CC BY
13© А.Э. Лычкова, 2013
Серотонинергическая регуляция моторной функции толстой кишки
А.Э. ЛЫЧКОВА
ЦНИИ гастроэнтерологии Департамента здравоохранения Москвы
Serotoninergic regulation of colonic motor function
A.E. LYCHKOVA
Central Research Institute of Gastroenterology, Moscow Healthcare Department
Аннотация
Обзор посвящен серотонинергической регуляции моторной функции толстой кишки. В регуляции моторной активности толстой кишки важную роль играют серотонин (НТ), его рецепторы и транспортер, ферменты синтеза и разрушения. Активация рецепторов 5-НТ1, 5-НТ2В, 5-НТ3 и 5-НТ4 приводит к усилению моторной функции толстой кишки. Увеличение уровня серотонина определяет повышение висцеральной чувствительности стенки толстой кишки при синдроме раздраженного кишечника. Серотонин играет патогенетическую роль при развитии язвенного колита и колостаза.
Ключевые слова: толстая кишка, моторика, регуляция, cеротонин, рецепторы, транспортер.
The review deals with the serotoninergic regulation of colonic motor function. Serotonin (HT), its receptors and transporter, the enzymes of synthesis and degradation, play an important role in the regulation of colonic motor activity. Activation of 5-НТ1, 5-НТ2В, 5-НТ3, and 5-НТ4 receptors leads to increased colonic motor function. The elevation of serotonin levels determines the higher sensitivity of the colonic wall in irritable bowel syndrome. Serotonin plays a pathogenetic role in the development of ulcerative colitis and colostasis.
Key words: colon, motility, regulation, serotonin, receptors, transporter.
ВНС — вегетативная нервная система ЕС-клетки — энтерохромаффинные клетки ЖКТ — желудочно-кишечный тракт ПК — прямая кишка СО — слизистая оболочка
СРК — синдром разраженного кишечника ТК — толстая кишка ЭНС — энтеральная нервная система ЯК — язвенный колит
Моторная функция желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) — важный компонент процесса пищеварения, обеспечивающий захват пищи, ее механическую обработку (измельчение, перемешивание) и продвижение вдоль по пищеварительному тракту в строгом соответствии с периодами химической переработки пищевых ингредиентов в его отделах.
Толстая кишка (ТК) как объект регуляторных влияний, осуществляемых серотонином, занимает особое место, поскольку сложный процесс пищеварения у человека завершается в дис-тальном отделе ЖКТ — ТК.
Серотонинергическая регуляция моторной
деятельности ТК в норме
Серотонин — один из основных нейротрансмиттеров кишки [1]. В слизистой оболочке (СО) ТК синтезируется и накапливается значительная часть всего серотонина, имеющегося в организме. Серотонин синтезируется и депонируется в энтерохромаф-финных клетках (ЕС-клетках), максимум содержания которых обнаружен в прямой и двенадцатиперстной кишке [2]. Механическая деформация ЕС-клеток вызывает освобождение серото-нина, что подтверждается увеличением количества серотонина, выделяющегося в просвет кишки при повышении давления внутри ее просвета. Данные морфологических исследований свидетельствуют также о существовании нейрогенных влияний на ЕС-клетки. Возможность таких влияний подтверждают эксперименты со стимуляцией эфферентных волокон блуждающего и симпатического нервов, в результате которой уменьшается количество серотонина в ЕС-клетках [3]. Освобождение серотонина является промежуточным этапом в воздействии различных стимулирующих факторов на стенку кишки [4].
Серотонинергические нейроны широко представлены в нервной системе кишечника (энтеральная нервная система — ЭНС), в том числе человека; с помощью иммуноцитохимических методик они идентифицированы главным образом в ауэрбаховом
сплетении кишки человека [5]. Серотонинергические прегангли-онарные волокна расположены преимущественно в межмышечном нервном сплетении, выявлены связи волокон данного типа с постганглионарными нейронами. Серотониниммунореактивные волокна образуют сплетения, прослеживаясь до циркулярного мышечного слоя; встречаются и в подслизистой основе.
Морфологические и гистохимические исследования позволили выявить серотонин в превертебральных ганглиях [6]. В составе симпатического ствола и парaсимпатических нервов имеются волокна, содержащие серотонин [7].
