CC BY
10
Сердечно-сосудистый риск и метаболические нарушения: подбор антигипертензивной терапии с учетом коррекции двух основополагающих составляющих
М.Н. Мамедов1*, М.В. Строева1, Р.Т. Дидигова2, Е.А. Поддубская1, М.Н. Ковригина1
*ФГУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздравсоцразвития. Москва, Россия; 2Ингушский государственный университет. Назрань, Россия
Cardiovascular risk, metabolic disturbances, and the choice of antihypertensive therapy
M.N. Mamedov1*, M.V. Stroeva1, R.T. Didigova2, E.A. Poddubskaya1, M.N. Kovrigina1
1State Research Centre for Preventive Medicine. Moscow, Russia; 2Ingush State University. Nazran, Russia
Цель. Изучить антигипертензивные и метаболические эффекты комбинированной антигипертензивной терапии (КАГТ) препаратом с фиксированными дозами ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и тиазидоподобного диуретика (тД) (Нолипрел®) по сравнению с монотерапией ИАПФ.
Материал и методы. В исследование были включены 44 мужчины в возрасте 30-65 лет с артериальной гипертонией (АГ) 1-2 степеней в сочетании с >1 метаболических нарушений (дислипидемия, преддиабет и гиперурикемия). Пациенты были распределены в две группы (гр.): I гр. получала ИАПФ рамиприл и II гр. — комбинацию ИАПФ и тД (Нолипрел®/ форте).
Результаты. При недостижении целевых уровней артериального давления (АД) дозы препаратов увеличивались. До и после 6-месячной терапии всем пациентам измеряли АД, частоту сердечных сокращений (ЧСС), электрокардиограмму (ЭКГ) в покое, липидный спектр, уровни глюкозы натощак и через 2 ч после нагрузки, индекс инсулинорезистентности (ИР), уровни мочевой кислоты (МК) и калия (К+), а также оценивали значение суммарного коронарного риска.
Заключение. У мужчин с АГ и метаболическими нарушениями КАГТ — фиксированные дозы ИАПФ + тД также как монотерапия ИАПФ имеет хороший антигипертензивный эффект и не вызывает негативного влияния на метаболические параметры. Курсовая КАГТ снижает риск развития коронарных осложнений на 30 %.
Ключевые слова: сердечно-сосудистый риск, метаболические нарушения, рамиприл, комбинированная антигипертензивная терапия, нолипрел.
Aim. To study antihypertensive and metabolic effects of combined antihypertensive therapy with fixed doses of ACE inhibitor and thiazide-like diuretic (Noliprel®), in comparison with ACE inhibitor monotherapy (ramipril).
Material and methods. The study included 44 men, aged 30-65 years, with Stage I-II arterial hypertension (AH) and at least one manifestation of metabolic disturbances (dyslipidemia, pre-diabetes, or hyperuricemia). All participants were divided into two groups: Group I received ramipril, and Group II was administered a combination of ACE inhibitor and thiazide-like diuretic (Noliprel®/ forte).
Results. Medication doses were increased in patients who failed to achieve target blood pressure (BP) levels. At baseline and after 6 months of the treatment, all patients underwent BP and heart rate (HR) measurement, electrocardiography (ECG) at rest, and the assessment of lipid profile, fasting and post-load (2 hours) glucose, insulin resistance (IR) index, uric acid (UA) and potassium (К+), as well as total coronary risk level. Conclusion. In men with AH and metabolic disturbances, combined antihypertensive therapy with fixed doses of ACE inhibitor and thiazide-like diuretic, as well as ACE inhibitor monotherapy, demonstrated good antihyperten-
©Коллектив авторов, 2011 e-mail: mmamedov@gnicpm.ru Тел.: (495) 627 03 95
['Мамедов М.Н. (*контактное лицо) — руководитель лаборатории оценки и коррекции риска хронических неинфекционных заболеваний, 'Строева М.В. — соискатель лаборатории, 2Дидигова Р.Т. — заведующая кафедрой госпитальной терапии медицинского факультета, 'Поддубская Е.А. — с.н.с. лаборатории оценки и коррекции риска хронических неинфекционных заболеваний, 'Ковригина М.Н. — м.н.с. лаборатории оценки и коррекции риска хронических неинфекционных заболеваний]
sive effectiveness and no deterioration in metabolic parameters. Combined antihypertensive therapy was associated with a reduction in coronary risk by 30 %.
