CC BY
21
Сердечно-сосудистые заболевания и ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента: фокус на эналаприл
Г.А. Барышникова
ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации. Москва, Россия
Cardiovascular disease and ACE inhibitors: focusing on enalapril
G.A. Baryshnikova
Teaching and Research Medical Center, RF President Administration. Moscow, Russia
Эналаприл — один из наиболее хорошо и всесторонне изученных ингибиторов ангиотензин-превраща-ющего фермента (ИАПФ), доказавший свою высокую эффективность при лечении артериальной гипертонии, хронической сердечной недостаточности и дисфункции левого желудочка, в т.ч. после перенесенного инфаркта миокарда. Одним из лучших дженериков эналаприла является Берлиприл® — ИАПФ с уникальной структурой, обеспечивающей 100% биодоступность действующего вещества.
Ключевые слова: ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, эналаприл, артериальная гипертония, органопротективное действие.
Enalapril is one of the best-studied ACE inhibitors, demonstrating high effectiveness in treating arterial hypertension, chronic heart failure, and left ventricular dysfunction, including that after myocardial infarction. One of the best enalapril generics is Berlipril® — an ACE inhibitor with unique structure, providing 100% bioavailability of the active agent.
Key words: ACE inhibitors, enalapril, arterial hypertension, organo-protective action.
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фер- цию эндотелия, усиливают эндотелий-зависимую ва-мента (ИАПФ) используются для лечения сердечно- зодилатацию. Помимо кардио- и ангиопротективно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в первую очередь ар- го ИАПФ оказывают отчетливое нефропротективное териальной гипертонии (АГ) и хронической сердеч- действие, предотвращая или замедляя прогрессиро-ной недостаточности (ХСН) более 30 лет. Помимо вание гломерулосклероза при АГ и диабетической высокой антигипертензивной эффективности их от- нефропатии при сахарном диабете 1 и 2 типа (СД-1 и личает хорошая переносимость, метаболическая СД-2). В последние годы появились данные о том, нейтральность и, самое главное, способность сни- что препараты, влияющие на активность ренин-анги-жать частоту сердечно-сосудистых осложнений отензин-альдостероновой системы (РААС) — ИАПФ (ССО), увеличивать продолжительность жизни. Уста- и антагонисты рецепторов ангиотензина (АРА), наз-новлена важнейшая роль ИАПФ в улучшении прог- наченные с целью лечения АГ и ХСН, способны сни-ноза при ХСН и дисфункции левого желудочка (ЛЖ). жать риск развития СД [1].
При назначении в остром периоде инфаркта миокар- ИАПФ при АГ
да (ИМ) они уменьшают патологическое ремодели- Из всех существующих в настоящее время препа-
рование ЛЖ, снижая в дальнейшем риск развития ратов для лечения АГ, именно в отношении ИАПФ, в аневризмы сердца и прогрессирующей СН. В послед- частности эналаприла, накоплены наиболее обшир-ние годы появились дополнительные показания для ные клинические данные, свидетельствующие в назначения ИАПФ: мозговой инсульт (МИ), транзи- пользу их назначения при ССЗ.
торная ишемическая атака, стабильная ишемическая Антигипертензивное действие ИАПФ основано
болезнь сердца (ИБС). Таким образом, ИАПФ завое- на уменьшении образования ангиотензина II (АТП) вали прочные позиции среди препаратов, применяе- (рисунок 1), оказывающего мощное вазоконстрик-мых для лечения ССЗ. торное действие, повышающего активность симпато-
ИАПФ подавляют пролиферацию гладкомы- адреналовой системы (САС), стимулирующего обра-шечных клеток сосудистой стенки, улучшают функ- зование альдостерона с последующей задержкой нат-
©Барышникова Г.А., 2007 Тел.: (495) 146-82-34 e-mail: bargalan@mail.ru
рия и воды. Помимо этого ИАПФ влияют на активность кининовой системы, замедляя инактивацию брадикинина, результатом чего служит увеличение образования сосудорасширяющих простагландинов (PG) и оксида азота (N0). Первоначально считали, что ИАПФ снижают уровень АТ в плазме (циркулирующая РААС), позже было доказано существование так называемых тканевых РААС в эндотелии сосудов, в сердце, почках, надпочечниках. С воздействием ИАПФ на тканевые РААС связывают наличие у них органопротективных (кардио-, нефро-, ангио-) эффектов. Гипертрофия ЛЖ (ГЛЖ), диагностируемая у 30-60% больных АГ, является независимым, прогностически неблагоприятным фактором риска (ФР) развития ССО у больных АГ. Из антигипертензивных препаратов ИАПФ наиболее эффективны в плане влияния на ГЛЖ, т.к. уменьшают степень выраженности ГЛЖ на 13-25%.