Рассматривая роль серотонина в перистальтическом рефлексе, следует учитывать его способность повышать возбудимость ми-ентеральных (мышечно-кишечных) нейронов. Полагают, что хо-линергические моторные нейроны, которые являются общим конечным путем для внеорганных и интрамуральных рефлекторных влияний, отдают отростки, распространяющиеся вверх и вниз по длине кишки. Это пространственное распределение отростков хо-линергических нейронов обеспечивает координированное распространение возбуждения циркулярной и продольной мышцы соответственно выше и ниже места раздражения [8].
Действия серотонина опосредствованы активацией соответствующих рецепторов 5-НТ. Рецепторы 5-HT1A, а также 5-HT3 и 5-HT4 содержатся на энтеральных нейронах [1]. В хронических опытах на собаках показано, что серотонин, введенный внутривенно, стимулирует сократительную активность проксимального отдела ТК, преимущественно активируя рецепторы 5-НТ1, тогда как в средних и дистальных отделах серотонин действует как на рецепторы 5-НТ1, так и на 5-НТ2 [8]. Активация серотонином рецепторов 5-HT4 и HT1F стимулирует моторную активность ТК,
Контактная информация:
Лычкова Алла Эдуардовна — д.м.н., зав. лаб. клинической физиологии; 111123 Москва, ш. Энтузиастов, д. 86; тел.: +7(495)304-3179; e-mail: lychkova@mail.ru
подобно ацетилхолину и пептиду, ассоциированному с кальцито-нингеном [1].
Рецепторы 5-HT1p наряду с 5-HT3 и 5-HT4 наиболее тесно связаны с синдромом разраженного кишечника (СРК). Серото-нин, активируя главным образом рецепторы 5-HT1A, стимулирует адгезию и миграцию тучных клеток; рост численности последних, как и ЕС-клеток, показателен для ТК. Серотонин при СРК рассматривается как провоспалительный медиатор, в одном ряду с цитокинами и реактивными формами кислорода [9].
Исследование содержания рецепторов 5-HT2B иммунореак-тивным методом показало, что они наиболее выражены в продольном мышечном слое и миентеральном сплетении и минимально — в циркулярном мышечном слое. Серотонин, активируя рецепторы 5-HT2B, вызывает повышение активности мышечной ткани ТК [10].
Блокада рецепторов 5-HT3 тормозит увеличение тонуса ТК человека после приема пища в норме и при карциноидной диарее [11]. Соответственно активация данных рецепторов может способствовать повышению тонуса ТК.
мРНК рецептора 5-HT4 обнаруживается по всей длине кишечника человека, где ее содержание в 2—12 раз выше, чем в печени [12]. В кишечнике человека представлены изоформы этого рецептора 5-HT4A, 5-HTe, 5-HT^, 5-HT4D, 5-HT4G и 5-HTe [13], причем изоформа 5-HT4D представлена только в кишечнике, где пресинаптические рецепторы 5-HT4 способствуют освобождению ацетилхолина.
Активация рецепторов 5-HT4 блокирует и возбуждает мышечную активность ТК. Торможение, по-видимому, является результатом прямого воздействия на мышцы; усиление моторики обусловлено активацией нейрональных возбуждающих холинергиче-ских путей. S. Cellek и соавт. [14] показали, что индуцированное рецепторами 5-HT4 торможение мышечной активности осуществляется с участием блокирующих нитрергических путей. Активация рецепторов 5-HT4, расположенных на миентеральных возбуждающих холинергических нейронах желудка и ТК человека, способствует высвобождению ими ацетилхолина [15].
Возбуждение рецепторов 5-HT4 циркулярных гладких мышечных клеток ТК человека приводит к их релаксации [15]. Однако, по мнению других авторов, рецепторы 5-HT4 являются предпочтительной мишенью для прокинетических препаратов, поскольку активация быстрой передачи сигналов в синапсах ми-ентерального сплетения усиливает моторные рефлексы [16]. Аго-нист рецепторов 5-HT4 тегасерод способствовал повышению тонуса ТК и фазным сокращениям.
Серотонин играет важную роль в регуляции афферентных сигналов, моторики ЖКТ и секреции [1]; следовательно, нарушения биосинтеза, содержания, освобождения или обратного захвата серотонина негативно сказываются на функциях ЖКТ. Се-ротонин удаляется из интерстициального пространства путем обратного захвата, специализированными транспортными белками SERT. Системы связывания серотонина выявлены также в энтеральных симпатических окончаниях, выделяющих при раздражении серотонин [17].
