CC BY
7© Коллектив авторов, 2014
Сердечно-сосудистые заболевания у больных ревматоидным артритом на фоне длительной терапии метотрексатом
Е.В. ГЕРАСИМОВА, Т.В. ПОПКОВА, Д.С. НОВИКОВА, Е.Л. НАСОНОВ
ФГБУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой» РАМН, Москва
Cardiovascular diseases in patients with rheumatoid arthritis during long-term methotrexate therapy
E.V. GERASIMOVA, T.V. POPKOVA, D.S. NOVIKOVA, E.L. NASONOV
V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Резюме
Цель исследования. Сопоставить распространенность факторов риска, клинических и субклинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний (CC3) и их осложнений у больных ревматоидным артритом (РА), получавших терапию метотрексатом (МТ) и без таковой.
Материалы и методы. В исследование включили 193 пациентов с РА (168 женщин и 25 мужчин) моложе 60 лет (средний возраст 49 [44; 53] лет). Пациенты были разделены на 2 группы: 1-я включала 69 больных, получавших МТ не менее 12 мес (средняя длительность терапии 25 [18; 48] мес) в дозе 15,1 [10,2; 21] мг/нед, 2-я группа — 124 пациента без терапии МТ. Группы больных были сопоставимы по возрасту, полу, продолжительности заболевания, активности РА, частоте серопозитивности по ревматоидному фактору (РФ) и внесуставных проявлений.
Результаты. Дислипидемия достоверно реже выявлялась у больных, получавших терапию МТ (35/69, или 51%), по сравнению с пациентами без таковой (85/124, или 69%; р=0,01). В сыворотке больных, получавших МТ, обнаружена более высокая концентрация холестерина липопротеидов высокой плотности (1,8 [0,9; 2,0] ммоль/л) по сравнению с группой пациентов, не получавших МТ (1,2 [1,0; 1,6] ммоль/л; р=0,047). В 1-й группе больных артериальная гипертония (49%) и сахарный диабет (3%) встречались несколько реже, чем у пациентов 2-й группы (62 и 13% соответственно; р>0,05). Атеросклеротические бляшки сонных артерии обнаружены у 19 и 16%, увеличение толщины комплекса интима—медиа (ТИМ) — у 53 и 56% больных 1-й и 2-й групп соответственно. Безболевая ишемия миокарда диагностирована у каждого 10-го больного, ишемическая болезнь сердца (стенокардия напряжения, инфаркт миокарда) — у каждого 5-го больного в обеих группах. Аортокоронарное шунтирование выполнено 2 (3%) пациентам получавшим МТ и перенесшим ИМ, и 1 (1,6%) больному без МТ.
Заключение. Длительная терапия МТ ассоциировалась с меньшей частотой дислипидемий, но не влияла на частоту развития ССЗ у больных РА.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, метотрексат, сердечно-сосудистые заболевания, факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Aim. To compare the prevalence of risk factors, clinical and subclinical manifestations of cardiovascular diseases (CVD) and their complications in methotrexate (MT)-treated and untreated patients with rheumatoid arthritis.
Subjects and methods. The investigation enrolled 193 patients (168 women and 25 men) less than 60 years of age (mean age 49 [44; 53] years) with RA. The patients were divided into 2 groups: 1) 69 patients who received MT in a dose of 15.1 [10.2; 21] mg/week for at least 12 months (mean disease duration 25 [18; 48] months); 2) 124 patients who did not take MT. The patient groups were matched for age, gender, disease duration, RA activity, and the rate of rheumatoid factor (RF) seropositivity and extraarticular manifestations. Results. Dyslipidemia was significantly less frequently identified in MT-treated patients (35/69 or 51%) than in MT-untreated ones (85/124 or 69%; p=0.01). The serum from the patients treated with MT exhibited higher high-density lipoprotein cholesterol concentrations ((1.8 [0.9; 2.0] mmol/l) than in those untreated with MT (1.2 [1.0; 1.6] mmol/l; р=0,047). In Group 1, hypertension (49%) and diabetes mellitus (3%) were slightly rare than in Group 2 (62 and 13%, respectively; p>0.05). Carotid atherosclerotic plaques were found in 19 and 16% and intima-media thickness (IMT) enlargement was seen in 53 and 56% of the patients in Groups 1 and 2, respectively. Silent myocardial ischemia was diagnosed in every 10 patients; heart disease (exertional angina, myocardial infarction) was in every 5 patients in both groups. Aortocoronary bypass surgery was performed in 2 (3%) patients from those who received MT and had experienced MI and in one (1.6%) patient from the MT-untreated group.
