ФК, однако тромбоцитопения на 7-е сутки менее выражена при приеме БР-Э. Статистически значимые изменения развиваются при лечебном введении обоих ФК, особенно «Биоритм-РС»: уже на 7-е сутки приема количество тромбоцитов (295,4 (265,45; 351,1)) относительно контроля (193,1 (165,55; 260,6)), р = 0,013, однако к 21-м суткам идет значительное расширение границ ДИ показателя. Лечебно-профилактический прием КФА характеризуется менее выраженными колебаниями количества тромбоцитов — в пределах 25—26% (при ЭОТ до 42,7%), со статистически значимым повышением количества тромбоцитов к 7-м суткам (308,3 (298,4; 373,3)) относительно контроля, р = 0,013) на фоне БР-РС, и с дальнейшим повышением выше нормы к 21-м суткам эксперимента. Летом количество тромбоцитов относительно ДИ контроля снижено при ожоговой травме более чем в 2 раза по сравнению с зимним сезоном: на 36,2% — в первые сутки, и остается ниже нормы до 21-х суток исследования. Профилактический прием обоих фитококтейлей характеризуется наличием структурного следа: БР-РС приводит к менее выраженному падению количества тромбоцитов в 1-е сутки (353,5 (328,15; 398,0)) к контрольным суткам ЭОТ-279,6 (270,5; 295,45), р = 0,013). При лечебном приеме КФА отмечаются тенденции к нормализации концентра-

ции тромбоцитов, более выраженные при использовании БР-РС, но на фоне его приема расширяются границы доверительного интервала в 2,5 раза относительно контроля. Тенденции к восстановлению количества тромбоцитов наблюдаются при лечебно-профилактическом приеме, у БР-Э — на 21-е сутки ожоговой травмы, у БР-РС — уже к 7-м суткам (387,15 (362,45; 418,5) относительно контрольных суток ожога — 294,15 (297,7; 333,4), р = 0,013) (рис. 1). Следовательно, летом степень тромбоцитопении потребления выше, а эффективность комплексной фитокоррекции ниже.

Зимой степень агрегации при ожоге статистически значимо повышается в 1-е и 7-е сутки опыта (32,8 (30,35; 34,05) и 29,6 (25,1; 32,35) к сезонному контролю — 19,5 (15,95; 22,9), р = 0,013 и р = 0,023, соответственно). При профилактическом приеме обоих фитококтейлей гиперагрегация тромбоцитов менее выражена. Лечебный прием обоих фитококтейлей отражает те же изменения, что и в группе с ожогом, однако статистически значима нормализация степени агрегации к 21 суткам на фоне БР-РС (21,9 (18,95; 22,35) относительно контроля — 2 (23,5 (21,3; 26,5), р = 0,013) (рис. 1).

Анализ степени агрегации летом показал, что наблюдаемая гиперагрегация тромбоцитов более выражена в динамике ожоговой травмы, достигая максимальных значений на 7-е сутки (40,25 (35,85; 42,25) к контролю 27,7 (21,4; 32,85), р = 0,013). Профилактический прием обоих ФК создает структурный след: в отличие от зимнего сезона приводит к снижению степени агрегации в первые сутки (БР-Э — 27,75 (26,05; 29,85) и БР-РС 23,9 (21,5; 27,15) к первым суткам ожога — 33,8 (30,95; 40,9), р = 0,013), отсроченная гиперагрегация тромбоцитов развивается к 7-м суткам эксперимента. Лечебный прием КФА отражает тенденции к восстановлению показателя к 21-м суткам, а лечебно-профилактический прием характеризуется колебаниями показателя в пределах доверительного интервала контрольных крыс, статистически значимо на 7—21-е сутки при приеме «Биоритм-РС». Комбинированная коррекция адаптогенами в зимний сезон более эффективна у БР-РС. Таким образом, можно отметить, что гиперагрегация тромбоцитов значимо способствует нарушениям СГ при ЭОТ в зимний сезон года, и менее поддается коррекции КФА (рис. 1).

—--—-

~ 82 ~

----—

Box Plot of multiple variables grouped by Лето СтА сравнение зима лето 10v*112c

Median; Box: 25%-75%; Whisker: Non-Outlier Range

ЭОТ БР-РС проф. БР-РС леч. БР-РС пр.-леч.

БР-Э проф. БР-Э леч. БР-Э пр.-леч.

Лето

40 38 36 34 32 30 28 26 24 22 20 18 16 14

** >j< >j< ** **

а □

ш щ

X т

. ДИ

ЭОТ БР-РС проф БР-РС леч. БР-РС пр.-леч.