В настоящее время в России зарегистрировано около полтора десятка ИАПФ, отличающихся друг от друга по прочности связывания АПФ, действующих непосредственно (активные лекарства — каптоприл, лизиноприл) или путем образования активного метаболита (пролекарства — большинство остальных ИАПФ), длительности действия, путям выведения. ИАПФ назначаются рег об, 1-2 раза в сутки. Снижение АД наблюдается в первые часы после приема препарата, однако максимальный антигипертензивный эффект наступает через несколько недель регулярного приема.
К несомненным достоинствам ИАПФ относят метаболическую нейтральность: они не вызывают дислипидемию, не повышают уровень мочевой кислоты и даже способны снижать инсулинорезистент-ность у больных с метаболическим синдромом. Показано благоприятное влияние ИАПФ на некоторые параметры гемостаза (снижение уровня ингибитора тканевого активатора плазминогена, увеличение тканевого активатора плазминогена). В целом ИАПФ либо не влияют на основные ФР ССЗ, либо оказывают на них благоприятное действие.
Все вышесказанное позволяет с успехом применять ИАПФ для лечения АГ у лиц любого возраста и пола, с сопутствующими нарушениями липидного, углеводного и пуринового обменов, при любых проявлениях ИБС, бронхиальной астме и хронических обструктивных заболеваниях легких, поражениях периферических сосудов. Несомненно, следует отдавать предпочтение ИАПФ у больных АГ с дисфункцией ЛЖ, не говоря уже о наличии клинически выраженных проявлений недостаточности кровообращения, а также после перенесенного ИМ. Аналогичным образом выбор в пользу ИАПФ должен быть сделан при наличии ГЛЖ, поскольку эти препараты являются наиболее эффективными в плане ее регресса.
У больных СД и АГ ИАПФ являются препаратами выбора, предотвращая развитие диабетической нефропатии либо замедляя прогрессирование уже су-
ществующей нефропатии. Еще более важным представляется их способность предотвращать ССО и улучшать прогноз у этих больных. Результаты двух крупных рандомизированных многоцентровых исследований FACET (Fosinopril versus Amlodipine
Cardiovascular Events Trial) (фозиноприл) и ABCD (Appropriate Blood pressure Control in Diabetes) (эналаприл) свидетельствуют, что ИАПФ предупреждают развитие ССО у больных СД-2 с АГ значительно эффективнее, чем дигидропиридиновые антагонисты кальция. ИАПФ не только являются высокоэффективными, хорошо переносимыми антигипертензив-ными препаратами с доказанным органопротектив-ным эффектом, но и способны снизить частоту ССО, увеличить продолжительность жизни больных АГ: исследования CAPPP (Captopril Prevention Project), HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study), INVEST (International Verapamil SR/Trandolapril study), ANBP 2 (Australian National Blood Pressure study 2). В исследовании ANBP 2, продолжавшемся в среднем 4,1 года, сравнивали у 6083 больных АГ в возрасте 65-84 года эффективность эналаприла и гидрох-лортиазида. По антигипертензиному действию препараты оказались сопоставимы, однако риск сердечно-сосудистых событий или смерти у больных, использовавших ИАПФ, оказался на 11% меньше, чем у принимавших диуретики (р=0,05), преимущественно за счет снижения риска развития ИМ у мужчин [2].