Conclusion. Long-term MT therapy was associated with the lower rate of dyslipidemia, but it failed to affect the incidence of CVD in patients with RA.
Key words: rheumatoid arthritis, methotrexate, cardiovascular diseases, risk factors for cardiovascular diseases.
АГ — артериальная гипертония
АКШ — аортокоронарное шунтирование
АСБ — атеросклеротическая бляшка
БПВП — базисный противовоспалительный препарат
ВСА — внутренняя сонная артерия
ГКС — глюкокортикостероиды
ДИ — доверительный интервал
ИБС — ишемическая болезнь сердца
ИМ — инфаркт миокарда
МС — метаболический синдром
МТ — метотрексат
НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты
ОР — относительный риск
РА — ревматоидный артрит
РФ — ревматоидный фактор
СД — сахарный диабет
СРБ — С-реактивный белок
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
ССО — сердечно-сосудистые осложнения
ТИМ — толщина комплекса интима—медиа
ФР — фактор риска
Ревматоидный артрит (РА) — аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом и системным иммуновоспа-лительным поражением внутренних органов [1]. Сосудистую патологию при РА относят к числу наиболее тяжелых проявлений заболевания, с которой ассоциируется увеличение летальности больных. Метаанализ проспективных исследований продемонстрировал увеличение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с РА на 60% по сравнению с общей популяцией [2], а относительный риск (ОР) развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) при РА в 1,5—2 раза выше, чем при сахарном диабете (СД) 2-го типа и остеоартрозе [3, 4].
Многочисленные исследования свидетельствуют о связи сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) с тяжестью РА (высоким суставным счетом, наличием внесу-ставных проявлений, выраженностью функциональной недостаточности суставов, позитивностью по ревматоидному фактору (РФ) и антителам к циклическому цитрул-лированному пептиду, высоким уровнем маркеров воспаления (СОЭ, С-реактивного белка — СРБ) [5—11].
Учитывая ключевую роль хронического воспаления и аутоиммунных нарушений в развитии атеросклероза и связанных с ним ССЗ при РА, важное место в их профилактике отводят эффективной противовоспалительной терапии. В связи с этим интерес представляет изучение сердечно-сосудистых эффектов метотрексата (МТ) — наиболее часто используемого базисного противовоспалительного препарата (БПВП).
Имеются противоречивые данные влияния МТ на сердечно-сосудистую систему. С одной стороны, результаты клинико-эпидемиологических исследований [12— 16] свидетельствуют о снижении сердечно-сосудистой смертности и частоты развития ССЗ при применении МТ, с другой [17—21] — демонстрируют отсутствие влияния препарата на риск развития фатальных ССО.
Цель исследования: сопоставить распространенность факторов риска (ФР), клинических и субклинических проявлений ССЗ и их осложнений у больных РА, получавших терапию МТ и без таковой.
Материалы и методы
В исследование включили 193 пациентов с РА (168 женщин и 25 мужчин) моложе 60 лет (средний возраст 49 [44; 53] лет). В зависимости от приема МТ пациенты разделены на 2 группы: 1-я — включала 69 больных, получавших МТ не менее 12 мес (средняя длительность терапии 25 [18; 48] мес), в дозе 15,1 [10,2; 21] мг/нед, 2-я группа — 124 пациента без терапии МТ. Группы больных были сопоставимы по возрасту, полу, продолжительности заболевания, активности РА, частоте серопозитивности по РФ и внесуставных проявлений (табл. 1). Пациенты, получавшие МТ, принимали фолиевую кислоту в дозе 4,5 [3,3; 10,0] мг/нед. Во 2-й группе 50 (40%) больных получали лефлуномид, 17 (14%) — ги-дроксихлорохин, 11 (9%) — сульфасалазин, 20 (16%) пациентам проводилась монотерапия ГКС, 26 (21%) — монотерапия НПВП.
Сведения об авторах:
Попкова Татьяна Валентиновна — д.м.н., рук. лаб. системных ревматических заболеваний
Новикова Диана Сергеевна — д.м.н., с.н.с. лаб. функциональной и ультразвуковой диагностики
Насонов Евгений Львович — д.м.н., проф., акад. РАМН, дир. НИИР им. В.А. Насоновой РАМН
Пациентам 1-й группы чаще назначались ГКС (27 из 69, или 39%, средняя доза 7,0 [5,0; 10,0] мг/сут, длительность 54 [13; 72] мес) по сравнению с больными 2-й группы (36 из 124, или 29%, средняя доза 7,5 [5,0; 10,0] мг/сут, длительность 24 [4; 66] мес; р>0,05). НПВП регулярно принимали 39 (52%) из 69 больных 1-й группы и 75 (60%) из 124 пациентов 2-й группы.
