CC BY
75
СЕПСИС И ТЕРАГНОСТИКА. ПА ПУТИ К ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ МЕДИЦИНЕ
В. А. Руднов1, В. В. Кулабухов2
SEPSIS AMD TERAGNOSTICS. ОН THE WAY TO PERSONIFIED MEDICINE
V. A. Rudnov1, V. V. Kulabukhov2
'ГБОУ В ПО «Уральский государствен! ibiii медицинский университет» МЗ РФ. г. Екатеринбург *ФГБУ «Институтхирургии им. А. В. Вишневского», г. Москва
lUral State Medical University, Yekaterinburg, RF 2A. V. Vishnevsky Institute of Surgery, Moscow, RI:
Пациенты с сепсисом представляют собой крайне гетерогенную группу но особенностям эндогенного ответа на инфект. Выполнен анализ целесообразности использования основополагающих принципов те-рагностики при ведении пациентов с сепсисом. Рассмотрение позитивных примеров ведения пациентов с сепсисом с позиций стратегии «диагностический тест—терапия» указывает на необходимость внедрения в клиническую практику отдельных элементов терагностпкн и определяет направление дальнейших исследований. С помощью использования определённых молекулярных и инструментальных диагностических тестов возможны подбор целенаправленной терапии для отдельных популяций пациентов, контроль реакции на проводимое лечение, повышение эффективности и безопасности применения лекарственных средств, а также экономия материальных средств. Логика терагностики должна быть одной из перспективных составляющих развития медицины критических состояний в целом, а не только сепсиса.
Ключевые стова: сепсис, терагностика.
Patients with sepsis are an extremely heterogeneous group in terms of characteristics of autogenous response to infectious matter. The analysis is carried out for the employment feasibility of the teragnostics fundamentals in management of patients with sepsis. Consideration of Ihe positive examples of patients with sepsis management from the standpoint of the "medical test — therapy" strategy requires the introduction into clinical practice of the teragnostics individual elements and determines the direction of future research. Using of the specific molecular and instrumental medical tests makes it possible to select the targeted therapy for individual popula-t ions of patients, to monitor t he response to t he provided treatment, to i ncrease t he efficiency and drug use safety, as well as to save the material resources. The teragnostics logic should be one of the most promising components of the critical care medicine development as a whole and not only that of sepsis.
Key words: sepsis, teragnostics.
<< Важнее тать то. какой человек болен, чем то. чем он болен».
Гиппократ
Анализ результатов проспективных, рандомизированных. клинических исследований (ИРКИ) у пациентов с сепсисом, выполненный группой j-L. Vincent et al. в 2008 г.. позволил заключить, что польза от вмешательства была доказана лишь в трёх из них, вред - в двух, а в остальных случаях получен «нулевой результат», когда не установлено никакого его влияния на течение патологического процесса [28]. Совсем недавно известный канадский хирург J. Marshal, рассмотревший в том же ракурсе данные более ста исследований, пришёл к аналогичным выводам \2А\. Между тем следует отметить, что и выде-
ление трех препаратов как потенциально полезных на сегодня подвержено серьезным сомнениям со стороны экспертов Surviving Sepsis Campaign (SSC). В первую очередь, это касается активированного протеина С и внутривенных иммуноглобулинов, а назначение гидрокортизона рекомендуется лишь при рефрактерном септическом шоке [ 111. В целом оба автора в обсуждении сложившейся ситуации солидаризируются с гипотезой R. Bone, предполагавшей многовариантность реакций медиаторного ответа и сложность детализации статуса при системной воспалительной реакции (СВР) у конкретного
пациента в конкретный момент времени при его одинаковом клиническом профиле [4]. Действительно, в дальнейшем J. Kellum et al. показали, что различные соотношения между IL-6 и IL-10 в системном кровотоке определяют прогноз исхода с разницей 40% 117]. II если принять во внимание участие нескольких сотен медиаторов в реализации СВР. то становится очевидным, что все возможные соотношения между ними просчитать не представляется реальным, а данная клиническая ситуация может рассматриваться уже с позиций теории хаоса. Самые последние исследования доказывают, что особенности реакции макроорганизма на инфект являются генетически детерминированными и для более надёжного определения подходов к терапии должен проводиться геномный анализ [18-19, 44 J. Существующая гетерогенность пациентов с сепсисом служит основанием для поиска подходов, аргумен-тиру ющих диффере!11 и ipoBai i мы й п одход к тера пни как в исходном состоянии, так и на различных фазах патологического процесса у конкретного больного.