Key words: Cardiovascular risk, metabolic disturbances, ramipril, combined antihypertensive therapy, noliprel.
В последние годы широко оценивается суммарный сердечно-сосудистый риск (ССР) в популяции и отдельных группах (гр.) пациентов с целью проведения профилактических мероприятий. Для оценки риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) используются традиционные факторы риска (ФР), включая артериальную гипертензию (АГ), гиперхо-лестеринемию (ГХС) и курение. Результаты клинических исследований свидетельствуют, что у пациентов с высоким ССР до 80 % присутствуют метаболические нарушения, которые имеют прогностическую значимость в развитии ССО и смертности. К числу метаболических нарушений относятся сахарный диабет (СД), в т.ч. ранние нарушения углеводного обмена, абдоминальное ожирение (АО), гипертриглицериде-мия (ГТГ) и повышенный уровень мочевой кислоты (МК) [1].
Известно, что стратегия первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) применяется, в первую очередь, у пациентов с АГ; АГ довольно широко распространена в российской популяции. Согласно результатам эпидемиологических исследований, в России зарегистрировано ~ 42 млн. больных АГ, что составляет 40 % взрослого населения. Однако в настоящее время в России только 5,7 % мужчин и 17,5 % женщин эффективно контролируют артериальное давление (АД) [2]. Особенно трудно осуществлять эффективный контроль АД у пациентов с метаболическими нарушениями и высоким риском ССО. Это связано с тем, что в развитии АГ участвует несколько патогенетических механизмов: активация симпатоадреналовой (САС), ренин-ангиотензин-альдостероновой систем (РААС), нарушение реабсорбции натрия (№) и задержка жидкости в организме, изменение транспорта ионов К+, кальция (Са++), [3]. Для достижения целевого уровня АД у пациентов с АГ и метаболическими нарушениями часто необходимо применение комбинированной антигипертензивной терапии (КАГТ) [4]. Например, назначение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) в комбинации с диуретиком (Д) может рассматриваться как один из вариантов перспективного лечения. С другой стороны, метаболические эффекты антигипертензивных препаратов (АГП) могут играть негативную роль в развитие ССЗ и СД [3,5].
Целесообразность длительного применения Д в средне-терапевтических дозах в качестве АГП у лиц с АГ и метаболическими нарушениями активно обсуждается. С одной стороны, мета-анализ крупномасштабных исследований, изучавших эффективность Д, выявил снижение риска развития
мозгового инсульта (МИ) на 38 %, а ишемической болезни сердца (ИБС) — на 16 %. С другой — широко обсуждается вопрос о целесообразности использования этих препаратов для лечения пациентов с АГ и высоким ССР из-за их негативного влияния на углеводный и липидный обмены [5]. Отдельно следует выделить тиазидоподобный Д (тД) индапа-мид, не вызывающий нарушений углеводного и липидного обменов, т. е. являющийся метаболически нейтральным [6].
Таким образом, к числу требований, предъявляемых к АГП, относится не только эффективный контроль АД, но и их метаболическая нейтральность. С учетом необходимости длительного лечения АГП пациентов с АГ, оценка системных эффектов этих препаратов имеет важное значение [7].
Однако до настоящего времени остается не вполне ясным, как проявляются метаболические эффекты Д при использовании их в комбинации с ИАПФ. В связи с этим, представляется актуальным проследить динамику метаболических ФР ССЗ на фоне комбинированной АГТ Литературные данные о метаболических эффектах комбинированной АГТ малочисленны и являются предметом дискуссии.
Целью настоящего исследования является изучение антигипертензивных и метаболических эффектов комбинированного АГП с фиксированными дозами ИАПФ и тД по сравнению с монотерапией ИАПФ.
Материал и методы
В исследование были включены 42 мужчин в возрасте 30-65 лет с АГ 1-2 степеней (ст.): АД до 179/109 мм рт.ст. согласно рекомендации по АГ ВНОК 2008, продолжительностью не менее 5 лет, в сочетании с одним и более из ниже перечисленных метаболических нарушений:
Нарушение липидного обмена: уровень общего холестерина (ОХС) >5 ммоль/л, и/или холестерина липи-дов высокой плотности (ХС ЛВП) <1 ммоль/л, и/или триглицеридов (ТГ) > 1,7 ммоль/л.