Определены ФР развития ССЗ (табл. 2). Атеросклеротиче-ское поражение сосудов оценивали по толщине комплекса интима—медиа (ТИМ) в виде увеличения (> 0,9 мм) и обнаружению атеросклеротической бляшки — АСБ (локальное увеличение ТИМ >1,2 мм). Концентрации ХС, ХС ЛПВП, ТГ определяли стандартными ферментативными методами, ХС ЛПНП рассчитывали по формуле Фридвальда: ХС ЛПНП = ХС - ТГ/5 — ХС ЛПВП. Уровень СРБ, IgM-РФ в сыворотке крови измеряли им-мунонефелометрическим методом на анализаторе BN Pro Spec («Siemens», Германия).
Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistica 6.0 («Statsoft», США). Результаты представлены в виде медианы и интерквартильного интервала (Ме [25-й процентиль; 75-й процентиль]). Для сравнения частот качественных признаков в группах применялся критерий х2. При сравнении групп использовали непараметрический критерий Манна— Уитни, корреляционный анализ проводили методом ранговой корреляции Спирмена. Различия считали достоверными при р<0,05.
Результаты
У больных, получавших терапию МТ — у 35 (51%) из 69, дислипидемия выявлялась достоверно реже, чем у пациентов без таковой — у 85 (69%) из 124 (р=0,01). В сыворотке крови больных, получавших МТ, концентрация ХС ЛПВП (1,8 [0,9; 2,0] ммоль/л) была выше, чем у пациентов, не получавших МТ (1,2 [1,0; 1,6]; р=0,047).
В 1-й группе АГ (49%) и СД 2-го типа (3%) встречались несколько реже, чем во 2-й (62 и 13% соответственно; р>0,05). Различий по частоте выявления других ФР (курение, отягощенная по ССЗ наследственность, ожирение, МС, повышенный уровень ХС, ХС ЛПНП, ТГ, глюкозы) в группах больных не выявлено (табл. 3).
АСБ внутренней сонной артерии (ВСА) обнаружены у 19 и 16% больных, получавших и не получавших МТ, увеличение ТИМ ВСА — у 53 и 56% больных соответственно.
Ишемическая болезнь сердца — ИБС (стенокардия напряжения, ИМ, безболевая ишемия миокарда) диагностирована у каждого 5-го больного в обеих группах (табл. 4). Стенокардия напряжения выявлена у 5 (7%) из 69 больных, получавших МТ, что несколько реже, чем у пациентов, не получавших МТ, — 15 (12%) из 124 (р=0,2). В 1-й группе зафиксированы 4 (6%) случая ИМ и 1 (1,4%) инсульта, а во 2-й группе — 4 (3%) и 2 (1,6%) соответственно. АКШ выполнено 2 (3%) пациентам 1-й группы и 1 (1,6%) из 2-й группы. Обращает внимание высокая частота безболевой ишемии миокарда, выявленная у 10% больных в обеих группах.
Обсуждение
Важным достоинством лечения МТ, отличающим его от других стандартных БПВП, является снижение частоты
Контактная информация:
Герасимова Елена Владимировна — к.м.н., н.с. лаб. системных ревматических заболеваний; Москва 115522, Каширское шоссе, 34а; e-mail: [email protected]
Таблица 1. Характеристика обследованных больных РА
Показатель МТ+ («=69) МТ- («=124) Всего («=193)
Возраст, годы 49 [45; 53] 48 [42; 54] 49 [44; 53]
Пол, ж/м, абс. (%) 61 (88)/8 (12) 107 (86)/17 (14) 168(87)/25(13)
Длительность заболевания, мес 122 [52; 192] 103 [38; 218] 114 [42; 204]
Активность, %:
1-я степень 13 12 12
2-я степень 41 36 38
3-я степень 46 52 50
DAS28, баллы 4,7 [3,6; 6,3] 4,9 [3,7; 6,1] 4,8 [3,6; 6,2]
РФ+, % 84 75 78
Внесуставные проявления, % 52 47 49
Прием ГКС, % 39 29 33
Прием НПВП, % 52 60 59
Примечание. Здесь и в табл. 2, 3: МТ+ — больные РА, получавшие терапию МТ; МТ--больные РА, не получавшие терапию МТ; ГКС
— глюкокортикостероиды; НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты.