В этих условиях представляется необходимым выполнение анализа целесообразности использования основополагающих принциповтерагпостикп при ведении пациентов с сепсисом.
Терагностика. Терагиостика является стратегией ведения больных, в основу которой положена максимально тесная взаимосвязь терапии с диагностикой (Diagnostic + Therapy - Theragnostic). Полагают. что само понятие терагпостикп было пред-ложе» ю в CIIJAJ. Funk houser в 1998 г. для описан и я индивидуализированного подхода при курации больных с сердечно-сосудистой патологией, позволяющего более надёжным образом комбинировать диагностику п выбор терапии [ 19].
Ее краеугольным камнем является диагностический тест, помогающий идентифицировать среди пациентов с конкретной нозологией субпопуляцию лиц, в наибольшей степени подверженных проявлению позитивного или негативного эффекта от фармакологического средства, что в результате обеспечивает возможность проведения целенаправленной лекарственной терапии. В качестве фундаментальных основ н молекулярных инструментов, необходимых для разработки диагностических гестов и дальнейшего поиска информационных белков, определяют биоинформатику, функциональную ге-номнку, фармакогеномику и протеомпку. Таким образом, терагностика включает широкий круг вопросов. прежде всего персонализированной медицины, где посредством молекулярной визуализации подбирается целенаправленная терапия с адекватным соотношением риск/польза для отдельных субпо-пуляций пациентов. Одной из задач терагпостикп является контроль реакции па лечение с целыо повышения эффективности и безопасности применения лекарственного средства. Более того, терагностика позволяет избежать проведения ненужного лечения
пациентов, для которых терапия не подходит, приводя, помимо снижения потенциального вреда, кзначи-тельной экономии денежных средств. 11редиолагают, что, наряду с обозначенными клиническими достоинствами, терагиостика может изменить и обычную модель бизнеса фармацевтических компаний, переориентируя его от классического блокбастера к созданию и выпуску средств целенаправленной терапии [40]. В настоящее время наиболее ощутимые практические шаги в реализации логики терагностики были сделаны в области онкологии [231.
Впервые на целесообразность применения методологии терагпостикп в медицине критических состоянии обратила внимание группа немецких специалистов из университета Йены и чуть позднее французских - из госпитатя Cochin 129, 43]. Практически одновременно началась «примерка» данной стратегии для ведения пациентов с сепсисом [6|. В настоящее время всё большее значение справедливо придается геномному аиачизу в качестве диагностического аппарата терагпостикп 118-19| В нашей стране в одном из первых в мире совместном исследовании 111111 общей реаниматологии и 11нсти-тута общей генетики выявлена панель генетических маркёров, ассоциированная с повышенным риском развития как внебольничной, так п госпитальной пневмонии (комбинация полиморфных вариантов гена детоксикации ксенобиотиков - CYP1A1 и ии-терлейкииов I l.'i-б). Генетические факторы жрали также весомую роль и в детерминации ответа и на используемые в терапии лекарственные средства 111.
Тем не менее в рамках данной статьи, формулируя концепцию ведения больных сепсисом с позиций терагностики. хотелось бы ограничиться лишь доступными для практики настоящего времени диагностическими молекулярным тестами, а в выборе терапии - зарегистрированным в РФ лекарственными средствами и аппаратными технологиями. Создавая алгоритм действий врача па основе конкретного лабораторного теста, исходили как из данных литературы, так и собственного опыта. Мы. безусловно, не исключаем дискутабельности выдвинутых отдельных положений и рассматриваем предложенную логику в качестве иском основы для дальнейшего развития и совершенствования.