БР-Э проф БР-Э леч. БР-Э пр.-леч.

Зима

1 сут

Outliers

Extremes

7 су т

Outliers

Extremes

21 сут

Outliers

Extremes

Рис. 1. Сезонная динамика степени агрегации тромбоцитов при экспериментальной ожоговой травме:

* — р к суткам контроля экспериментальной ожоговой травмы (ЭОТ); ** — р — к контролю 1; БР-Э проф. и БР-РС проф. — профилактический прием фитококтейлей «Биоритм-Э» и «Биоритм-РС»; БР-Э леч. и БР-РС леч. — лечебный прием фитококтейлей; БР-Э пр.-леч. и БР-РС пр.-леч. — лечебно-профилактический прием фитококтейлей; ДИ — доверительный интервал)

Скорость агрегации тромбоцитов (СкА) в зимний сезон года при ЭОТ характеризуется статистически значимым снижением с 1-е по 21-е сутки ожога, а летом мы, наоборот, видим активацию показателя, более выраженную к 7 суткам ожоговой травмы (рис. 2). Изучение скорости агрегации

тромбоцитов в зимний сезон отражает тенденцию к нормализации скорости агрегации на фоне лечебно-профилактического приема ФК «Биоритм-РС» к 21-м суткам. В летний сезон, несмотря на более низкую сезонную норму, изменения скорости свертывания характеризуют нормализацию показателя

~ 83 ~

—--—

на фоне лечебного приема ФК «Биоритм-Э», выраженную уже к 7-м (3,95 (3,3; 4,9)) — 21-м (3,3 (2,9; 3,55)) суткам (р = 0,013), и на фоне лечебно-профилактического приема БР-РС на 7-е сутки (4,0 (3,15; 4,75), р=0,013) к 21-м суткам ожоговой травмы — 2,75 (1,75; 4,25) (рис. 2).

Аналогичные тенденции характеризуют и время агрегации на фоне разнонаправленности изменений показателя в зимний и летний сезоны года (рис. 3).

Box Plot of multiple variables grouped by Лето СкА сравнение зима лето 10v*112c

Median; Box: 25%-75%; Whisker: Non-Outlier Range

ЭОТ БР-РС проф БР-РС леч. БР-РС пр.-леч.

БР-Э проф БР-Э леч. БР-Э пр.-леч.

Лето

14 12 10 8 6 4 2 0

11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

ДИ ** ** -—*Гп;

** п «Я

I

. I

X

**

**

ЭОТ БР-РС проф. БР-РС леч. БР-РС пр.-леч.

БР-Э проф. БР-Э леч. БР-Э пр.-леч.

Зима

Fl 1 сут ° Outliers

* Extremes И 7 сут

° Outliers

* Extremes H 21 сут

° Outliers

* Extremes

* * * *

Рис. 2. Сезонная динамика скорости агрегации тромбоцитов при экспериментальной ожоговой травме:

* — р к суткам контроля экспериментальной ожоговой травмы (ЭОТ); ** — р — к контролю 1; БР-Э проф. и БР-РС проф. — профилактический прием фитококтейлей «Биоритм-Э» и «Биоритм-РС»; БР-Э леч. и БР-РС леч. — лечебный прием фитококтейлей; БР-Э пр.-леч. и БР-РС пр.-леч. — лечебно-профилактический прием фитококтейлей; ДИ — доверительный интервал

—--—-

~ 84 ~

16 14 12 10 8 6 4 2

—--—-

Box Plot of multiple variables grouped by Лето ВА срав нение зима лето 10v *112c Median; Box: 25%-75%; Whisker: Non-Outlier Range

T

i

F

ДИ

ЭОТ БР-РС проф. БР-РС леч. БР-РС пр.-леч.

БР-Э проф. БР-Э леч. БР-Э пр.-леч.

Лето

11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

m 1 сут

о Outliers

Ж Extremes

El 7 сут

о Outliers

тК Extremes

El 21 сут

о Outliers

ж Extremes

ЭОТ БР-РС проф БР-РС леч. БР-РС пр.-леч.

БР-Э проф. БР-Э леч. БР-Э пр.-леч.