Таблица 2. Традиционные ФР развития ССЗ и их определение
Фактор риска
Определение
Курение
Отягощенная наследственность по ССЗ
Избыточная масса тела АГ
СД
МС
Дислипидемия (отклонение от нормы уровней липидов одного или нескольких классов и липопротеидов): повышение уровня ХС повышение уровня ХС ЛПНП повышение уровня ТГ снижение уровня ХС ЛПВП_
В анамнезе или на момент обследования >1 сигареты в день ИМ или внезапная смерть у близких родственников (у мужчин < 55 лет, у женщин < 65 лет) ИМТ >25 кг/м2
САД >140 мм рт.ст. и/или ДАД >90 мм рт.ст. при двух и более последовательных измерениях или прием антигипертензивных препаратов Уровень глюкозы в плазме натощак >7,1 ммоль/л или прием противодиабетических
препаратов
Три критерия NCEP/ATP-Ш и более: уровень глюкозы натощак >6,1 ммоль/л, ожирение (ОТ >102 см у мужчин, >88 см у женщин), уровень ТГ >1,7 ммоль/л, ХС ЛПВП <1,0 ммоль/л у мужчин и <1,3 ммоль/л у женщин, САД >130 мм рт.ст., ДАД >85 мм рт.ст.
>5,0 ммоль/л >3,0 ммоль/л >1,7 ммоль/л
Примечание. ИМ — инфаркт миокарда; ИМТ — индекс массы тела; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастоли-ческое артериальное давление; АГ — артериальная гипертония; МС — метаболический синдром; ОТ — окружность талии; ТГ — три-глицериды; ХС — холестерин; ЛПВП — липопротеиды высокой плотности; ЛПНП — липопротеиды низкой плотности.
развития ССО [22, 23]. Этот эффект связывают не только с противовоспалительным действием МТ, но и с прямым антиатерогенным влиянием, обусловленным способностью МТ выводить ХС из пенистых клеток АСБ [24, 25]. В реализации биологической активности низких доз МТ важная роль принадлежит активированию аденозиновых рецепторов, что в свою очередь ведет к высвобождению аденозина. К зависимым от аденозина эффектам МТ относят подавление пролиферации эндотелиальных клеток, роста фибробластов, прилипания лейкоцитов к эндотелию. Установлено, что аденозин, взаимодействуя с адено-зиновыми рецепторами макрофагов, активирует ферменты, которые участвуют в метаболизме и транспорте ХС из сосудистой стенки в печень [25]. В частности, повышаются экскреция ХС путем превращения его в более раство-
римую форму 27-ОН-ХС и активация связывающего АТФ кассетного транспортера, обеспечивающего транспорт ХС из клетки на частицы ЛПВП [26].
В нашей работе показано, что концентрация ХС ЛПВП в сыворотке крови больных, получавших МТ, выше, а дислипидемия встречалась реже, чем у больных без терапии МТ. Это согласуется с исследованием T. Toms и соавт. [27], выявившим повышение уровня антиатероген-ных ХС ЛПВП и снижение концентрации атерогенных липидов у пациентов с РА, получавших МТ, по сравнению с больными без МТ. Известно, что низкий уровень ХС ЛПВП является более надежным, чем другие нарушения липидного состава крови, прогностическим фактором развития ССЗ [28, 29]. Более того, A. Georgiadis и соавт. [30] у больных с ранним РА через 12 мес терапии МТ
Таблица 3. Распространенность ФР развития ССЗ у больных РА, получавших и не получавших терапию МТ
Показатель МТ+ («=69) МТ- («=124)
Курение, % 20 27
Отягощенная по ССЗ наслед-
ственность, % 51 41
Избыточная масса тела, % 48 37
ИМТ, кг/м2 25,5 [22; 28] 25,6 [21; 29]
АГ, % 49 62
СД, % 3 13
МС, % 28 21
Глюкоза, ммоль/л 5,0 [4,3; 5,3] 5,0 [4,5; 5,2]
Дислипопротеидемия, % 51 69*
ХС >5 ммоль/л, % 77 67
ХС ЛПНП >3 ммоль/л, % 84 80
ТГ >1,7 ммоль/л, % 10 7
ХС ЛПВП <1 ммоль/л, % 25 35
ХС, ммоль/л 5,8 [5,2; 6,7] 5,6 [4,6; 6,5]
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,8 [0,9; 2,0] 1,2 [1,0; 1,6]*
ХС ЛПНП, ммоль/л 4,1 [3,5; 4,8] 4,0 [3,1; 4,7]
ТГ, ммоль/л 0,9 [0,5; 1,3] 0,9 [0,5; 1,2]
Примечание. * — р<0,05.