Преддиабет — нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) — уровень глюкозы в плазме венозной крови натощак <7 ммоль/л, через 2 ч после нагрузки — 7,811,1 ммоль/л, или высокая гликемия натощак (ВГН) — уровень глюкозы в плазме венозной крови натощак >6,1 <7 ммоль/л, через 2 ч после нагрузки < 7,8 ммоль/л [8].
Нарушение пуринового обмена: повышение содержания МК > 420 мкмоль/л.
Критериями исключения служили: наличие ССЗ, включая нарушения ритма и проводимости, почечная, печеночная недостаточности, заболевания крови, дыхательная недостаточность, СД 1 и 2 типов.
Клинические и инструментальные методы исследования. Протокол обследования включал:
— стандартный опрос по русифицированной версии опросника ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities)
Таблица 1
Клинико-демографическая характеристика пациентов
Показатель Рамиприл Нолипрел
n=21 n=21
Длительность АГ (лет) 6,8±0,79 7,1±0,79
ИМТ (кг/м2) 30,5±0,8 29,8±1,1
Окружность талии (см) 102,9±2,4 104,8±2,2
Никогда не курил 33,3 % 42,89 %
Бросил курить 19,1 % 28,56 %
Курит 47,6 % 28,6 %
Злоупотребление алкоголем 9,5 % 9,5 %
Малоподвижный образ 47,6 % 57,1 %
жизни
Сопутствующие
заболевания:
— бронхолегочной системы 14,3 % 14,3 %
— костно-мышечной системы 42,9 % 42,9 %
— желудочно-кишечного тракта 14,3 % 38,1 %
— мочеполовой системы 19,4 % 0 %
Наследственная
отягощенность:
- АГ 66,7 % 76,2 %
— СД 2 типа 42,86 % 4,76 %
- ИБС 23,81 % 19,05 %
— МИ 4,8 % 14,3 %
- онкология 0 % 14,3 %
Примечание: ИМТ — индекс массы тела.
(семейный анамнез, статус курения, потребление алкоголя, диета, течение АГ, сопутствующие заболевания).
— измерение АД механическим тонометром на правой руке с точностью до 2 мм рт. ст., двукратно с 5-минутным интервалом, в положении сидя, в покое. Для анализа использовалась средняя величина 2 измерений.
— регистрацию электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 стандартных отведениях, в положении лежа, на аппарате SCHILLER CARDIOVIT AT-1 (Швейцария).
Биохимические методы исследования. Забор крови из локтевой вены — утром натощак после 12-часового голодания; определяли:
— содержание ОХС и ТГ (ммоль/л) в сыворотке с помощью ферментных наборов фирмы "Abbott" (США) на автоанализаторе "Architect c8000" (США); ХС ЛВП оценивали колориметрическим методом с помощью наборов фирмы "Abbott" после полианионной адсорбции из сыворотки липидов низкой плотности (ЛНП) и липи-дов очень низкой плотности (ЛОНП). ХС ЛНП вычисляли по формуле Fridwald W 1972: ХС ЛНП (ммоль/л) = ОХС — (ТГ/2,2 + ХС ЛВП).
— уровень глюкозы (ммоль/л) в плазме венозной крови на анализаторе "Architect с8000" (США) гексокиназным методом с помощью наборов фирмы "Abbott" натощак и через 2 ч теста толерантности к глюкозе (ТТГ).
— содержание иммунореактивного инсулина (мкед/ мл) в сыворотке натощак на автоанализаторе Immulite 2000 (США) иммунохемилюминесцентным методом с использованием наборов фирмы SIEMENS (США). Индекс ИР рассчитывали по формуле НОМА IR (Matthews D., 1985г.): инсулин натощак (мкед/мл) • глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5. Значение индекса > 2,27, принимали за наличие ИР.
— уровень МК (мкмоль/л) количественно оценивали ферментативным методом с уриказой (автоанализатор "Architect c8000" (США)).
— содержание К+ в сыворотке крови (ммоль/л) — ионоселективным методом на анализаторе "Architect c8000" (США).
