CC BY
53
№ 6 - 2013 г.
14.00.00 медицинские и фармацевтические науки УДК 616.447-008.6:616.155.18-073.27
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ И КОСТНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА У БОЛЬНЫХ, ПОЛУЧАЮЩИХ ТЕРАПИЮ ПРОГРАММНЫМ ГЕМОДИАЛИЗОМ
Е. А. Королева, И. А. Бондарь. Н. Л. Тов
ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава
России (г. Новосибирск)
В исследовании проанализирована взаимосвязь повышенного уровня парат-гормона с сердечно-сосудистыми и костными изменениями при вторичном и третичном гиперпаратиреозе у 90 больных терминальной почечной недостаточностью на программном гемодиализе. Распространенность вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ) составила 67 %. Развитие ВГПТ зависело от длительности программного гемодиализа. Кальцификация сосудистой стенки и сердечных клапанов на диализе развивалась у больных с высоким уровнем паратиреоидного гормона (более 400 пг/мл) и не зависела от концентрации кальция крови. Развитие системного остеопороза не было сопряжено с процессом кальцификации сердечных клапанов.
Ключевые слова: вторичный гиперпаратиреоз, гемодиализ, кальцификация сосудов и клапанов сердца, остеопороз.
Королева Елена Анатольевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет», рабочий телефон: 8 (383) 315-98-82, е-mail: ekoro@bk.ru
Бондарь Ирина Аркадьевна — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет», рабочий телефон: 8 (383) 315-99-21, е-mail: bondaria@oblmed.nsk.ru
Тов Никита Львович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет», рабочий телефон: 8 (383) 346-03-87, е-mail: nikita_tov@mail.ru
Современные методы заместительной почечной терапии позволяют значительно продлить жизнь больных с терминальной почечной недостаточностью (ТПН). Однако увеличение продолжительности жизни этих пациентов сопряжено с формированием
новых медицинских проблем, одной из которых является вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ). Классические представления рассматривают ВГПТ как ответ на снижение концентрации кальция в крови, возникающее у пациентов со сниженной почечной функцией, в том числе на гемодиализе. Основной причиной гипокальциемии считают снижение почечной экскреции фосфатов с развитием ретенционной гиперфосфатемии [4]. Кроме того, уменьшение концентрации 1,25-дигидроксихолекальциферола, наблюдаемое при снижении почечной функции, напрямую стимулирует секрецию парат-гормона (ПТГ). Эти представления легли в основу подходов к лечению нарушений фосфорно-кальциевого обмена у больных с ВГПТ при почечной недостаточности и программном гемодиализе [2]. Однако назначение адекватной терапии далеко не всегда сопровождается нормализацией показателей минерального обмена и клиническим улучшением. При уремии часто наблюдается снижении экспрессии кальций-и витамин-Д-чувствительных рецепторов, что способствует выходу паращитовидной железы из-под регуляторного влияния кальция и витамина Д [5]. ПТГ, являясь уремическим токсином, оказывает воздействие на функционирование многих органов и систем. Развитие гиперпаратиреоза (ГПТ) и нарушения фосфорно-кальциевого обмена приводят к остеодистрофии, остеопорозу, метастатической внескелетной кальцификации мягких тканей, стенок сосудов, сердечных клапанов, миокарда [3]. Обсуждается влияние ГПТ на развитие анемии, артериальной гипертензии у больных на диализе [7]. При проведении гемодиализа ВГПТ достаточно быстро трансформируется в третичный, гиперплазия паращитовидных желез сменяется развитием паратиреоидной аденомы [1], что требует постоянного мониторинга и своевременного проведения хирургического лечения [9].
Целью настоящего исследования было изучение взаимосвязи повышенного уровня ПТГ с сердечно-сосудистыми и костными изменениями при вторичном и третичном ГПТ у больных ТПН, получающих лечение программным гемодиализом, с использованием результатов биохимического, ультразвукового и рентгенологического обследования.
Материалы и методы исследования. В анализ включено 90 пациентов, находившихся в отделении гемодиализа Государственной Новосибирской областной клинической больницы на программном гемодиализе. Среди них было 60 мужчин и 30 женщин, средний возраст больных составил 42 года. Пациенты получали программный гемодиализ от 2 месяцев до 8 лет: 13 человек менее 1 года, 43 человека 1-5 лет и 34 человека более 5 лет. В подавляющем большинстве случаев ТПН была исходом хронического гломерулонефрита (у 69-ти больных), у 15-ти человек врожденной патологии почек и мочевыводящих путей, хронического тубулоинтерстициального нефрита у 5-ти и системной красной волчанки у 1-го человека.