Таблица 4. Распространенность клинических и субклинических признаков ^З у больных РА, получавших и не получавших терапию МТ
Показатель, % МТ+ (n=69) МТ- («=124)
ИБС 20 18
Стенокардия напряжения 7 12
ИМ в анамнезе 6 3
АКШ 3 1,6
Безболевая ишемия миокарда 10 10
Инсульт 1,4 1,6
АСБ ВСА 19 16
Увеличение ТИМ 53 56
Примечание. АКШ — аортокоронарное шунтирование.
отметили снижение индекса атерогенности (ХС/ХС ЛПВП и ХС ЛПНП/ХС ЛПВП), коррелирующее с уменьшением уровней показателей острой фазы воспаления.
Другие исследователи отмечают отсутствие непосредственного влияния терапии МТ на липидный состав крови [31—33]. По данным Y. Park и соавт. [31], терапия МТ в течение года не приводила к изменениям концентраций липидов и липопротеидов в крови у больных с ранним РА. Аналогичные результаты получены P. Dessein и соавт. [32] при изучении липидного состава крови у больных с поздней стадией заболевания. D. Chen и соавт. [33] выявили увеличение экспрессии связывающего АТФ кассетного транспортера-А1 (ABCA1) и 27-гидроксилазы на монону-клеарных клетках периферической крови у больных РА, получавших МТ, по сравнению с пациентами, не получавшими МТ. Хотя различий в липидном составе крови не замечено, авторы отмечают потенциальное атеропротек-
тивное действие МТ на метаболизм ХС, включающее экспрессию антиатерогенных протеинов, способствующих выведению ХС из клеток, что может быть актуальным для больных с дислипидемией.
Единичные работы посвящены изучению влияния терапии МТ на развитие АГ и МС у больных РА. Известно одно большое исследование случай—контроль [34], в котором проанализирована частота развития АГ на фоне приема МТ. Частота приема МТ в группе пациентов с АГ (n=225; 60,2%), не отличалась от таковой в группе больных без АГ (n=174; 54,6%). В нашем исследовании в группе больных, получавших МТ, АГ встречалась несколько реже, чем у пациентов, не получавших МТ. Об отсутствии влияния терапии МТ на развитие АГ у больных РА свидетельствует исследование T. Toms и соавт. [27], в котором, кроме того, показана ассоциация приема МТ со снижением частоты развития МС у пациентов с РА старше 60 лет (ОР 0,517 при 95% доверительном интервале — ДИ от 0,33 до 0,81; _р=0,004). В то же время в работе H. Raterman и со-авт. [35] связи между использованием МТ и снижением развития МС не выявлено. Наше исследование продемонстрировало практически одинаковую частоту развития МС у больных РА, не зависящую от терапии МТ. Нами замечена тенденция к более низкой частоте развития СД в группе больных, получавших МТ, по сравнению с пациентами, не получавшими препарат. Существуют доказательства того, что аденозин стимулирует взаимодействие инсулина с рецептором, усиливая транспорт глюкозы через мембрану клетки [36]. Образование инсулиноре-цепторного комплекса приводит к стимуляции специфической фосфолипазы С, гидролизу мембранных фосфо-липидов. Таким путем может происходить опосредованное влияние инсулина на метаболизм липидов. Рассматривается и другой косвенный механизм воздействия МТ, поскольку его атеропротективный эффект может быть усилен за счет одновременно применяемой фолиевой кислоты, снижающей уровень гомоцистеина в плазме. Известно, что ключевым моментом в развитии МС, протекающего с гипергомоцистеинемией, является инсули-норезистентность, а подавление гомоцистеина на фоне приема фолиевой кислоты может препятствовать развитию МС и СД у больных РА [37].
Антиатерогенный эффект МТ продемонстрирован на культуре новозеландских кроликов, находящихся на гиперхолестериновой диете [38]. У кроликов, которым в течение 4 нед внутривенно вводили МТ в дозе 4 мг/кг/нед, отмечено уменьшение размеров холестериновых отложений в сосудах на 75%, ТИМ в 2 раза по сравнению с аналогичными показателями у кроликов, которым МТ не вводился. Препарат ингибировал миграцию макрофагов в интиму на 50% и присутствие апоптозных клеток на 84%, но не оказывал действия на пролиферацию гладких мышечных клеток. Кроме того, инкубация эндотелиальных клеток пупочной вены человека с МТ привела к подавлению генов, кодирующих 5 провоспалительных цитокинов (TNF, NL-1, VAP-1, CXCL2, TLR2) и усилению активности противовоспалительного гена TGF-ß1, обусловливая защитные свойства препарата в отношении эндотелия.