Серотониновый транспортер SERT может иметь патофизиологическое значение при колите, что подтверждено падением экспрессии SERT в воспаленной СО кишки в эксперименте и клинике язвенного колита (ЯК) [18]. Аналогичное явление можно отметить у пациентов с СРК. Напомним, что серотонин является не только нейротрансмиттером, но и важным медиатором воспаления и иммунитета. В частности, индоламин способствует экстра-вазации и миграции Т-клеток в воспаленную ткань и усиливает тяжесть ЯК, когда сочетается с дефицитом интерлейкина-10 [19]. Приведенные данные указывают на преимущественно провоспа-лительную роль серотонина при данных заболеваниях. В связи с этим использование ингибиторов обратного захвата серотонина при воспалении ТК требует осторожности, так как увеличивает, в частности, риск развития желудочно-кишечного кровотечения, причем с такой же вероятностью, как и вследствие регулярного применения нестероидных противовоспалительных препаратов.
Основным механизмом остановки перемещения серотонина через плазматическую мембрану является использование внутриклеточных ферментов — моноаминооксидазы и глюкуронилтранс-
феразы [1]. Транспортер SERT, характеризующийся высоким сродством к серотонину, является пресинаптическим белком, специализирующимся на удалении серотонина из синаптической щели. Он широко представлен не только в центральных и периферических серотонинергических нейронах, но и в эпителиальных клетках кишечника [20] и тромбоцитах [21]. Особенно важна роль энтероцитов как носителей SERT в СО, где у человека не найдено серотонинер-гических нейронов. Ингибирование флюорексетином SERT в СО стимулирует энтеральные рефлексы и усиливает мобилизацию афферентных нейронов. Отметим, что у генетически модифицированных мышей без SERT наблюдается повышенная моторная деятельность ЖКТ и усилена моторика ТК в связи с ростом доли воды в содержимом кишечника [22]. По-видимому, пластичность серото-нинергических механизмов обусловливает смену диареи — запором и обратно [1]. Обнаружены изоформы SERT и показана функциональная эффективность одной из них (5-HTTLPR) при хориокар-циноме человека, в лимфобластах и ТК [23].
Пейсмекерные клетки Кахаля. Клетки Кахаля участвуют в проведении и усилении сигналов от возбуждающих холинергиче-ских и тормозных нитрергических моторных нейронов. Наконец, эти клетки действуют в качестве механосенсоров, экспрессируя на своей мембране механочувствительные ионные каналы.
Уменьшение числа интестинальных водителей ритма является патофизиологической основой нарушения моторики ТК. Полагают, что клетки Кахаля межмышечного сплетения выступают в роли генераторов медленных импульсных волн в гладко-мышечном слое. Клетки Кахаля миентерального сплетения задают волны пропульсивных сокращений ТК при участии ЭНС, способствуя передаче и усилению сигналов между нейронами и гладкими миоцитами [24]. Выраженное снижение содержания клеток Кахаля в сочетании с отсутствием эффекта от проведения комплексной консервативной терапии может служить показанием к хирургическому лечению.
Серотонинергическая регуляция моторной
деятельности ТК при патологии
Колостаз. При хроническом колостазе создаются условия длительного раздражения рецепторов прямой кишки (ПК), приводящие вначале к торможению двигательной активности ТК, а в дальнейшем — к нарушению рефлекторных цепей и отсутствию ответа рецепторов из-за их атрофии, что приводит к развитию вторичного энкопреза [25], возможно, серотонинергической природы [2].
Изменения возбудимости и моторной активности гладких мышц кишечника возможны под воздействием как периферической, так и центральной нервной системы (ЦНС), включая высшие ее отделы. Известно, что пациенты, страдающие желудочно-кишечными заболеваниями, часто склонны к депрессии, тревоге, канцерофобии, нередко более активно реагируют на стресс. Пограничные нервно-психические расстройства обнаруживают у 75% больных с СРК. Можно, однако, предположить и обратную связь: подобные изменения личности являются не причиной, а следствием длительных нарушений ЖКТ. Биохимической основой одновременного нарушения функции ЖКТ и ЦНС является активность эндогенных опиоидов (энкефалинов, эндорфинов), катехоламинов и серотонина, которые секретируются как в ЖКТ, так и в головном мозге. Эти вещества могут влиять через изменение обмена медиаторов (ацетилхолина, серотонина, гастрина) на моторную активность и секрецию кишечника. СРК нередко рассматривается как психосоматическое заболевание, при котором стрессовые ситуации выступают в качестве триггерных факторов с последующим включением нервных, нервно-мышечных и гормональных механизмов регуляции, при деятельном участии опи-оидов и катехоламинов, определяющих индивидуальный тип моторной активности ЖКТ человека [26].