ИАПФ при ХСН
ИАПФ не случайно называют «краеугольным камнем» в лечении ХСН, поскольку помимо уменьшения выраженности клинических симптомов (одышка, слабость и отеки), ИАПФ увеличивают у больных толерантность к физической нагрузке, уменьшают необходимость госпитализации из-за нарастания явлений декомпенсации, и, наконец, улучшают прогноз при этом тяжелом заболевании.
Назначение ИАПФ показано как при начальной, включая бессимптомную дисфункцию ЛЖ, так при самой тяжелой стадии ХСН. Чем раньше начинается лечение, тем больше шансов на продление жизни больных с ХСН.
Первым исследованием, в котором была продемонстрирована способность ИАПФ снижать смертность больных с ХСН IV функционального класса (ФК) по классификации Нью-йоркской ассоциации сердца (NYHA), было плацебо-контролируемое исследование CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study) [3]: при назначении эналаприла через 6 месяцев смертность снизилась на 40%, через 12 месяцев разница с группой плацебо составила 31%. Через год исследование закончилось, и больные из группы плацебо также были переведены на эналаприл. Интересно, что при повторном (через 10 лет) изучении результатов в обеих группах оказалось, что у больных, которым эналаприл был назначен годом ранее, сохранялась более низкая смертность.
Примечание: изменения, происходящие под влиянием ИАПФ, обозначены голубой стрелкой.
Рис.1 Механизм антигипертензивного эффекта ИАПФ.
Способность эналаприла значительно снижать смертность у пациентов с умеренной и выраженной СН была подтверждена в исследовании SOLVD (Studies Of Left Ventricular Dysfunction) Treatment [4].
Наряду с этим в исследовании SOLVD Prevention было показано, что эналаприл у больных с дисфункцией ЛЖ, в отсутствие клинических симптомов застойной СН, замедляет ее прогрессирование [5]. Следовательно, эналаприл следует назначать на стадии дисфункции ЛЖ (при снижении фракции выброса (ФВ)
<35%), не дожидаясь развития клинически выраженной ХСН. Уникальное по продолжительности (12 лет) исследование X SOLVD, в котором продолжали наблюдать за участниками исследования SOLVD, показало, что на фоне терапии эналаприлом уменьшается отдаленная смертность у больных со сниженной ФВ.
В целом, увеличение продолжительности жизни у больных с дисфункцией ЛЖ составило 9,4 месяцев (p=0,004) [6].
В исследовании V-HeFT-II (Veterans Affairs Heart Failure Treal) [7] действие эналаприла сравнили с эффективностью комбинации гидралазина (артерио-лярный вазодилататор) и изосорбида динитрата (преимущественно венозный вазодилататор). Указанная комбинация препаратов снижает пред- и постнагрузку, но не влияет на нейрогормональную активность. В группе больных, получавших комбинацию гидрадазин/изосорбид динитрат, было отмечено более выраженное увеличение ФВ, однако смертность по истечении 2-летнего периода наблюдения оказалась более низкой в группе больных, лечившихся эналаприлом, что свидетельствует о важ-
Таблица 1
Исследования по оценке эффективности ИАПФ при ИМ
HAM Исследование Количество больных (n) Селективность исследования Снижение смертности
Каптоприл SAVE (1992) 2231 + +
Лизиноприл GISSI-3 (1994)* 18895 - +
Рамиприл AIRE (1993) 2006 + +
Трандолаприл TRACE (1995) 1749 + +
Фозиноприл FAMIS (1997) 285 + +
Эналаприл PRACTICAL (1994) 225 + +
Зофеноприл SMILE (1995) 1556 + +
Примечание: GISSI-3 — Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico.
Таблица 2
Режим дозирования Берлиприла® при AT и ХCH
Начальная доза Поддерживающая доза Максимальная доза
АГ
5 мг 1 р/сут. 10-20 мг 1 р/сут. 40 мг/сут. в 2 приема
СН
2,5- 5 мг 1 р/сут. 5-10 мг 1 р/сут. 20 мг/сут. в 2 приема
Пациентам с АГ или СН с выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин)
2,5 мг 1 р/сут. 5 мг 1 р/сут. 10 мг/сут. в 2 приема
Примечание: AДГ — антидиуретический гормон.