Несмотря на потенциальный антиатеросклеротиче-ский эффект МТ, отсутствуют достоверные подтверждения влияния МТ на ранние проявления и выраженность атеросклеротического поражения сосудов [39]. В 2 не-
больших исследованиях выявлена редукция ТИМ сонных артерий у больных РА, получавших МТ в комбинации с аминохинолиновыми препаратами [40] и с преднизоло-ном [41]. М. Типе1 и соавт. [42] продемонстрировали улучшение резерва коронарного потока, который является суррогатным маркером доклинической стадии коронарного атеросклероза. Другие исследования не выявили улучшений в динамике ТИМ у больных РА на фоне терапии МТ [43, 44]. Полученные данные свидетельствуют об одинаковой частоте выявления АСБ и увеличения ТИМ ВСА у больных РА, получавших и не получавших МТ. Однако ранее в исследовании Д.С. Новиковой и соавт. [45] отмечены более низкие показатели жесткости артериальной стенки сосудов у пациенток с РА, находящихся на базисной терапии МТ, по сравнению с больными, не получавшими терапию МТ. Это может свидетельствовать о протективном влиянии МТ на функции сосудов. Достоверной связи показателей ригидности артериальной стенки с ТИМ ВСА и частотой выявления атеросклероза сонных артерий в работе не обнаружено.
В то же время ряд эпидемиологических исследований [12, 14—16] свидетельствуют о снижении сердечнососудистой смертности и частоты развития ССЗ при применении МТ. Анализ когортного исследования, включающего 16 752 пациентов с РА [15], выявил умеренное снижение риска развития ССЗ (ОР 0,65 при 95%ДИ от 0,59 до 0,72) у больных РА, начиная с первого года приема МТ и сохраняющееся в течение всего периода наблюдения — 3,9 года. По данным большого много-
центрового исследования QUEST-RA («=4363) [16], применение МТ уже в течение первого года ассоциировалось со снижением риска развития всех ССЗ на 15%, ИМ на 18% и инсульта на 11% независимо от традиционных ФР, индекса активности РА и функционального статуса больных. По нашим данным, клинические формы ИБС выявлялись почти у каждого 5-го пациента с РА независимо от терапии МТ. Частота развития ССО (ИМ, инсульта) и безболевой ишемии миокарда не различалась в группах больных, получавших и не получавших МТ. Результаты нашей работы согласуются с данными регистра CORRONA [18], свидетельствующими об отсутствии влияния МТ на риск развития ССО (ОР 0,94 при 95%ДИ от 0,49 до 1,8). Результаты исследований случай—контроль [19—21, 46] также указывают на отсутствие снижения риска развития ИМ и инсульта у больных РА, получавших МТ.
Таким образом, влияние МТ на сердечно-сосудистую систему разнообразны и неоднозначны. Наша работа продемонстрировала отсутствие влияния МТ на риск развития ССО у больных РА. Ограничениями нашего исследованиями следует считать структуру (однократное обследование), включение большого числа пациентов с высокой активностью РА, что косвенно свидетельствует о недостаточной эффективности МТ. Кроме того, средняя доза МТ в исследовании была ниже рекомендованной в настоящее время при РА. Требуется дальнейшее изучение влияния терапии МТ на патогенетические звенья атеросклероза и место МТ в профилактике ССЗ у больных РА.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ревматология: национальное руководство. Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. М: ГЭОТАР-Медиа 2008; 720.
2. Meune C., Touze E., Trinqurte L., Allanore Y. Trends in cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis over 50 years: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Rheumatology 2009; 48: 1309—1313.
3. van Halm V.P., Peters M.J., Voskuyl A.E. et al. Rheumatoid arthritis versus type 2 diabetes as a risk factor for cardiovascular disease: a cross-sectional study. Ann Rheum Dis 2009; 68: 1395—1400.
4. Nielen M.M., van Sijl A.M., Peters M.J. et al. Cardiovascular disease prevalence in patients with inflammatory arthritis, diabetes mellitus and osteoarthritis: a cross-sectional study in primary care. BMC Musculoskelet Disord 2012; 13: 150.
5. Goodson N.J., Symmons D.P., Scott D.G. et al. Baseline levels of C-reactive protein and prediction of death from cardiovascular disease in patients with inflammatory polyarthritis: a ten-year follow up study of a primary care-based inception cohort. Arthritis Rheum 2005; 52: 2293—2299.