Диагностика сепсиса н выбор антибактериальной терапии
Клиническая ситуация. Пациенты с клинн-ко-лабораториыми признаками СВР различной степени тяжести без очевидной клинической манифестации инфекционного очага
Диагностический тест. Определение содержания в крови прокальцнтоннна (MKT) или комбинации биомаркёров (IIKT + С-реактивиый протеин) с целью идентификации популяции пациентов с СВР инфекционной природы - сепсисом.
Терапии. Эмпирическое назначение антибиотиков в соответствии с правилами деэскалационной терапии; расширение методов диагностики, направленных на поиск очага инфекта.
Обоснованue. 11еобходоiмо отмелп ь. что едшioii. общепринятой диагностической точки МКТ. указывающей на развитие сепсиса, не существует. Однако, как следует из большинства исследований, в качестве ориентира для принятия решения следует ориентироваться назначение выше 1.0 иг/мл [ 13-14, 411. Результаты метаанализаС. Wackeretal. показывают, что чувствительность и специфичность в диагностике сепсиса по уровню MKT почти достигают отметки в 80%, составляя в среднем 77 и 79% соответственно |41|. В Клинических рекомендациях экспертов SSC-2012 отмечается, что низкое содержание MKT (менее 0,5 иг/мл) у лиц с СВР с высокой степенью надёжности указывает на отсутствие сепсиса 1111. С-реактнвный протеин в целом обладает более низкой положительной предиктивиой диагностической способностью но сравнению с ПКТ - 47% против 68%, а его оптимальные диагностические значения находятся в диапазоне 79-88 мг/л. I ¡оказано некоторое повышение надёжности диагноза нозокомиаль-ного сепсиса при одновременном учёте содержания ПКТ и С-реактивного протеина и температуры тела [32]. 11олагаем. что в настоящее время вводить в качестве приоритетного теста диагностики иресепсин пока преждевременно. Если в первом сравнительном исследовании, выполненном в Японии, показано преимущество пресепсина перед IIKT в отношении его диагностической ценности, то в последующих -111 ¡формацио! 111ая цешюсть оказалась cpaBi i n.Moi i i i;i 11 было продемонстрировано обратное J35, 38]. Более того, непонятно, как будет изменяться его уровень после травмы, включая оперативные вмешательства, при вирусных инфекциях, туберкулёзе, системных заболеваниях соединительной ткани, нейтропениче-ской лихорадке и ряде других клинических ситуаций 11астораживает то обстоятельство, что различные исследователи дают крайне широкий диапазон диагност! (ческой точк 11 отсече! шя (cut-off) при t еде! !тифи ка-цни сепсиса - от362 (249-745) до 2 866 (1 579-4 154) иг/мл [5,35.38]. В результате пока не ясно, на какую же цифру ориентироваться для принятия решения в клинической практике.
Клиническая ситуация. Пациенты с сепсисом и положительной гемокультурой.
Диагностический тест. Идентификация бактерий на основе определения масс-спектра бактериальных белков (прямое белковое профилирование) нзфлакоиас положительной гемокультурой. MALD1 -TOF (Matrix Assisted Laser Desorption Ionization -Time of Flight) масс-спектрометрия - аналитический метод измерения массы молекул анализируемого вещества. Посредством сопоставления масс-спектра выявленного белка с базой данных микрорганизмов выполняется дагностика этиологии сепсиса
Терапия. Раннее начало эти отрои ного лечения в соответствии с обнаруженным возбудителем.
Обоснование. MALDI - TOF позволяет выполнять более быструю детекцию возбудителя в крови с установлением его родовой и видовой принадлежности и начать адекватную антибактериальную терапию (А ВТ) в течение 24 ч 110.39].
Диагностический тест. Verigene system Gram -Negative Blood Culture(GN - ВС). 11деитификация бактерий на основе определения последовательностей нуклеиновых кислот из флакона с положительной гемокультурой и генов, детерминирующих резистентность к антибиотикам.