Рис. 2 Основные эффекты HAHO при лечении XCH
ной роли при лечении XCH нейрогормональной активности ИAПФ (рисунок 2).
По данным мета-анализа крупных, многоцентровых исследований (SOLVD Prevention, V-HeFT-II, SOLVD treatment, CONSENSUS-I и др.) использование ИAПФ в комплексном лечении больных XCH снижает риск смерти на 12-39% (в среднем на 23%), риск декомпенсации — на 35% [8].
Эффект эналаприла при XCH является дозозависимым. ^ижение смертности при использовании дозы эналаприла 40 мг/сут. (исследование CONSENSUS) было большим, чем при дозе 20 мг/сут. (исследование SOLVD), составив 27% и 16% соответственно [9].
ИАПФ при ИМ
При проведении рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований: AIRE (Acute
Infarction Ramipril Efficacy study), TRACE (Trandolapril Cardiac Evaluation), FAMIS (Fosinopril in Acute Myocardial Infarction Study), ИAПФ в острой стадии ИМ назначались селективно пациентам с дисфункцией ЛЖ (таблица 1). Результаты этих исследований убедительно свидетельствовали о пользе назначения ИAПФ всем больным с Q-ИМ, особенно передней локализации, имевшим в остром периоде ИМ явную или скрытую Cn Интересно отметить, что через несколько лет было проведено исследование PRACTICAL (Placebo-controlled, Randomized, ACE inhibitor, Comparative Trial in Cardiac infarction and LV function) [10]. В этом плацебо-контролируе-мом исследовании эналаприл и каптоприл назначали per os с первых суток развития ИМ. Оба препарата положительно влияли на ФВ ЛЖ, уменьшали ди-латацию ЛЖ (эхокардиографию выполняли исходно и через 3 месяца), однако выживаемость через 3 месяца и к 1 году оказалась достоверно выше только в группе эналаприла. После завершения исследования SMILE II (Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation II) препаратом выбора для лечения острого ИМ стал ИAПФ зофеноприл, снизивший отдаленную смертность на 29%.
Берлиприл Эналаприл других
производителен
95 90 85 80
Примечание: данные Института Химии Варшавской
Медицинской Академии.производителей.
Рис. 3 Степень устойчивости к гидролизу эналаприла различных производителей.
Таким образом, ИАПФ могут быть назначены в остром периоде ИМ после стабилизации гемодинамики, как правило, на 2-3 сутки от начала заболевания. Начинать терапию ИАПФ следует с минимальных доз, увеличивая их лишь по мере стабилизации гемодинамики под контролем АД.
ИАПФ при диабетической и недиабетической нефропатии
В настоящее время доказано, что АТ11 является ключевым звеном в механизмах прогрессирования нефропатий за счет системной АГ, нарушения внут-рипочечной гемодинамики, повышения проницаемости клубочкового фильтра, увеличения протеину-рии, активации процессов пролиферации клеток. Альбумин оказывает токсическое действие на эпите-лиоциты проксимальных канальцев, активирует их апоптоз. ИАПФ и АРА II — важнейшие компоненты нефропротективной стратегии лечения. Важной составляющей нефропротективного эффекта ИАПФ является их антипротеинурическое действие.
Среди антигипертензивных препаратов ИАПФ обладают наиболее выраженным антипротеинури-ческим действием, причем снижение системного АД не является обязательным условием для снижения протеинурии. Тонус эфферентных (выносящих) артериол почечного клубочка в значительной степени определяется уровнем АТП. ИАПФ, снижая образование АТП, способствуют расширению эфферентных артериол, снижая, тем самым, внутриклу-бочковое давление и проницаемость клубочков для белка. ИАПФ должны назначаться как можно раньше, т.к. на стадии микроальбуминурии (МАУ) возможно остановить прогрессирование патологического процесса в почках, в то время как на стадии протеинурии можно лишь замедлить развитие хронической почечной недостаточности (ХПН), отодвинуть необходимость перевода больного на гемодиализ. У больных СД-2 без АГ, но у которых была выявлена МАУ, назначение эналаприла привело за 7 лет наблюдения к снижению риска нарастания МАУ на 41% в год и уменьшению роста креатинина
на 3,3% в год [11]. Отчасти именно благодаря наличию нефропротективного действия, ИАПФ являются препаратами выбора при лечении АГ у больных СД.