Оценка суммарного коронарного риска. Уровень суммарного коронарного риска оценивали с помощью компьютерной программы PROCAM (Германия). Эта программа позволяет прогнозировать риск развития смертельных и несмертельных коронарных событий в ближайшие 8 лет у мужчин, а также у женщин в постменопаузальном периоде. Для оценки риска учитываются следующие параметры: возраст, пол, наследственная отягощенность (ИМ у ближайших родственников в возрасте < 60 лет), курение, величина систолического артериального давления (САД), наличие СД 2 типа, содержание глюкозы крови натощак, концентрации ХС ЛНП, ХС ЛВП и ТГ в сыворотке. Низким считается риск <20 %, высоким > 20 % [7].
Протокол исследования. После скрининга 190 мужчин в возрасте 30-65 лет с АГ 1-2 ст. 42 пациента были включены в исследование. Они были опрошены с помощью опросников и прошли клиническое и биохимическое обследования. Затем участники исследования были рандомизированы (с помощью специально подготовленных таблиц) в 2 гр.:
I гр. (n=21) получала ИАПФ — рамиприл. Первоначальная доза — 2,5 мг/сут., однократно утром, в дальнейшем доза титровалась до 5-10 мг/сут.
II гр. (n=21) получала комбинацию ИАПФ и тД — периндоприл 2 мг и индапамид 0,625 мг (Нолипрел®, Лаборатории Сервье, Франция), однократно утром. В дальнейшем, при недостижении целевого уровня АД, препарат меняли на Нолипрел® форте (4 мг периндопри-ла и 1,25 мг индапамида).
Исходные клинико-демографические показатели пациентов представлены в таблице 1.
По исходным клинико-демографическим характеристикам сравниваемые группы достоверно не различались.
С целью оценки эффективности АГТ через 1 мес. пациентам провели промежуточный клинический осмотр с измерением ЧСС и АД. При недостижении целевых уровней АД дозы препаратов увеличивались. Через 3 мес. от начала терапии все пациенты прошли очередной осмотр с измерением ЧСС и АД. Через 6 мес. от начала терапии проведено повторное обследование пациентов по схеме 2 этапа.
Статистическая обработка. Статистическую обработку материала осуществляли с помощью стандартных процедур вариационной статистики, с применением программ Excel и SAS (Statistical Analysis System). Для дисперсионного анализа применялись стандартные критерии значимости: %2, t-тест Стьюдента (двухвыборочный и парный) и критерий Фишера (F-тест). Доверительный интервал (ДИ) для показателей эффективности составлял 95 %.
Результаты
Исходные средние показатели САД и диасто-лического АД (ДАД) в обеих гр. были сопоставимы. Исходно в I гр. все пациенты получали рамиприл в дозе 2,5 мг/сут. Через 1 мес. лечения доза рами-прила была увеличена до 5 мг/сут. у 12 пациентов и до 10 мг/сут. у 7. При очередном визите через 3 мес. терапии среди 12 пациентов, получавших 5 мг рамиприла, доза была увеличена до 10 мг у 7 пациентов. Во II гр. исходно все пациенты получали препарат Нолипрел®, а через 1 мес. терапии 15 пациентам был назначен препарат Нолипрел® форте. Начиная со второго визита (через 1 мес. от начала лечения), отмечалось достоверное снижение уровня САД и ДАД в обеих гр. В I гр. САД через 1 мес. составило 139,5±1,78 мм рт.ст., а во II гр. — 138,9±2,3 мм рт.ст. Через 3 мес. терапии уровень САД в I гр. составил 135,9±2,44 мм рт. ст., а во II гр. — 130,1±1,5 мм рт.ст. (рисунок 1). Согласно полученным результатам, через 6 мес. лечения в I гр. средний уровень САД снизился на 14 %: исходно — 153,3±1,6 мм рт.ст., после лечения — 134,8±2,3 мм рт.ст. (p<0,0001), во II гр. этот показатель уменьшился на 16,8 %: исходно — 152,4±1,1 мм рт.ст., после лечения — 130,4±1,3 мм рт. ст. (p<0,0001).