Отмечают значение взаимосвязей элементов соединительнотканной сети в гладкомышечных слоях при развитии запоров. Отсутствие непрерывности этих структур приводит к снижению частоты и силы сокращений стенки кишки с образованием мега-колон, даже если нет нарушений ее вегетативной иннервации [27]. По данным ряда исследователей, немаловажную роль в развитии
Серотонинергическая регуляция моторной функции толстой кишки
хронических нарушений моторики, в частности при колостазе, играет соотношение гладких мышечных клеток и элементов соединительной ткани, а именно — уменьшение первых и увеличение вторых, что приводит к снижению двигательной функции ТК [28].
Серотонин и ноцицептивная система. Первичная гипералге-зия возникает в месте повреждения тканей, в основном в ответ на раздражение сенсибилизированных в результате повреждения периферических ноцицепторов. Чувствительность ноцицепто-ров повышается за счет серотонина и других регуляторных веществ — гистамина, нейроактивных пептидов (вещество Р и кальцитонингенсвязанный пептид), кининов, брадикинина, а также продуктов метаболизма арахидоновой кислоты (проста-гландинов и лейкотриенов) и цитокинов, высвобождающихся или синтезирующихся в месте повреждения [29].
В механизме развития болевого синдрома при СРК в ТК принимают участие серотонин, его рецепторы и транспортер SERT, т.е. все звенья серотонинергической системы [30]. В ТК при развитии этого синдрома растет популяция ЕС-клеток [2]. Это создает предпосылки для усиления участия серотонина в воспалительных процессах [9]. В свою очередь доказана эффективность антагонистов серотонина при лечении СРК [30].
Серотонин через рецепторы 5-НТ3 активирует кожные но-цицептивные афферентных волокон, что подчеркивает роль серотонина как провоспалительного фактора [9] в развитии болевой реакции при воспалении [31]. Об участии сенсорных нейронов и серотонина в механизме передачи болевых импульсов в ЖКТ свидетельствует то, что стимуляция СО ТК вызывает выброс серотонина, служащий пусковым толчком перистальтического рефлекса при возбуждении рецепторов 5-HT4, расположенных на сенсорных нейронах, которые содержат пептид, ассоциированный с кальцитонингеном [32].
Введение агониста рецептора 5-НТ4 тегасерода в СО ТК вызывает перистальтический рефлекс и пропульсивную моторную активность ТК. Тегасерод усиливает перистальтику in vitro, стимулируя афферентные нейроны, в свою очередь стимулирующих возбуждающие и тормозные интрамуральные нейроны, что приводит к распространению сокращений в оральном и релаксации в каудальном направлении [33]. Стимулирующее действие на моторику тонкой и ТК тегасерод оказывает также системно, при внутривенном введении. Данный препарат понижает возбуждение висцеральных афферентных путей и тормозит абдоминальные сокращения, что выявлено на модели висцеральной боли. При концентрации тегасерода в интервале от 5 нМ до 5 М возникало зависимое от частоты введения и дозы снижение чувствительности СО к индуцирующему рефлекс действию серотонина, что объясняется десенситизацией рецептора 5-НТ4.
Более детальный анализ выявил несколько типов первичных афферентных волокон ТК, содержащих рецепторы 5-НТ [30]. Так, рецепторы 5-НТ3 располагаются на сенсорных нейронах люмбосакрального дорзального корешкового ганглия крысы, выполняя функцию морфологического субстрата для сигнального каскада передачи болевой импульсации от ПК. Это подтверждается обнаружением афферентных волокон, реагирующих на введение серотонина и селективный блокатор 5-НТ3-рецептора. Таким образом, люмбосакральный дорзальный корешковый ганглий является мишенью для антагонистов серотонина, эффективность которых в нивелировании симптомов боли и дискомфорта при СРК доказана.