6. Poole C.D., Conway P., Currie C.J. An evaluation of the association between C-reactive protein, the change in C-reactive protein over one year, and all-cause mortality in chronic immune-mediated inflammatory disease managed in UK general practice. Rheumatology (Oxford) 2009; 48: 78—82.
7. Jacobsson L.T., Turesson C., Hanson R.L. et al. Joint swelling as a predictor of death from cardiovascular disease in a population study of Pima Indians. Arthritis Rheum 2001; 44: 1170—1176.
8. Rho Y.H., Chung C.P., Oeser A. et al. Inflammatory mediators and premature coronary atherosclerosis in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2009; 61 (11): 1580—1585.
9. Goodson N.J., Wiles N.J., Lunt M. et al. Mortality on early inflammatory arthritis: cardiovascular mortality in seropositive patients. Arthritis Rheum 2002; 46: 2010—2019.
10. López-Longo F.J., Oliver-Miñarro D., de la Torre I. et al. Association between anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and ischemic heart disease in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2009; 61: 419—424.
11. Попкова Т.В., Новикова Д.С., Насонов Е.Л. Атеросклероз при ревматических заболеваниях. В кн.: Ревматология: клинические рекомендации. M: ГЭОТАР-Медиа 2010: 678—702.
12. Choi H.K., Hernán M.A., Seeger J.D. et al. Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study. Lancet 2002; 359 (9313): 1173—1177.
13. Mikuls T.R., Fay B.T., Michaud K. et al. Associations of disease activity and treatments with mortality in men with rheumatoid arthritis: results from the VARA registry. Rheumatology (Oxford) 2011; 50 (1): 101—109.
14. vanHalm V.P., Nurmohamed M.T., Twisk J.W. Disease-modifying antirheumatic drugs are associated with a reduced risk for cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: a case control study. Arthritis Res Ther 2006; 8 (5): R151.
15. Hochberg M.C., Johnston S.S., John A.K. The incidence and prevalence of extra-articular and systemic manifestations in a
cohort of newly-diagnosed patients with rheumatoid arthritis between 1999 and 2006. Curr Med Res Opin 2008; 24 (2): 469— 480.
16. Naranjo A., Sokka T, Descalzo M.A. Cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: results from the QUEST-RA study. Arthritis Res Ther 2008; 10 (2): R30.
17. Goodson N.J. The mortality association with DMARD usein early inflammatory polyarthritis. Rheumatology 2008; 47: 49.
18. Greenberg J.D., Kremer J.M., Curtis J.R. Tumour necrosis factor antagonist use and associated risk reduction of cardiovascular events among patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011; 70: 576—582.
19. Radovits B.J., Popa-Diaconu D.A., Popa C. Disease activity as a risk factor for myocardial infarction in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2009; 68 (8): 1271 — 1276.
20. Suissa S., Bernatsky S., Hudson M. Antirheumatic drug use and the risk of acute myocardial infarction. Arthritis Rheum 2006; 55 (4): 531—536.
21. Edwards C.J. Myocardial infarction in rheumatoid arthritis. The effects of DMARDs and prednisolone. Arthritis Rheum 2008; 56: 668.
22. Micha R., Imamura F., Wyler von Ballmoos M. et al. Systemic review and meta-analysis of methotrexate use and risk of cardiovascular disease. Am J Cardiol 2011; 108 (9): 1362—1370.
23. Westlake S.L., Colebatch A.N., Baird J. et al. The effect of methotrexate on cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: a systemic literature review. Rheumatology 2010; 49: 295—307.
24. Reiss A.B., Carsons S.E., Anwar K. et al. Atheroprotective effects of methotrexate on reverse cholesterol transport proteins and foam cell transformation in human THP-1 monocyte/macrophages. Arthritis Rheum 2008; 58 (12): 3675—3683.
25. Coomes E., Chan E.S.L., Reiss A.B. Methotrexate in atherogenesis and cholesterol metabolism. Cholesterol 2011; 2011: 503028.
26. Chen D.Y., Chih H.M., Lan J.L. et al. Blood lipid profiles and peripheral blood mononuclear cell cholesterol metabolism gene expression in patients with and without methotrexate treatment. BMC Med 2011; 9: 4.
27. Toms T.E., Panoulas V.F., John H. et al. Methotrexate therapy associates with reduced prevalence of the metabolic syndrome in rheumatoid arthritis patients over the age of 60- more than just an anti-inflammatory effect? A cross sectional study. Arthritis Res Ther 2009; 11 (4): R110.