Терапия. Раннее начало адекватной этиотрон-ной терапии сепсиса.
Обоснование. Verigene system (GN - ВС) в отличие от MA I.DI - TOF технологии может диагностировать иолимикробноз и бактерии с генами-детерминантами резистентности к антибиотикам, что ускоряет и повышает надёжность выбора препарата Время на выполнение анализа составляет 2 ч [37].
Клиническая ситуация. 11ациенты с сепсисом и MRSA (метицнллиирезистеитный 5. aureus) бактериемией.
Диагностический тест. Определение минимально-подавляюще!'! концентрации (MIIK) ваи-комнцниа к MRSA с помощью Е-теста.
Терапия. Выбор оптимального антибиотика для лечения сепсиса связанного с MRSA. 11ри МI IK менее 1 мкг/мл возможно использование ванкомн-иииа. а в случае М11К > I мкг/мл необходимо отдать 11редпочтен не даптом11цину.
Обоснование. МПК является важным параметром. влияющим на выбор оптимального антибиотика, отражающим активность препарата в отношении патогена. В частности, при терапии стафилококкового сепсиса связанного с метнциллннрезистентными бактериями, ванкомпцниом. при МПК. указывающей на формальную чувствительность панком и ни па. по все-таки превышающей 1 мкг/мл. летальность в 2 раза превышает таковую в сравнении с назначением даптомиципа 115,27]. Вероятно, в дальнейшем с этих позиций может быть рассмотрена и эффективность других препаратов, в частности совсем недавно за ре п icrp 11 рова иного тела ва! пиша.
Длительность антибактериальной терапии
Определение оптимальной длительности АБТ является крайне важным не только с позиций клинического исхода снижения риска побочных реакций и необоснованных материальных затрат, по. что не менее значимо, - индукции роста резистентности возбудителей, циркулирующих в конкретном стационаре. С этой целью в качестве важного подспорья практикующим врачам следует рассматривать ПКТ.
Диагностический тест. Оценка динамики содержания ПКТ в крови в процессе проведения АБТ.
Терапии. Остановка АБТ при клинической позитивной динамике и снижении содержания ПКТ на 90% от его исходных значений или до уровня в I--1 иг/мл.
Обоснование. Главный аргумент - наличие достаточного количества исследований, включая ме-Taai fan из, указы вающих i ia сравн имую клш шческу ю эффективность в случае остановки ЛБТ при ориентации на динамику ПКТ в крови |30|. Данная стратегия позволяет сократить длительность ЛБТ у пациентов с тяжёлым сепсисом и септическим шоком на 2-3 дня но сравнению с контролем без ущерба для пациента. Использовать ПКТ для определения продолжительности ЛБТ рекомендовано и экспертами SSC.-2012 1111. Между тем необходимо отметить, что общепринятого значения уровня ПКТ, указывающего на возможность остановки ЛБТ, не определено. Рекомендуемые значения ПКТ варьируют от 0,25 до А иг/мл. Полагаем, что в дополнение к клиническим признакам, отражающим течение сепсиса, значение которых приоритетно, прежде всего важна динамика содержания биомаркера в крови конкретного пациента. Очевидно, что кинетика IIKT. как и любой эндогенной субстанции, в условиях патологии может отличаться у различных больных и. как минимум, будет определяться реактивностью макроорганизма, этиологией инфекции. локализацией очага и состоянием функции ночек.
Назначение адъюиантной терапии
В свете уже приведённых фактов о результатах ПРКИ при сепсисе стал очевидным факт, что современные критерии диагностики сепсиса н его существующее подразделение но тяжести зачастую не позволяют аргументировать включение адъюван-тов или дополнительных методов в комплекс лечения и индивидуализировать терапию. В этой связи, анализируя их итоги, попытались распространить логику терагиостики но выделению групп больных с наиболее вероятным позитивным ответом па включение в комплекс терапии определенных фармакологических средств. I? этом отношении посчитали возможным ориентироваться не только на присутствие определённых молекулярных маркеров, но и па тестирующие воздействия или количественные значения некоторых гомеостатнческнх параметров.