Диагностику нарушений кальциевого обмена осуществляли методом биохимического исследования уровня общего кальция, фосфора, щелочной фосфатазы в сыворотке крови. При гормональном исследовании определяли уровень интактного ПТГ (иПТГ). Для диагностики гиперплазии паращитовидных желез использовали УЗИ, а в ряде случаев сцинтиграфию щитовидной и паращитовидной желез с 999тТс-пертехнетатом и 99тТс^М1В1. Для выявления осложнений ГПТ проводили ЭхоКГ и остеоденситометрию.
Результаты исследования. При оценке состояния фосфорно-кальциевого метаболизма было выявлено, что у 50 % больных уровень кальция был менее 2,2 ммоль/л (46 человек), у 34-х человек отмечалась гиперкальциемия (уровень кальция более 2,7 ммоль/л) и только у 8-ми пациентов содержание кальция находилось в целевом диапазоне 2,2-2,7 ммоль/л. При этом содержание кальция не зависело от длительности программного гемодиализа,
во всех группах соотношение гипо-, нормо- и гиперкальциемии было сходным (рис. 1).
70
О -1 год 1-5 лет более 5 лет
ш менее 2,2 ммоль л П2,2 -2,7 ммоль л 0 более 2,7 ммоль л
Рис. 1. Содержание кальция у больных с различной длительностью программного
гемодиализа
На содержание кальция оказывала влияние заместительная терапия препаратами кальция, витамина Д, время забора крови (до или после процедуры диализа).
Нормальный базальный уровень ПТГ (менее 60 пг/мл) выявлен только у 4-х пациентов из обследованной группы, что составило 4,4 %. У всех остальных больных уровень ПТГ был повышен, что свидетельствовало о развитии ВГПТ. Значения ПТГ от 60 до 250 пг/мл отмечены у 15-ти пациентов (16,6 %), 250-400 пг/мл у 11-ти человек (12,2). При длительном проведении гемодиализа уровень ПТГ составлял более 400 пг/мл (у 60-ти больных), достигая 3248 пг/мл (рис. 2).
Рис. 2. Уровень паратиреоидного гормона у больных на программном гемодиализе
Уровень ПТГ более 400 пг/мл у пациентов на программном гемодиализе считается сопряженным с серьезными осложнениями и нуждается в коррекции [9].
Больным на программном гемодиализе ежегодно проводится ЭхоКГ. В анализируемой группе при ЭхоКГ у 15-ти пациентов (табл. 1) выявлены кальцинаты в сердечных клапанах, что в общей популяции, сходной по полу и возрасту, встречается значительно реже [2]. Больные находились на программном гемодиализе около 5 лет. При этом 93 % из них имели уровень ПТГ более 400 пг/мл и только у 7 % его уровень составлял 250-400 пг/дл. Уровень кальция у больных колебался от низкого (1,33 ммоль/л) до значимой гиперкальциемии 3,72 ммоль/л и не был ассоциирован с кальцификацией клапанов сердца. Достоверной взаимосвязи между внутрисердечной кальцификацией и этиологией
хронической почечной недостаточности также не выявлено (см. табл.).
Пациенты с кальцификацией клапанов сердца имели достоверно более высокий уровень ПТГ по сравнению с другими больными (639 ± 138 vs. 319 ± 298 пг/мл, р < 0,0001).
Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о том, что развитие внескелетной кальцификации зависит от повышения уровня ПТГ и не связано с уровнем кальция крови у больных на гемодиализе. Нельзя исключить также влияние основного заболевания (СКВ, хронический гломерулонефрит) на процессы кальцификации.
Клиническая характеристика больных, имеющих кальцинаты в сердечных
клапанах
Показатель Характеристика
Пол М 6 / Ж 9 (40 % / 60 %)
Длительность программного гемодиализа, мес. 57,5 ± 33,2
Возраст, годы 38 ± 9
Причины, приведшие к развитию терминальной ХПН Аномалии развития почек — 1 Хронический гломерулонефрит — 13 СКВ — 1
Системный остеопороз, подтвержденный денситометрическим методом, выявлялся у 9-ти (12 %) пациентов, не имеющих внутрисердечных кальцинатов, и у 3-х больных с кальцифицирующими изменениями клапанов (у 2-х из них имелись патологические переломы в анамнезе). Таким образом, развитие системного остеопороза не было сопряжено с процессом кальцификации клапанов.