Синдром раздраженного кишечника. Нарушения интегральных коммуникаций ЦНС, вегетативной нервной системы (ВНС) и ЭНС можно рассматривать как три главных фактора патофизиологии СРК: нарушений моторики ЖКТ, висцеральной гиперчувствительности и интестинальной секреции [34]. Серотонин наиболее часто оказывается среди нейротрансмиттеров и модуляторов, выполняя роль постоянно присутствующей связи в процессах моторной, секреторной и ноцицептивной функций ЖКТ, в том числе при СРК [1]. При СРК двигательная активность сигмовидной кишки больных, по-видимому, увеличена и, возможно, существует связь уровня эндогенного серотонина и двигательной активности ТК в норме и при СРК. В то же время колебаниями уровня серотонина объясняются только 20% вариаций двигательной активности ТК после приема пищи [35].
В ТК при СРК растет популяция ЕС-клеток [2], которые являются дополнительным источником серотонина и других биологически активных веществ и выбрасывают их при механическом и химическом раздражении этих клеток [4]. Такой вывод согласуется с данными G.A. Hicks и соавт. [36], показавших, что при СРК растет выброс серотонина, причем максимум содержания серотонина в сыворотке крови коррелирует с наибольшей выраженностью болевого синдрома в кишечнике. Уровень SERT, экспрессируемого мембранами тромбоцитов при СРК в сочетании с диареей, снижен [1], что может приводить к повышению содержания серотонина в крови.
Действие серотонина в ЖКТ опосредуется нейронами ЭНС, участвующими в запуске секреторных и моторных (перистальтических) рефлексов, и внеорганными нейронами этой системы, инициирующими такие идущие от пищеварительного тракта сенсорные сигналы, как боль и метеоризм [1].
Язвенный колит. При ЯК, как и при СРК, в организме на молекулярном уровне происходят нарушения серотонинергического нейромедиаторного регуляторного механизма. Содержание серото-нина в СО, уровень триптофангидроксилазы-1 и иммунореактив-ности серотонинового транспортера снижено при обоих заболеваниях. Эти изменения сопровождаются клиническими проявлениями нарушений моторной и секреторной активности [37]. Воспаление вызывает рост содержания серотонина в СО ТК [9], гиперплазию ЕС-клеток, продуцирующих серотонин, и рост амплитуды быстрых возбуждающих постсинаптических потенциалов.
Снижение активности парасимпатической части ВНС, как показано в эксперименте, компенсируется повышением активности серотонинергической системы, что компенсирует гастро-стаз вследствие снижения влияния блуждающего нерва и улучшает психоэмоциональное состояние больных. Центральные се-ротонинергические структуры пищевого центра в определенных пределах компенсируют гипомоторную дискинезию желудка, наблюдающуюся при недостатке эфферентной импульсации блуждающего нерва. Освобожденный ЕС-клетками серотонин, активируя рецепторы 5-НТ, модулирует индуцируемую раздражением блуждающего нерва антиноцицептивную реакцию [38].
В наших собственных исследованиях, проведенных на ТК крысы, показано, что моделирование ЯК в условиях предварительного введения серотонина привело к развитию двух разнонаправленных реакций электромоторной активности слепой кишки: активации и торможения этой активности. Серотонин регулирует моторную деятельность ТК и ее кровоснабжение в норме и при ЯК. В венозном отделе сосудистого русла ТК серотонин вызывает дилатацию (в том числе с развитием стаза), а в артериальном — спазм. Блокатор рецепторов 5-НТ2 спиперон оказывает протективное действие, тормозя прогрессирование ЯК и изменение моторики ТК на модели.
Карциноид. Относится к эпителиальным опухолям с наиболее частой локализацией в червеобразном отростке (45,9%), подвздошной кишке (27,9%) и ПК (16,7%). Это гормонально-активная опухоль, продуцирующая серотонин, гистамин, брадикинин и простагландины. Опухоль располагается в подслизистой основе, СО над ней не изменена. Изъязвление, стеноз и кровотечение развиваются преимущественно на стадии малигнизации.