Глюкокоргикостероиды
Диагностический тест. Инфузия в течение 2 сут гидрокортизона со скоростью 10 мг/ч или дробное введение по 50 мг4 раза в сутки с оценкой ответа но потребности в норадреналинеу пациентов с септическим шоком. В качестве основного клинического показания следует рассматривать потребность во введении норадренапша в дозах, превыша-
ющих 0.1 мкг • кг1 ■ мшг' в течение 12 ч от развития шока. О положительном ответе заключают при снижении скорости введения норадремалина в течение 2 сут на 50% от исходного.
Терапия. Введение гидрокортизона в дозе 200-300 мг/сут в том или ином режиме (круглосуточная инфузия пли болюс) на протяжении 3-5 дней после получения позитивного ответа
Обоснование. Применение глюкокортикосте-роидов (ГКС) при септическом шоке имеет весомую патофизиологическую аргументацию. 11рп прогрессирующем системном воспалении, возникшем в результате тяжёлой травмы или инфекции, сопровождающемся развитием органных нарушений. ГКС пытаются ограничить его деструктивное влияние с помощью их геномных (воздействие на геном) и негеномных эффектов. 11звестно, что у части пациентов с септическим шоком может преобладать блокада ГКС-рецепторов. В этой ситуации логично использование тестирующего воздействия, позволяющего оценить состояние ГКС-рецепторов и возможность реализации потенциально полезного эффекта от их подключения к терапии. 11о сути дела, наша позиция совпадает с предложением Р. Мапк, который полагает, что решение о необходимости добавления ГКС в варианте гидрокортизона 200 мг/сут должно приниматься индивидуально для каждого пациента, учитывая соотношение риск/польза [261. Представляется, что при таком подходе будет снижаться вероятность возникновения нежелательных лекарственных явлений от применения ГКС.
I Тредложения по использованию теста с адреио-кортикотроиным гормоном не получили экспертной поддержки в силу как недостаточной обоснованности. так и нереальности внедрения в повсеместную рутинную практику 1111 Оптимизацию гемо-динамических характеристик под влиянием низких доз связывают с задержкой натрия и воды, восстановлением чувствительности а-адренорецепторов к кагехоламинам. Доказано, что спустя несколько дней наступает репрессия генов, кодирующих ¡N05, со снижением содержания моноокенда азота. У пациентов с септическим шоком уже через час после назначения ГКС имело место увеличение числа функционирующих капилляров и тканевой перфузии [2,38]. Отмеченные эффекты ГКС на клеточном уровне имели и клиническую значимость, которая выражалась в более быстром регрессе синдрома по-лиорганнон недостаточности в целом п таких его составляющих, как шок. острая дыхательная недостаточность. почечная и печёночная дисфункции [2,3,33].
Иммуноглобулины
V V
Диагностический тест. Определение наличия в крови лппополисахарида (ЛИС) у пациентов с септическим шоком с помощью л юмул юс-теста.
Терапия. Внутривенное введение IgGAM начиная с 1-х сут от развития шока но 5 мл/кг три дня подряд.
Обоснование. Известно, что у пациентов с тяжёлым грамотр и нательным сепсисом и шоком эндотоксин и крови выявляется не во всех случаях. I. Shedel. скринировав по этому признаку пациентов для назначения IgGAM (нентаглобина). продемонстрировал впечатляющее различие в летальности в основной и контрольной группах - 1 и 32% [341. Более современный подход определения уровня активности эндотоксина (Endotoxin Activity Assay - ЕАА)6ыл предложен канадской компанией Spectral Diagnostics [311. в экспериментальных исследованиях было выявлено, что повышение уровня активности эндотоксина in vitro соответствует увеличению концентрации ЛИС в крови. Так. при значении ЕАА до 0,39 ед. концентрация эндотоксина достаточно низка и составляет около 100 иг/мл. тогда как при ЕАА в интервале 0,6-1,0 концентрация эндотоксина возрастает до 8 000 иг/мл [25]. Появление новой технологии определения активности эндотоксина создаёт предпосылки апробации и этого пути для принятия решения о проведении заместi >тел ь ной и м му ilOTepai hi и .