Остается дискутабельным вопрос о возможности назначения ИАПФ больным с ХПН, у которых возможно как снижение, так и увеличение уровня креатинина, увеличение концентрации калия. У больных с двусторонним стенозом почечных артерий при назначении ИАПФ возможно резкое снижение СКФ с быстрым ростом уровня креатинина. Больные пожилого возраста с генерализованным атеросклерозом относятся к группе риска ухудшения функции почек при терапии ИАПФ и нуждаются в особо тщательном контроле содержания креатинина и калия. У больных с ХПН при исходном уровне креатинина 350-500 мкмоль/л и повышении креатинина крови на 20% от исходного уровня ИАПФ следует отменить [12]. В целом назначение ИАПФ больным с ХПН отодвигает необходимость диализа на 4 года.
Эналаприл является одним из первых ИАПФ, хорошо изученным, применяемым в клинической практике > 25 лет. В многочисленных исследованиях была продемонстрирована эффективность и безопасность эналаприла как при лечении АГ, в т.ч. у больных СД, так и при лечении ХСН, дис-фунции ЛЖ. У эналаприла имеется серьезная доказательная база, причем эффективность препарата доказана в исследованиях не только с суррогатными, но и с жесткими конечными точками. Не случайно эналаприл называют «золотым стандартом» среди ИАПФ. В последние годы продолжаются исследования эналаприла, открывающие свойства препарата с новой, неожиданной стороны и расширяющие возможности его назначения.
Упоминалось о способности ИАПФ снижать риск развития СД. Подтверждение этому было получено при ретроспективном анализе результатов исследований SOLVD: СД развился у 5,9% больных в группе эналаприла, у 22,4% в группе плацебо (р<0,0001). Еще более впечатляющими оказались данные о частоте развития СД в подгруппе больных с исходно повышенным уровнем глюкозы в диапазоне 6,1-7,0 ммоль/л: частота развития СД в группе эналаприла составила 3,3% уб 48% в группе плацебо (р<0,0001) [13].
В этом же исследовании SOLVD при ретроспективном анализе группы больных, получавших эналаприл, обнаружено снижение частоты развития мерцательной аритмии (МА). У больных, лечившихся эналаприлом, частота развития МА составила 5,4% уб 24% в группе плацебо (р<0,0001) [14]. Таким образом, при назначении больным с дисфункцией ЛЖ ИАПФ эналаприла не только
уменьшается выраженность клинической симптоматики и улучшается выживаемость, но и снижается риск развития СД, МА, способных в значительной степени ухудшить прогноз при ССЗ.
Одним из самых лучших дженериков эналапри-ла, несомненно, является препарат Берлиприл® (БЕРЛИН-ХЕМИ АГ/Группа МЕНАРИНИ, Германия). Он выпускается в таблетках по 5, 10 и 20 мг. Особенности режима дозирования при АГ и ХСН, в т.ч. у больных с выраженным нарушением функции почек (препарат преимущественно экскретируется с мочой) представлены в таблице 2.
Следует помнить, что эналаприл является пролекарством и только после превращения в результате гидролиза в эналаприлат — активную форму эналаприла — начинает «работу» по снижению образования АТП. Но гидролиз может начинаться еще в кислой среде желудка, в этом случае уменьшается биодоступность препарата, т.к. эна-лаприлат практически не абсорбируется из желудка [15]. Исследование, проведенное в 2003-2004гг. сотрудниками Института Химии Варшавской Медицинской Академии, выявило различную устойчивость к гидролизу под воздействием желудочного сока эналаприла четырех производителей (рисунок 3). Берлиприл® оказался единственным эналаприлом с уникальной структурой — Системой Внутренней Стабилизации (СВС), предохраняющей препарат от преждевременного гидролиза и обеспечивающей практически 100% биодоступность действующего вещества.