Карциноид содержит большое количество серотонина при высокой активности допадекарбоксилазы и низкой активности моноаминооксидазы, разрушающей серотонин и катехоламины. Кроме того, карциноидные опухоли продуцируют адренокорти-котропный гормон, гастрин и вазоактивный интестинальный пептид, которые являются мощными капилляродилататорами, увеличивающими проницаемость сосудов и вызывающими сокращение гладких мышц сосудов, бронхов, кишки, выводных протоков желез и мочеполовой системы. В сыворотке крови значительно повышается содержание серотонина, а в моче — продукта распада серотонина (5-оксииндолуксусной кислоты), при этом уровень серотонина в тромбоцитах остается в пределах нормы. Образующийся в опухолевой ткани серотонин расширяет капилляры, вызывая отек и бронхоспазм.
Клинические симптомы карциноида обусловлены как самой опухолью (частичная или полная непроходимость, кровотечения), так и выбросом в кровь большого количества серотонина, бради-
кинина и, возможно, простагландинов. Диарея и поражение сердца развиваются именно в результате действия серотонина.
В наших исследованиях, проведенных на тонкой кишке и ТК, показано, что карциноидная ткань содержит резко расширенные венозные сосуды. Соединительная ткань имеет ячеистое строение с явлениями отека; обнаружены митозы и розеточные структуры.
ЛИТЕРАТУРА
1. Hammerle C.W., Surawicz C.M. Updates on treatment of irritable bowel syndrome. World J Gastroenterol 2008; 141 (7): 2639—2649.
2. Spiller R. Serotonin and GI clinical disorders. Neuropharmacology 2008; 55: 1072—1080.
3. Лазебник Л.Б., Лычкова А.Э., Хомерики С.Г. Характеристика нейрогуморальной регуляции желудка при старении. Экспер клин гастроэнтерол 2010; 12: 73—77.
4. Bertrand P.P., Bertrand R.L. Serotonin release and uptake in the gastrointestinal tract. Auton Neurosci 2010; 153 (1—2): 47—57.
5. Nilsson S. Comparative anatomy of the autonomic nervous system Aut Neurosci Basic Clin 2011; 165 (1): 3—9.
6. Yuce B., Kemmer M., Qian G. et al. Cannabinoid 1 receptors modulate intestinal sensory and motor function in rat. Neurogastroenterol Motil 2010; 22 (6): 672—e205.
7. Смирнов В.М., Волынцева В.М. Серотонинергическая природа нервных волокон, усиливающих сокращения желудка. Мат. 1-го Междунар. симпоз. «Структура и функции автономной нервной системы». Воронеж 1995: 95—97.
8. Овсянников В.И. Нейромедиаторы и гормоны в желудочно-кишечном тракте. СПб 2003; 136.
9. Akiho H., Ihara E., Nakamura K. Low-grade inflammation plays a pivotal role in gastrointestinal dysfunction in irritable bowel syndrome. World J Gastrointest Pathophysiol 2010; 1 (3): 97—105.
10. Borman R.A., Tilford N.S., Harmer D.W. et al. 5-HT(2B) receptors play a key role in mediating the excitatory effects of 5-HT in human colon in vitro. Br J Pharmacol 2002; 135 (5): 1144—1151.
11. von der Ohe M.R., Camilleri M., Kvols L.K. A 5HT3 antagonist corrects the postprandial colonic hypertonic response in carcinoid diarrhea. Gastroenterology 1994; 106 (5): 1184—1189.
12. Mader R., Kocher T., Haier J. et al. Investigation of serotonin type 4 receptor expression in human and non-human primate gastrointestinal samples. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006; 18 (9): 945—950.
13. IrvingH.R., Tochon-Danguy N., Chinkwo K.A. et al. Investigations into the binding affinities of different human 5-HT4 receptor splice variants. Pharmacology 2010; 85 (4): 224—233.
14. Cellek S., Thangiah R., Jarvie E.M. et al. Synergy between 5-HT4 receptor activation and acetylcholinesterase inhibition in human colon and rat forestomach. Neurogastroenterol Motil 2008; 20 (5): 539—545.
15. Leclere P.G., Prins N.H., Schuurkes J.A., Lefebvre R.A. 5-HT4 receptors located on cholinergic nerves in human colon circular muscle. Neurogastroenterol Motil 2005; 17 (3): 366375.
16. Galligan J.J., VannerS. Basic and clinical pharmacology ofnew motility promoting agents. Neurogastroenterol Motil 2005; 17: 643—653.