Аналогичная тенденция отмечается по уровню ДАД: через 1 мес. лечения в I гр. ДАД снизилось до 88,62±1,04 мм рт.ст. (p<0,01), а во II гр. — до 89,14±1,2 мм рт.ст.(р<0,05). Через 3 мес. терапии ДАД в I и II гр. составило 86,57±1,1 и 84,26±0,99 мм рт. ст.(р<0,001 для обеих гр.), соответственно (рисунок 2). Через 6 мес. лечения в I гр. отмечалось снижение ДАД на 8,3 %: 92,9±0,9 мм рт.ст. до лечения и 86,1±5,1 мм рт.ст. после лечения (p<0,0001), а во II гр. ДАД снизилось на 10,3 %: исходно 92,4±0,8 мм рт. ст., после лечения 83,6±1,0 мм рт.ст. (р<0,0001). Через 6 мес. терапии целевого уровня АД в I гр. достигли 76,2 % (n=16) пациентов, при этом 9,5 %
мы рт ст
160 И
150 140 130 120 110 100
■Рамиприл Нолипрел
исходно через 1 мес через 3 мес через 6 мес
Примечание: *** — р<0,001, **** — р<0,0001 — достоверность различий по сравнению с исходным уровнем. Рис. 1 Динамика уровня САД у исследуемых пациентов.
мм рт.ст. 100 п
90
80
70
Рамиприл Нолипрел
исходно через 1 мес через 3 мес через 6 мес
Примечание: *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001, ****р<0,0001 — достоверность различий по сравнению с исходным уровнем.
Рис. 2 Динамика величины ДАД в гр. пациентов с АГ и метаболическими нарушениями на фоне АГТ
(п=2) достигли целевого уровня АД на дозе 2,5 мг/ сут., 23,8 % (п=5) — на дозе 5 мг/сут., 42,9 % (п=9)
— на дозе 10 мг/сут. Во II гр. целевого уровня АД достигли 80,9 % пациентов (п=17), 28,6 % (п=6) из них достигли целевого уровня АД на препарате Нолипрел® и 52,4 % (п=11) на препарате Нолипрел® форте.
На фоне АГТ ЧСС в обеих гр. не изменилась. ЧСС исходно в I гр. составляла 71,8±1,2 уд/мин, во I гр. — 70,5±1,0 уд/мин. Через 6 мес. средние показатели ЧСС в I гр. -73,5±1,5 уд/мин, во II гр.
— 72,1±1,6 уд/мин.
Большинство пациентов исходно имели мягкую ГХС и нормальное содержание ТГ. Низкий уровень ХС ЛВП определялся у 24 % пациентов II гр. и 42 % пациентов в I гр. Через 6 мес. лечения в I гр. уровень ОХС практически не изменился: ОХС до лечения -5,93±0,25 ммоль/л, после лечения — 5,83±0,20 ммоль/л. Во II гр. отмечалось небольшое (5 %), но статистически значимое снижение концентрации ОХС: исходно уровень ОХС составил 6,11±0,17 ммоль/л, после лечения — 5,73±0,19 ммоль/л (р<0,01). Во II гр. отмечалась тенденция к снижению концентрации ТГ в крови — 2,10±0,26 ммоль/л до лечения и 1,58±0,18 ммоль/л после лечения. В I гр. средняя концентрация ТГ до исследования составила 2,24±0,27 ммоль/л, а после лечения — 2,42±0,43 ммоль/л.
Концентрация ХС ЛВП в сыворотке пациентов I гр. практически не изменилась: до и после лечения составляла в I гр. 0,99±0,06 ммоль/л и 1,16±0,07 ммоль/л, соответственно. Во II гр. ХС ЛВП достоверно увеличилась; до лечения концентрация
Исходные нарушения углеводного обмена у лиц с АГ
Таблица 2
Показатели углеводного обмена
I гр.
п=21
II гр.
п=21
НТГ ВГН
23,8 % 9,5 %
23,8 % 19 %
Гр. лечения
Изменения уровня глюкозы крови натощак и после ТТГ в 2 гр. пациентов
Глюкоза натощак, ммоль/л
Глюкоза после ТТГ, ммоль/л
Таблица 3
До лечения
После лечения До лечения
После лечения
Рамиприл Нолипрел®
5,75±0,19 5,92±0,17
5,88±0,21 5,87±0,13
6,37±0,42 6,29±0,38
5,98±0,37 5,45±0,32
Таблица 4
Концентрация К+ в крови в гр. пациентов с АГ и метаболическими нарушениями, принимавших АГП
Гр. Концентрация калия в крови (ммоль/л)
До лечения После лечения
I 4,35±0,11 4,52±0,08
I I_4,54±0,09_4,35±0,05_
ХС ЛВП была 1,15+0,05 ммоль/л, а после терапии - 1,28+0,06 ммоль/л (р<0,01).