Если попытаться представить схематично таблетку Берлиприла®, то она представляет собой микроскопические гранулы эналаприла, бережно «завернутые» в сложную по составу многокомпонентную защитную оболочку, которую назвали СВС. Благодаря СВС Берлиприл® менее требователен к условиям хранения (устойчив при температуре > 300С и повышенной влажности.
Заключение
Эффективность при ССЗ ИАПФ эналаприла многократно подтверждена в ряде крупномасштабных, международных исследований. Среди прочих ИАПФ его считают «эталонным» препаратом и именно с эналаприлом сравнивают новые препараты данного класса. Берлиприл® является одним из наиболее эффективных, давно известных и с успехом применяемых в России дженериков эналаприла. Особенностью Берлиприла® служит наличие СВС, предохраняющей входящий в его состав эналаприл от преждевременного гидролиза на этапах хранения и всасывания из желудочно-кишечного тракта, обеспечивая более высокую биодоступность и тем самым возможность назначения в меньшей дозе.
Литература
1. Scheen AJ. Renin-angiotensin system inhibition prevents type 2 diabetes mellitus. Part 1. A meta-analysis of randomised clinical trials. Diabetes Metab 2004; 30(6): 487-96.
2. Wing LM, Reid CM, Ryan P, et al. A comparison of outcomes with angiotensin-converting-enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N Engl J Med 2003; 348(7): 583-92.
3. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian enalapril survival study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987; 316: 1429-35.
4. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fraction and congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325: 293-302.
5. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med 1992; 327:685-91.
6. Jong P, Yusuf S, Rousseau MF, et al. Effect of enalapril on 12-year survival and life expectancy in patients with left ventricular systolic dysfunction: a follow-up study. Lancet 2003; 361(9372): 1843-8.
7. Loeb HS, Johnson G, Henrick A, et al. Effect of enalapril, hydralazine plus isosorbide dinitrate, and prazosin on hospitalization in patients with chronic congestive heart failure. The V-HeFT VA Cooperative Studies Group. Circulation 1993; 87(6 Suppl): VI78-87.
8. Garg R, Yusuf S. Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in
patients with heart failure. Collaborative Group on ACE Inhibitor Trials. JAMA 1995; 273(18): 1450-6.
9. Luzier AB, Forrest A, Adelman M, et al. Impact of angiotensin-converting enzyme inhibitor underdosing on rehospitalization rates in congestive heart failure. Am J Cardiol 1998; 82(4): 465-9.
10. Foy SG, Crozier IG, Turner JG, et al. Comparison of enalapril versus captopril on left ventricular function and survival three months after acute myocardial infarction (the «PRACTICAL» study). Am J Cardiol 1994; 73(16): 1180-6.
11. Ravid M, Lang R, Rachmani R, Lishner M. Long-term renopro-tective effect of angiotensin-converting enzyme inhibition in non-insulin-dependent diabetes mellitus. A 7-year follow-up study. Arch Intern Med 1996; 156(3): 286-9.
12. Шестакова М.В. Ингибиторы ангиотензин-превращающе-го фермента и патология почек: непревзойденнвш нефроп-ротективнвш эффект. Cons Med 2002; 4(3): 134-6.
13. Vermes E, Tardif JC, Bourassa MG, et al. Enalapril reduces the incidence of diabetes in patients with chronic heart failure: insight from the Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). Circulation 2003; 107(9): 1291-6.
14. Vermes E, Tardif JC, Bourassa MG, et al. Enalapril reduces the incidence of atrial fibrillation in patients with chronic heart failure: insight from the Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). Circulation 2003; 107(9): 2926-31.
15. Tabacova SA, Kimmel CA. Enalapril: pharmacokinetic/dynamic inferences for comparative developmental toxicity. A review; Reproductive Toxicology 2001; 15: 467-78.
Поступила14/05-2007