17. Lakhan S.E., Kirchgessner A. Neuroinflammation in inflammatory bowel disease. J Neuroinflammation 2010; 8 (7): 37.
18. Haub S., Ritze Y., Bergheim I. et al. Enhancement of intestinal inflammation in mice lacking interleukin 10 by deletion of the serotonin reuptake transporter. Neurogastroenterol Motil 2010; 22 (7): 826—834, e229.
19. Magrini E., Szabo I., Doni A. et al. Serotonin-mediated tuning ofhuman helper T cell responsiveness to the chemokine CXCL12. PLoS One 2011; 6 (8): e22482.
20. Gill R.K., Anbazhagan A.N., Esmaili A. et al. Epidermal growth factor upregulates serotonin transporter in human intestinal
Таким образом, серотонинергическая система регулируют моторную деятельность ТК в норме, воздействуя на ганглионар-ные и эффекторные рецепторы серотонина; при патологии, изменяя моторную, секреторную функции и определяя висцеральную гиперчувствительность.
epithelial cells via transcriptional mechanisms. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2011; 300 (4): 627—636.
21. Mercado C.P., Kilic F. Molecular mechanisms of SERT in platelets: regulation ofplasma serotonin levels. Mol Interv 2010; 10 (4): 231—241.
22. Chen J.J., Li Z., Pan H. et al. Maintenance of serotonin in the intestinal mucosa and ganglia of mice that lack the high-affinity serotonin transporter: Abnormal intestinal motility and the expression of cation transporters. J Neurosci 2001; 21 (16): 6348—6361.
23. Prasansuklab A., Poovorawan Y., Tencomnao T. Modulation of Human Serotonin Transporter Expression by 5-HTTLPR in Colon Cells. Int J Mol Sci 2011; 12 (10): 6619—6634.
24. Huizinga J.D., Martz S., Gil V. et al. Two independent networks of interstitial cells of cajal work cooperatively with the enteric nervous system to create colonic motor patterns. Front Neurosci 2011; 5: 93.
25. Королев А.А., Никитенко Е.И. Экология человека. М: Русский врач 1998; 76.
26. Лубянская Т.Г. Лечение синдрома раздраженного кишечника. Фармацевт вестн 2001. http://medinfa.ru/article/7/118624/
27. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Малова Н. Запоры у детей раннего возраста. Consilium medicum 2003; 9: 18—21.
28. Иванов А.И. Хронический толстокишечный стаз, обусловленный аномалиями развития и фиксации ободочной кишки. Якутск: ЯГУ 1995.
29. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб: Фолиант 2008; 212.
30. Camilleri M., Andresen V. Current and novel therapeutic options for irritable bowel syndrome management. Dig Liver Dis 2009; 41 (12): 854—862.
31. Zeitz K.P., Guy N., Malmberg A.B. et al. The 5-HT3 subtype of serotonin receptor contributes to nociceptive processing via a novel subset of myelinated and unmyelinated nociceptors. J Neurosci 2002; 22 (3): 1010—1019.
32. Fayyaz M., Lackner J.M. Serotonin receptor modulators in the treatment of irritable bowel syndrome. Ther Clin Risk Manag 2008; 4 (1): 41—48.
33. Grider J.R. Desensitization of the peristaltic reflex induced by mucosal stimulation with the selective 5-HT4 agonist tegaserod. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2006; 290 (2): 319—327.
34. Crowell M.D. Role of serotonin in the pathophysiology of the irritable bowel syndrome. Br J Pharmacol 2004; 141: 1285—1293.
35. Houghton L.A., Atkinson W., Lockhart C. et al. Sigmoid-colonic motility in health and irritable bowel syndrome: a role for 5-hydroxytryptamine. Neurogastroenterol Motil 2007; 19 (9): 724—731.
36. Hicks G.A., Coldwell J.R., Schindler M. et al. Excitation of rat colonic afferent fibres by 5-HT(3) receptors. J Physiol 2002; 544: 861—869.
37. Coates M.D., Mahoney C.R., Linden D.R. et al. Molecular defects in mucosal serotonin content and decreased serotonin reuptake transporter in ulcerative colitis and irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2004; 126 (7): 1657—1664.
38. Zhang L.Y., Dong X., Liu Z.L. et al. Luminal serotonin time-dependently modulates vagal afferent driven antinociception in response to colorectal distention in rats. Neurogastroenterol Motil 2011; 23 (1): 62—69.
Поступила 09.07.2012