Таким образом, АГТ с применением комбинации ИАПФ + тД оказывала нейтральное влияние на липидный профиль и была сопоставима с монотерапией ИАПФ.
В таблице 2 представлены данные о наличии исходных нарушений углеводного обмена у пациентов, включенных в исследование.
Через 6 мес. терапии уровень глюкозы крови натощак и через 2 ч после нагрузки практически не изменился в I гр., тогда как во II гр. отмечалась тенденция к снижению уровня постпрандиальной глюкозы (таблица 3).
Исходный уровень иммунореактивного инсулина натощак, а также индекс ИР по НОМА Ж были сопоставимы в исследуемых гр. На фоне терапии с применением различных АГП эти показатели практически не изменились. Во II гр. пациентов уровень иммунореактивного инсулина натощак исходно был 12,4+1,2 мкед/мл, после лечения — 12,3 + 1,6 мкед/мл. В I гр. содержание иммунореактивного инсулина натощак достоверно снизилось на 11 % — исходно был 12,7+0,9 мкед/ мл, после курса терапии — 10,9 + 1,0 мкед/мл (р<0,05).
В I гр. наметилась тенденция к снижению индекса ИР — 3,6+0,3 до лечения и 2,9+0,3 после лечения. Во II гр. индекс ИР не изменился — до исследования составил 3,0+0,4, после курса терапии — 3,2+0,4.
Таким образом, 6-месячная монотерапия ИАПФ оказала положительное влияние на уровень иммунореактивного инсулина и на ее фоне наблюдалась тенденция к снижению ИР, при этом в конце исследования по всем показателям углеводного обмена не было различий между гр.
Исходно, в зависимости от гр., от 14 % до 35 % пациентов, включенных в исследование, имели повышенный уровень МК в крови. Исходный уровень МК в крови в обеих гр. был сопоставим: 363,4+21,1 мкмоль/л и 393,2+13,3 мкмоль/л, соответственно. Через 6 мес. терапии с применением рамиприла и Нолипрела® уровень МК не изменился.
Концентрация К+ в крови в обеих гр. пациентов с АГ и метаболическими нарушениями исходно была сопоставима и находилась в пределах рефе-ренсных значений. После терапии с применением различных режимов АГТ содержание К+ не изменилось (таблица 4).
Анализ суммарного показателя риска развития смертельного и несмертельного ИМ в ближайшее 8 лет, оцененного по программе PROCAM, в двух гр. мужчин с АГ и метаболическими нарушениями продемонстрировал, что ~ 50 % пациентов до начала исследования имели высокое его значение (> 20 %). В I гр. у 47,6 % мужчин выявлен высокий коронарный риск, а во II гр. высокий коронарный риск у 57 % пациентов.
Исходно в I гр. средний уровень суммарного коронарного риска составил 23,5+4,4 %, а во II гр. — 22,9+4,4 %. По завершению исследования в обеих гр. отмечалось достоверное снижение суммарного коронарного риска. В I гр. отмечается относительное снижение суммарного риска на 27 %; после лечения его уровень составил 16,3+3,3 % (р<0,01). Во II гр. пациентов риск уменьшился на 30 % (р<0,001) и составил 15,9+3,9 % после 6-месячной терапии.
Таким образом, АГТ в течение 6 мес. с применением ИАПФ как в монотерапии, так и в комбинации тД, способствовала статистически значимому снижению суммарного коронарного риска в ближайшие 8 лет у пациентов с АГ и метаболическими
нарушениями. Достоверные различия между моно-и КАГТ по снижению коронарного риска отсутствовали.
Обсуждение
Главной целью настоящего клинического исследования является: изучение динамики уровня АД, метаболических показателей и суммарного коронарного риска на фоне двух видов АГТ: монотерапия с ИАПФ и комбинация ИАПФ + тД.