Зима

Рис. 3. Сезонная динамика времени агрегации тромбоцитов при экспериментальной ожоговой травме:

* — р к суткам контроля экспериментальной ожоговой травмы (ЭОТ); ** — р — к контролю 1; БР-Э проф. и БР-РС проф. — профилактический прием фитококтейлей «Биоритм-Э» и «Биоритм-РС»; БР-Э леч. и БР-РС леч. — лечебный прием фитококтейлей; БР-Э пр.-леч. и БР-РС пр.-леч. — лечебно-профилактический прием фитококтейлей; ДИ — доверительный интервал

Данные, полученные в эксперименте, демонстрируют выраженные сезонные отличия. В летний сезон нарушение тромбоцитарного компонента СГ по типу гиперагрегации на фоне ЭОТ выражено

больше, чем зимой: тромбоцитопения отмечается в течение всего периода наблюдений (зимой только к 7-м суткам); степень гиперагрегации выше в течение всех 21-х суток (зимой СтА в среднем

~ 85 ~

*

—--—

на 25% ниже летних показателей); скорость агрегации повышена (зимой — СкА — компенсаторно снижена); ВА укорочено (зимой, напротив, удлинено). Описанные нарушения происходят на фоне плазменной гиперкоагуляции по внешнему пути, снижении фибринолитической активности и характеризуют развитие гиперкоагуляционной фазы ДВС-синдрома в течение всего периода наблюдений, в некоторых случаях с проявлениями коагу-лопатии потребления уже в первые сутки ожоговой травмы.

Экспериментальная ожоговая травма, вовлекая в патологический процесс СГ, включает на фоне развивающегося ДВС-синдрома воспалительный ответ, который приводит к синтезу целого ряда активаторов и ингибиторов свертывания. Различия в сезонном ответе могут быть обусловлены сезонными адренергическими особенностями реагирования клеток, что приводит к различным по направленности и силе уровням повышения биологически активных веществ в тканях, например, такой важный биологический агент как фактор активации тромбоцитов в зависимости от дозы может оказывать как вазоконстрикторный, так и вазоди-лататорный эффект [1]. Таким образом, подобные сезонные отличия реактивности тромбоцитов могут быть обеспечены дозозависимыми эффектами БАВ при ЭОТ, и/или иметь сезонно отличную эффективность любых лекарственные веществ, в том числе, комплексных фитоадаптогенов, модулирующих функциональную регуляцию стрессорных систем при повреждении.

Выводы. В условиях экспериментальной ожоговой травмы профилактический прием фитококтейлей только в летний сезон демонстрирует структурный след, преимущественно на фоне приема «Биоритм-РС». Лечебный прием комплексных фитоадаптогенов приводит к коррекции клеточного звена гемостаза в оба сезона, летом статистически значимо более эффективен «Биоритм-Э», а зимой — «Биоритм-РС». Лечебно-профилактический прием комплексных фитоадаптогенов демонстрирует эффективность в оба сезона года. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о се-

зонном характере нарушений активности тромбо-цитарного звена системы гемостаза в условиях ожога, и сезонных особенностях модулирующего влияния комплексных фитоадаптогенов в профилактическом, лечебном и комбинированном режимах использования.

ЛИТЕРАТУРА

1. Шитикова А. С. Тромбоцитопатии, врожденные и приобретенные / под ред. Л.П. Папаян, О.Г. Головиной. СПб., 2008.

2. Алексеев Н.А. Геморрагические диатезы и тром-бофилии: Руководство для врачей. СПб., 2005.

3. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М., 2008.

4. Colman R.W., Marder V.J., Clowes A.W., George J.N., Goldhaber S.Z. Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. Lippincott, Williams & Wil-kins; 2005.

5. Хетагурова Л.Г. Хронопатофизиология системы гемостаза // Хронобиология и хрономедицина / под ред. Ф.И. Комарова, С.И. Раппопорта. М., 2000. С. 140—167.

6. Хетагурова Л.Г., Салбиев К.Д., Беляев С.Д., Датиева Ф.С., Катаева М.Р., Тагаева И.Р. Хронопатология (экспериментальные и клинические аспекты). М., 2004.

7. Зубаиров Д.М. Современные доказательства концепции непрерывного свертывания крови в организме // Тромбоз, гемостаз и реология. 2010. № 1(41). С. 17—21.

8. Романов Ю.А. Временная организация биологических систем // Биологические ритмы. М., 1980. С. 10—56.

9. Mackman N. Tissue-specific hemostasis: role of tissue // J. Thromb. Hemost. 2008. Vol. 6 (2). P. 303—305.

10. Mann K.G., Brummel-Ziedins K., Orfeo T., Bu-tenas S. Models of blood coagulation // Blood Cells Mol. Dis. 2006. Vol. 36(2). P. 108—117.

11. Датиева Ф.С., Хетагурова Л.Г., Тагаева И.Р., Медоева Н.О., Борукаев Б.А. Комплексное изучение влияния фитоадаптогенов на макро- и микрогемодинамику, систему гемостаза и тромборезистентность сосудистой стенки в эксперименте // Владикавказский медико-биологический вестник. 2010. 11(18). C. 50—56.