Сцинтиграфия паращитовидных желез была проведена 15-ти больным. Из них при УЗИ и сцинтиграфии у 6-ти пациентов наблюдалось формирование аденомы паращитовидной железы с развитием третичного ГПТ. Все эти больные находились на гемодиализе более 5 лет, средняя длительность его составила 9,6 ± 2,8 года. Средний уровень ПТГ у них составлял 2287 ± 1082 пг/мл, уровень кальция колебался от 2,18 до 2,79 ммоль/л и составил в среднем 2,48 ± 0,23 ммоль/л, фосфора 2,42 ± 0,64 ммоль/л. Таким образом, в структуре больных преобладали пациенты с гиперфосфатемией (86 %), при этом мы не отметили описываемой в литературе значительной гиперкальциемии, характерной для третичного ГПТ [1]. У всех больных диагностировалась тяжелая ренальная остеодистрофия, остеопороз.
Таким образом, распространенность ВГПТ среди обследованных больных была достаточно высокой и составила 67 %. Это превышает данные литературы, свидетельствующие о более низкой распространенности этого осложнения [3, 10]. Такая высокая частота ВГПТ частично была связана с большим (более 5 лет) сроком нахождения больных на заместительной почечной терапии. Известно, что с увеличением этого срока повышается частота ВГПТ [6]. Всем пациентам проводилась терапия препаратами кальция и активной формой витамина Д3 в соответствии с рекомендациями K/DOQI (2003). Эти же рекомендации определяют целевые значения кальция, фосфора крови, иПТГ у больных с различными стадиями ХБП, в том числе на заместительной почечной терапии (кальций 2,1-2,37 ммоль/л, фосфор 1,13-1,78 ммоль/л, иПТГ 150-300 пг/мл). Тем не менее, у обследованных нами больных достижение целевых значений кальция, фосфора, иПТГ на фоне лечения отмечалось в единичных случаях. Причинами неэффективности лечения были неадекватно подобранные дозы препаратов (в том числе из-за возникающей гиперкальциемии и гиперфосфатемии), несоблюдение больными предписанных
рекомендаций, отказ от приема лекарств. В ряде случаев резистентность к лечению была обусловлена формированием аденомы паращитовидной железы и развитием третичного ГПТ, что требовало своевременной диагностики и проведения хирургического лечения. Необходимо отметить, что из 6-ти больных с третичным ГПТ паратиреоидэктомия была выполнена только 1-му пациенту (остальные отказались от оперативного лечения). На формирование третичного ГПТ может указывать необычно высокий уровень ПТГ, тенденция к повышению уровня кальция крови, выявление при УЗИ гиперплазии паращитовидных желез более 1 см в диаметре. В этих случаях необходимо своевременное проведение радиоизотопного исследования, а при обнаружении аденомы паращитовидной железы активное хирургическое вмешательство для предотвращения осложнений третичного ГПТ: остеопороза, кальцификации внутренних органов и мягких тканей.
Выводы
1. Распространенность вторичного и третичного ГПТ у больных, получающих лечение программным гемодиализом, достигала 67 %.
2. Развитие ВГПТ зависело от длительности программного гемодиализа.
3. Кальцификация сосудистой стенки и сердечных клапанов на диализе развивалась у больных с высоким уровнем паратиреоидного гормона (более 400 пг/мл)
и не зависела от концентрации кальция крови.
Список литературы
1. Балаболкин М. И. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний : руководство / М. И. Балаболкин, Е. М. Клебанова, В. М. Креминская.
— М. : Медицина, 2002. - 752 с.
2. Бирагова М. С. Нарушения фосфорно-кальциевого обмена у пациентов с сахарным диабетом и хронической болезнью почек / М. С. Бирагова, С. А. Грачева, С. А. Мартынов // Сахарный диабет. — 2012. — № 4. — С. 74-80.
3. Распространенность вторичного гиперпаратиреоза до и на фоне лечения активными метаболитами витамина Д3 в популяции больных амбулаторного диализного центра / А. В. Борисов, А. И. Мордик, Е. В. Борисова, И. П. Ермакова // Нефрология и диализ.
— 2006. — Т. 8, № 2. — С. 147-151.
4. Волгина Г. В. Вторичный гиперпаратиреоз при хронической почечной недостаточности. Лечение активными метаболитами витамина Д / Г. В. Волгина // Нефрология и диализ. — 2004. — Т. 6, № 2. — С. 116-126.
5. Добронравов В. А. Современный взгляд на патофизиологию вторичного гиперпаратиреоза: роль фактора роста фибробластов 23 и Klotho / В. А. Добронравов // Нефрология. — 2011. — Т. 15, № 4. — С. 11-20.
6. Фосфорно-кальциевый обмен и почки : руководство для врачей / В. М. Ермоленко [и др.] ; под ред. И. Е. Тареевой. — 2-е изд., перераб. и доп. — М. : Медицина, 2000.
— С. 62-75.
7. Кузина Н. Ю. Некоторые эффекты вторичного гиперпаратиреоза у больных
с хронической болезнью почек / Н. Ю. Кузина, Г. М. Орлова // Нефрология и диализ.