В последние годы интерес к фиксированным комбинациям АГП заметно вырос в связи с тем, что они обладают дополнительным антигипертензив-ным эффектом, позволяют снизить побочные эффекты (ПЭ) отдельно взятых компонентов этих комбинаций. Такая форма препарата позитивно влияет на приверженность пациентов лечению. Логично, что у пациентов с высоким риском и сочетанием нескольких заболеваний рекомендуется прием комбинированных препаратов с фиксированными дозами, входящих в них лекарств [6]. В настоящем исследовании к концу лечения большинство пациентов получали высокие дозы АГП: в I гр. 67 % пациентов получали рамиприл в дозе 10 мг/сут.; во II гр. 52 % получали Нолипрел® форте. Это способствовало выраженному снижению АД и достижению целевых уровней АД в большинстве случаев I и II гр. Полученные результаты согласуются с результатами российских и зарубежных исследователей [8-12]. В крупном, многоцентровом, российском исследовании НОКТЮРН показана эффективность комбинированного препарата с фиксированными дозами периндоприла и инда-памида (Нолипрел®) у пациентов с АГ 1-2 ст., которые параллельно обучались в школах здоровья по коррекции сопутствующих ФР. Интеграция медикаментозной терапии и обучающих программ на протяжении 1,3 лет привела к достижению целевых уровней АД у 76,2 % пациентов [6]. У пациентов с метаболическими нарушениями часто требуется титрование доз препаратов. По данным многоцентрового исследования ЭТАЛОН у пациентов с АГ 1-2 ст. терапия фиксированной низкодозовой комбинацией периндоприла и индапамида через 1 мес. привела к достижению целевого уровня АД у 64 % пациентов, в конце 6-месячной терапии удвоение дозы препарата способствовало достижению целевого уровня АД у 92 % пациентов [10]. По мнению авторов, возможными причинами недостаточной эффективности первоначальной дозы Нолипрела® являлись: СД, курение, Ож и мужской пол. Таким образом, эффективность АГТ зависит от нескольких причин: исходной величины АД, наличия сопутствующих заболеваний и дозы препарата.
Одной из важных проблем длительного применения АГТ является ее метаболические эффекты [13]. В последних европейских и российских реко-
Рамиприл
Нолипрел
Примечание: **p<0,01, ***p<0,001 — достоверность различий
по сравнению с исходным показателем. Рис. 1 Изменение суммарного коронарного риска на фоне АГТ у мужчин с АГ и метаболическими нарушениями.
мендациях по АГ этому вопросу придается большое значение. Известно, что ИАПФ так же, как и блока-торы рецепторов к ангиотензину II (БРА), оказывают слабоположительное или нейтральное метаболическое действие, тогда как тД в монотерапии могут негативно влиять на метаболические ФР; это влияние носит дозозависимый характер. В настоящем исследовании изучалось влияние ИАПФ в монотерапии и в комбинации с тД на параметры липидного спектра крови, углеводного обмена: уровни гликемии натощак и после нагрузки глюкозой, уровень инсулина натощак и индекс ИР, а также на концентрацию МК и К+ у пациентов с АГ и метаболическими нарушениями. Известно, что ИАПФ повышают чувствительность тканей к инсулину за счет снижения уровня ангиотензина II и увеличения содержание кининов, из-за которых возможно некоторое улучшение липидного и углеводного профилей у больных с метаболическими нарушениями. По мнению экспертов при комбинации ИАПФ с Д могут нивелироваться отрицательные метаболические влияния последнего, в результате чего суммарный эффект становиться нейтральным или слабоположительным при лечении пациентов с АГ без СД или в сочетании с СД 2 типа [14,15].
Одной из важных задач исследования была оценка влияния АГТ на суммарный коронарный риск. Использование суррогатной конечной точки, которой является суммарный коронарный риск, обусловлено небольшой продолжительностью курса лечения [7]. В крупных, проспективных исследованиях UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) и HOT (Hypertension Optimal Treatment Study) показано, что у больных АГ и нарушением углеводного обмена активная АГТ приводит к снижению частоты МИ на 44 %, микрососудистых осложнений СД — на 37 %, а макрососудистых осложнений — на 39 % [5]. В исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study) была оценена эффективность рами-прила и витамина Е у лиц с высоким ССР: наличие ССЗ, СД, хотя бы одного ФР ССЗ [11]. Анализ
результатов показал, что по сравнению с плацебо, лечение рамиприлом на протяжении 5 лет достоверно снизило частоту общей смертности на 15 %, возникновение ИМ — на 19 % и МИ — на 31 %. А в исследовании ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease; Preterax and Diamicron-MR Controlled Evaluation) продемонстрировано, что добавление Нолипрела® к стандартной терапии у лиц с СД снижает риск развития коронарных событий на 14 % и сердечно-сосудистой смертности — на 18 % [12]. Это исследование является одним из первых, доказывающих снижение смертности при использовании фиксированной комбинации АГП. Для оценки влияния АГТ на уровень коронарного риска применили компьютерную программу PROCAM. В отличие от европейской шкалы SCORE и американской Фремингемской шкалы, в компьютерной программе PROCAM используются 9 ФР ССЗ, включая уровни ХС ЛВП, ТГ и глюкозы крови. Таким образом, применение программы PROCAM позволяет учитывать не только антигипертензивные, но и метаболические эффекты АГТ [7]. Согласно анализу исходных показателей, ~ 50 % пациентов с АГ и метаболическими нарушениями имели высокий риск коронарных осложнений АГ. В результате проведенной терапии
Литература
1. Оганов Р.Г. Концепция факторов риска как основа профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Врач 2001; 7: 3-6.
2. Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В. В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации. РКЖ 2006; 4: 45-50.
3. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Лечение артериальной гипертензии. Из-во Информатик. Москва 1999: 10-8.
4. Hansson L, Zanchetti A, Carruther S. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: Principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) Randomized trial. Lancet 1998; 351: 175562.
5. Valensi P. All in one. Monde Moderne (France) 2004: p 71-110, 184-209.
6. Небиеридзе Д.В., Оганов Р.Г. Метаболические и сосудистые эффекты антигипертензивной терапии. Из-во Универсум Паблишинг. Москва 2005: 66-71.
7. Мамедов М.Н., Чепурина Н.А. Определение суммарного сердечно-сосудистого риска в клинической практике. Руководство для врачей. Москва 2008: 20-34.
8. DECODE Study Group. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. Lancet 1999; 354: 617-21.
9. Мартынюк Т.В., Колос И.П., Чазова И.Е. Эффективность и безопасность фиксированной комбинации малых доз
во всех гр. отмечается достоверное снижение риска развития коронарных событий. Необходимо подчеркнуть, что на снижение суммарного коронарного риска, в первую очередь, влияет динамика АД и ОХС (или ХС ЛНП).
Заключение
В целом, у мужчин с АГ и метаболическими нарушениями КАГТ с применением фиксированных доз ИАПФ + тД оказывает хороший антигипер-тензивный эффект и не вызывает негативного влияния на метаболические параметры. Комбинация ИАПФ + тД способствует увеличению вероятности достижения целевых уровней АД. АГТ с применением ИАПФ в комбинации с тД так же, как монотерапия ИАПФ не имела негативного влияния на показатели липидного, углеводного и пуринового обменов. В ходе исследования концентрация К+ в крови у пациентов также не изменилась. Анализ динамики риска коронарных осложнений продемонстрировал, что хорошее антигипертензивное действие Нолипрела®/ форте в сочетании со слабоположительным и нейтральным метаболическим эффектом способствует снижению этого суммарного показателя на одну треть.
периндоприла/индапамида у пациентов с артериальной гипертонией в условиях реальной клинической практики (многоцентровое, открытое, проспективное исследование СТРАТЕГИЯ). Кардиоваск тер профил 2007; 6(8): 21-7.
10. Оганов Р.Г., Небиеридзе Д.В. Клиническая эффективность Нолипрела при лечении артериальной гипертонии. Основные результаты исследования ЭТАЛОН. Кардиология 2004; 44(3): 66-9.
11. HOPE study investigators Effects of an angiotensin-converting-enzime inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000; 342: 145-53.
12. ADVANCE trial study group Rationale, design of the ADVANCE study: a randomized trial of blood pressure lowering, intensive glucose control in high-risk individuals with type 2 diabetes mellitus. Action in Diabetes and Vascular Disease: PreterAx and DiamicroN Modified-Release Controlled Evaluation. J Hypertens 2001; 19(Suppl): S21-8.
13. Рабочая группа по лечению артериальной гипертонии Европейского общества гипертонии (ESH) и Европейского общества кардиологов (ESC). Рекомендации 2007 года по лечению артериальной гипертонии. РФК 2008; 2: 93-123.
14. Berne C, Pollare T, Lithell H. Effects of antihypertensive treatment on insulin sensitivity with special reference to ACE inhibitors. Diabetes Care 1991; 14 (suppl 4): 39-47.
15. Gress TW, Nieto FJ, Shahar E, et al. Hypertension and anti-hypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis Risk in Communities Study. New Engl J Med 2000; 342: 905-12.
Поступила 11/04-2011