28. Barzi F., Patel A., WoodwardM. et al. Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. A comparison of lipid variables as predictors of cardiovascular disease in the Asia Pacific region. Ann Epidemiol 2005; 15 (5): 405—413.
29. Bittner V., Johnson B.D., Zineh I. et al. The triglyceride/high-density lipoprotein cholesterol ratio predicts all-cause mortality in women with suspected myocardial ischemia: a report from the Women's Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). Am Heart J 2009; 157 (3): 548—555.
30. Georgiadis A.N., Papavasiliou E.C., Lourida E.S. et al. Atherogenic lipid profile is a feature characteristic of patients with early rheumatoid arthritis: effect of early treatment--a prospective, controlled study. Arthritis Res Ther 2006; 8 (3): R82.
31. Park Y.B., Choi H.K., Kim M.Y. et al. Effects of antirheumatic therapy on serum lipid levels in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study. Am J Med 2002; 113 (3): 188—193.
32. Dessein P.H., Joffe B.I., Stanwix A.E. Effects of disease modifying agents and dietary intervention on insulin resistance and dyslipidemia in inflammatory arthritis: a pilot study. Arthritis Res 2002; 4 (6): R12.
33. Chen D.Y., Chih H.M., Lan J.L. et al. Blood lipid profiles and peripheral blood mononuclear cell cholesterol metabolism gene expression in patients with and without methotrexate treatment. BMC Med 2011; 9: 4.
34. Panoulas V.F., Douglas K.M., Milionis H.J. et al. Prevalence and associations of hypertension and its control in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2007; 46 (9): 1477—1482.
35. Raterman H.G., Voskuyl A.E., Dijkmans B.A., Nurmohamed M.T. Use of methotrexate therapy is not associated with decreased prevalence of metabolic syndrome. Arthritis Res Ther 2009; 11 (5): 413; author reply 414.
36. Joost H.G., Weber T.M., Cushman S.W., Simpson I.A. Insulin-stimulated glucose transport in rat adipose cells. Modulation of transporter intrinsic activity by isoproterenol and adenosine. J Biol Chem 1986; 261 (22): 10033—10036.
37. Hajer G.R., van der Graaf Y., Olijhoek J.K. et al. SMART Study Group. Levels of homocysteine are increased in metabolic syndrome patients but are not associated with an increased cardiovascular risk, in contrast to patients without the metabolic syndrome. Heart 2007; 93 (2): 216—220.
38. Bulgarelli A., Martins Dias A.A., Caramelli B., Maranhao R.C. Treatment with methotrexate inhibits atherogenesis in cholesterol-fed rabbits. J Cardiovasc Pharmacol 2012; 59 (4): 308—314.
39. Marks J.L., Edwards C.J. Protective effect of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis and cardiovascular comorbidity. Ther Adv Musculoskelet Dis 2012; 4 (3): 149—157.
40. Ristic G.G., Lepic T., Glisic B. et al. Rheumatoid arthritis is an independent risk factor for increased carotid intima-media thickness: impact of anti-inflammatory treatment. Rheumatology (Oxford). 2010; 49 (6): 1076—1081.
41. Georgiadis A.N., Voulgari P.V., Argyropoulou M.I. et al. Early treatment reduces the cardiovascular risk factors in newly diagnosed rheumatoid arthritis patients. Semin Arthritis Rheum 2008; 38 (1): 13—19.
42. Turiel M., Tomasoni L., Sitia S. et al. Effects of long-term disease-modifying antirheumatic drugs on endothelial function in patients with early rheumatoid arthritis. Cardiovasc Ther 2010; 28 (5): e53—64.
43. Wallberg-Jonsson S., Ohman M. and Rantapaa Dahlqvist S. Which factors are related to the presence of atherosclerosis in rheumatoid arthritis? Scand J Rheumatol 2004; 33: 373—379.
44. Kumeda Y., Inaba M., Goto H. et al. Increased thickness of the arterial intima-media detected by ultrasonography in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002; 46 (6): 1489—1497.
45. Новикова Д.С., Попкова Т.В., Герасимов А.Н. и др. Взаимосвязь кардиоваскулярных факторов риска с ригидностью артериальной стенки у женщин с высокой активностью ревматоидного артрита. Рацион фармакотер в кардиол 2012; 6: 756—765.
46. Endean A. The risk of stroke in patients with rheumatoid arthritis compared to the general population. Arhritis Rheum 2007; 56: S293.
Поступила 29.01.2014