— 2008. — Т. 10, № 2. — С. 140-143.
8. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism in Chronic Kidney Disease // Am. J. Kidney Dis. — 2003. — Vol. 42, Suppl. 3. — S. 1-202.
9. Kidney Disease : Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment
of chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD) // Kidney International.
- 2009. - Vol. 76, Suppl. 113. - S. 1-140. 10. Magnitude and impact of abnormal mineral metabolism in hemodialysis patient in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) / E. W. Young [et al.] // Am. J. Kidney Dis. - 2004. - Vol. 44, N 5, Suppl. 2. - P. 34-38.
CARDIOVASCULAR AND OSTEAL IMPLICATIONS OF HYPERPARATHYREOSIS AT PATIENTS RECEIVING THE PROGRAM HEMODIALYSIS
E. A. Koroleva, I. A. Bondar, N. L. Tov
SBEIHPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health» (c. Novosibirsk)
In the research interrelation of the raised level of parathormone with cardiovascular and osteal changes is analysed at secondary and tertiary hyperparathyreosis at 90 patients with terminal renal failure on program hemodialysis. Prevalence of repeated hyperparathyreosis (SHPT) made 67%. Development of SHPT depended on duration of program hemodialysis. The calcareous infiltration of vascular wall and heart valves on dialysis developed at patients with high level of parathyroid hormone (more than 400 pg/ml) and didn't depend on concentration of calcium in blood. Development of systemic osteoporosis wasn't interfaced with process of calcareous infiltration of heart valves.
Keywords: secondary hyperparathyreosis, hemodialysis, calcareous infiltration of vessels and heart valves, osteoporosis.
About authors:
Koroleva Elena Anatolyevna — candidate of medical sciences, assistant professor of endocrinology chair at SBEI HPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health», office phone: 8 (383) 315-98-82, e-mail: ekoro@bk.ru
Bondar Irina Arkadyevna — doctor of medical sciences, professor, head of endocrinology chair at SBEI HPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health», office phone: 8 (383) 315-99-21, e-mail: bondaria@oblmed.nsk.ru
Tov Nikita Lvovich — doctor of medical sciences, professor, head of internal illnesses chair of medical faculty at SBEI HPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health», office phone: 8 (383) 346-03-87, e-mail: nikita_tov@mail.ru
List of the Literature:
1. Balabolkin M. I. Differential diagnostics and treatment of endocrine diseases: guidance / M. I. Balabolkin, E. M. Klebanova, V. M. Kreminskaya. — M.: Medicine, 2002. — 752 P.
2. Biragova M. S. Disturbances of phosphorus-calcium exchange at patients with diabetes mellitus and chronic illness of kidneys / M. S. Biragova, S. A. Grachev, S. A. Martynov // Diabetes mellitus. — 2012. — № 4. — P. 74-80.
3. Prevalence of repeated hyperparathyreosis before and against treatment by active metabolites of D3 vitamin in population of patients in out-patient dialysis center / A. V. Borisov, A. I. Mordik, E. V. Borisova, I. P. Ermakova // Nephrology and dialysis. — 2006.
— V. 8, № 2. - P. 147-151.
4. Volgina G. V. Repeated hyperparathyreosis at chronic renal failure. Treatment by active metabolites of vitamin D / G. V. Volgina // Nephrology and dialysis. — 2004. — V. 6, № 2.
— P. 116-126.
5. Dobronravov V. A. Modern view on pathophysiology of repeated hyperparathyreosis: role of factor of body height of fibroblasts 23 and Klotho / V. A. Dobronravov // Nephrology.
— 2011. — V. 15, № 4. — P. 11-20.
6. Phosphorus-calcium exchange and kidneys: guidance for doctors / V. M. Ermolenko [etc.]; under the editorship of I. E. Tareeva. — 2nd ed. revised. and additional — M.: Medicine, 2000. — P. 62-75.
7. Kuzina N. Y. Some effects of repeated hyperparathyreosis at patients with chronic illness of kidneys / N. Y. Kuzina, G. M. Orlova // Nephrology and dialysis. — 2008. — V. 10, № 2.
— P. 140-143.
8. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism in Chronic Kidney Disease // Am. J. Kidney Dis. — 2003. — Vol. 42, Suppl. 3. — S. 1-202.
9. Kidney Disease : Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment
of chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD) // Kidney International.
— 2009. — Vol. 76, Suppl. 113. — S. 1-140.
10. Magnitude and impact of abnormal mineral metabolism in hemodialysis patient in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) / E. W. Young [et al.] // Am. J. Kidney Dis. — 2004. — Vol. 44, N 5, Suppl. 2. — P. 34-38.