Антнтромбии-III
Диагностический тест. Определение развития явного ДВС-спндрома по критериям ISTII.
Терапия. Внутривенное введение AT-111 30 тыс. ед. в течение 4 сут подряд.
Обоснование. Эффективность препарата не удалось доказать в многоцентровом, контролируемом, рандомизированном исследовании, где использовали введение высоких доз AT-I1I Kybersept и в которое были включены 2 314 больных сепсисом [42j. I !е получено различия в летальности в группе AT-II1 и плацебо ни на28-й, ни па 56-й, ни на 90-й день от начала терапии. Эффект от AT-111 был обнаружен только при дальнейшем субпонуляцпонном анализе.
В связи с тем. что противовоспалительное действие АТ-П1 нейтрализуется при его совместном использовании с гепарином, результаты пересмотрели. выделив из группы леченных AT-111 и плацебо больных, не получавших гепарин. В итоге анализа установил и. что 90-дневная летальность была ниже при лечении AT-III. чем плацебо - 44.9% против 52.5% (р - 0,03). тогда как у больных, получавших гепарин, не установлено влияния AT-1II на исход ¡16]. Однако оказалось, что имела значение и структура органио-снстемиой дисфункции пациентов с сепсисом. Среди 229 больных с сепсисом и ЛВС-синдромом, согласно критериям IST! I. вте-рапии которых использовали AT-111. не получавших гепарин. 28-дневная летальность составила 25.4%. в то время как в группе плацебо - 40% (р - 0.024)
[20]. Таким образом, именно эта популяция больных с сепсисом должна рассматриваться для тар-гетиой терапии AT-III.
Генарнны
С о г ласно Клиническим ре ком е ндац ия м SSC-2012 назначение гепарина с целью профилактики тромбоэмболических осложнений (ТЭО) показано всем пациентам с сепсисом и септическим шоком, для чего рекомендуется введение как ие-фракционироваиного (НФГ), так и иизкомолеку-ляриых геиарннов (НМГ).
Диагнос тический тест. Определение клиренса креатииииа.
Терапия. При снижении клиренса креатииииа менее 30 мл/мин рекомендуется применение дать-тепарина или НФГ.
Обоснование. Логика терагиостикн предполагает. наряду с выделением пациентов, позитивно отвечающих на избранное фармсредство, и категорию лице повышенным риском осложнений, возникающих в ходе терапии. Наиболее грозным из осложнений для критических больных с сепсисом па фоне применения геиарннов является кровотечение. Оказалось, что наиболее значимым предиктором высокого риска геморрагических осложнений является клиренс креатииииа. В то же время снижение дозы сопряжено с риском увеличения ТЭО. В этих условиях необходим выбор препарата, не обладающего кумуляцией при остром повреждении почек. Оказалось, что наименьшим кумулятивным эффек-то.м обладают дальтепарин и 11ФГ111,36]. 11о этой причине в новую версию рекомендаций SSC-2012 п была внесена соответствующая поправка.
Сорбция лнпополисахарида
Подходы терагиостикн сегодня апробируются в полномасштабных клинических исследованиях. проводимых в США и Канаде, применительно и к такой технологии, как Л ПС-сорбция. Наличие определённого положительного опыта в России послужило побудительным мотивом для изложения складываюикйся ситуапни.
Диагностический тест. Определение уровня активности эндотоксина в крови (Endotoxin Activity Assay - ЕАА) у пациентов с эндотоксинемией и сеп-тическим шоком.
Терапия. При ЕАА более 0.6 ед. выполнение 1-2-кратной сорбции ЛИС на специальных колонках. элиминирующих эндотоксин из крови (Alteco-адсорбер, картриджи Toraymyxin™ и т. п.). в течение 1-х сут от развития шока.