12. Момот А. П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики. СПб., 2006.

—--—

~ 86 ~

----—

SEASONAL DYNAMICS OF THROMBOCYTES AGGREGATION WHILE EXPERIMENTAL BURN TRAUMA. POSSIBILITIES OF CORRECTION

F.S. Datieva1'2, L.T. Urumova1'2,1.R. Tagaeva1'2

1 North Ossetian State Medical Academy Vladikavkaz, Russia

2Institute of Biomedical Research of RAS VSC and Government of RNO-Alania Vladikavkaz, Russia

Annotation. While experimental burn trauma on 7 experimental groups of Wistar rats line (in each season) the daily dynamics of platelet reactivity in summer and in winter, the possibility of correcting their pathological activation while different regimens use of complex fitoadaptogens (CFA) — phytococktails "Biorhythm-E" (BR-E) and "Biorhythm-RG" (BR-RG) was studied. Studies were performed in 1, 7 and 21 hours after the burn for two consecutive days at the same time (8.00; 12.00; 16.00 and 20.00): group 1 — the rat with burn trauma, 2 and 3 — with while 15th day prophylactic before burn trauma BR-E and BR-RG; 4 and 5 — animals with correction of burns both phytococktails within 21 days after the injury; 6 and 7 — rats with burn trauma on the background of therapeutic and prophylactic (combined) use phytococktails BR-E and BR-MS. The obtained results show seasonal differences of thrombocytic link response while burn trauma (in the form of thrombocytopenia, the expressiveness of thrombocyte hyperaggregation of different degree) and normalizing effects of complex phythoadaptogens while prophylactic, medicinal and medicinal-prophylactic use. The platelet hyperaggregation more significantly contribute to disturbances of the cellular link of hemostasis system while burn trauma in winter, and less successful to correction by complex fitoadaptogens. In the summer season, the degree of thrombocytopenia consumption is higher and the efficiency of phytocorrecrion below, the combined correction of platelet aggregation by phytoadaptogens in winter is more effective while taking "Biorhythm-RG", in summer — while taking "Biorhythm-E".

Key words: platelet aggregation, complex phythoadaptogens, hemostasis system, seasonal reactivity.

REFERENCES

1. Shitikova A.S. Thrombocytopathy. St.-Petersburg, EIC VMA; 2008. (in Russian)

2. Alekseyev N.A. Hemorrhagic diathesis and thrombophilia. Rukovodstvo dlya vrachey. St.-Petersburg, Gip-pokrat; 2005. (in Russian)

3. Barkagan Z.S., Momot A.P. Diagnostics and the controlled therapy of the hemostasis disorders. Moscow, Nyudiamed-AO, 2008. (in Russian)

4. Colman R.W., Marder V.J., Clowes A.W., George J.N., Goldhaber S.Z. Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. Lippincott, Williams & Wilkins; 2005.

5. Khetagurova L.G. Chronopathophysiology of Hemostasis System. In: Chronobiology and Chronomedicine. Moscow, Triada-X, 2000, pp.140—167. (in Russian)

6. Khetagurova L.G., Salbiev K.D., Beljaev S.D., Datieva F.S., Kataeva M.R., Tagaeva I.R. Chronopathology (experimental and clinic aspects). Moscow, Nauka, 2004. (in Russian)

7. Zubairov D.M. Modern proof of concept of continuous blood clotting in the organism. Thromb. Hemost. Rheol. Journal, 2010, no. 1(41), pp. 17—21. (in Russian)

8. Romanov Yu.A. The temporal organization of biological systems. In: Biologic rhytms. Moscow, Meditsina, 1980, pp. 10—56. (in Russian)

9. Mackman N. Tissue-specific hemostasis: role of tissue. J. Thromb. Hemost, 2008, vol. 6(2), pp. 303—305.

10. Mann K.G., Brummel-Ziedins K., Orfeo T., Bute-nas S. Models of blood coagulation. Blood Cells Mol. Dis., 2006, vol. 36(2), pp. 108—117.

11. Datiyeva F.S., Khetagurova L.G., Tagayeva I.R., Medoeva N.O., Borukaev B.A. Complex study of the fitoadaptogens' influence on the macro- and microhemody-namics, hemostasis system and vascular wall thromboresis-tance while experiment. Vladikavkaz medico-biological bulletin, 2010, 11(18), pp. 50—56. (in Russian)

12. Momot A.P. Pathology of hemostasis system. Principles and algorithms for clinical laboratory diagnostics. St.-Petersburg, FormaT, 2006. (in Russian)