Обоснование. Эндотоксин - компонент стенки грамотринательных бактерий - играет важную роль как триггер врождённого иммунного ответа. Рол ь Л П С в н и ициат 111С В Р и орган но-систем н ых
расстройств убедительно доказана. В первом систематическом обзоре I). Cruz et al., включивших 16 контролируемых исследовании (9 рандомизированных). 15 из которых был и выполнены в Яиоиии. показано, что гемоперфузия на иолимикснне В сопровождается повышением уровня артериального давления, коэффициента окснгенацни. уменьшением потребности в катехоламинах и снижением риска смерти - RR -0,53 (0,43-0,65). Вместе с тем авторы систематического обзора оценили эти исследования как имеющие субоптимальиое качество |8|
Чуть позднее I). Cruz et al. продемонстрировали аналогичные результаты в собственном исследовании на группе пациентов с абдоминальным сепсисом п септическим шоком |9]. Экспериментальные и клинические работы но исследованию эффективности применения Altcco-адсорбера при моделировании сепсиса у животных, проведённые в Швеции, также показали достоверное снижение концентрации в крови .'Л 1С. медиаторов воспаления и улучшение показателей гемодинамики и, прежде всего, сердечного выброса.
В клинической практике своевременное использование селективной сорбции ЛИС у пациентов с грамотринательным септическим шоком приводит к стабилизации гемодинамики, раннему отказу от вазопрессоров и карднотоннков, нередко предотвращает прогрессировать органной дисфункции [221 Тем не менее, принимая во внимание современные тенденции но первоочередной оценке новых технологий у больных в наиболее тяжёлом состоянии, было решено сконцентрировать внимание на пациентах с септическим шоком и высокой активностью эндотоксина. Построению дизайна способствовали результаты исследования I). Klein et al., в котором среди 53 пациентов с септическим шоком была выявлена взаимосвязь между ЕЛА и летальностью: 16% при значении ЕЛА менее 0.4. и 34% при ЕЛА в интервале 0.4-0.59. тогда как при уровне активности эндотоксина более 0.6 летальность возрастала до 50% |211 К сожалению, гест ЕЛА, несмотря на удовлетворительную чувствительность - 85,3%, обладает низкой специфичностью - 44%, что ограничивает его применение в качестве надёжного биомаркёра эндотоксемии |25|. С позиций терагностнкн необходим поиск дополнительных биомаркёров, позволяющих надёжно стратифицировать пациентов для принятия решения о проведении сорбции ЛИС.
Заключение
Идея персонализированной медицины, ставящая в центр внимания конкретного больного со всеми его особенностями, не нова. 11а неё опирались ещё российские классики XIX в. - М. Я. Мудров и Н. И. 11ирогов. «Врач лечит не болезнь, а больного...» Что же нового в терагностике? 11овое па оче-
редном витке спирали научного познания заключается в индивидуализации лечения не только на основании анамнеза и клинических признаков, но с позиций не видимых глазом особенностей патологического процесса у конкретного пациента, отражением которого может быть динамика определённых молекулярных субстанций или изменения па уровне генома. Пациенты с сепсисом представляют собой крайне гетерогенную группу но клиническим и патофизиологическим проявлениям эндогенного ответа на ннфект. Кроме того, при сепсисе, как стало понятно, неоднородной но своим свойствам является и популяция возбудителя. Между тем настоящий уровень знаний не позволяет нам пока приступить к построению полноценной персонализированной терапии, основанной исключительно на нротеомике и геномике.
Нами предпринята попытка осторожного рассмотрения позитивных примеров ведения пациентов с сепсисом или подозрением на данный патологический процесс с позиций стратегии «диагностический тест —» терапия», которые доказывают целесообразность более широкого внедрения в практику подходов терагиостики.уделения приоритетного внимания данному направлению в проводимых научных исследованиях. Уже сейчас с помощью использования определённых молекулярных и инструментальных диагностических тестов возможен более обоснованный подбор целенаправленной п в определённой степени персонализированной терапии, контроль реакции на проводимое лечен не, повышение эффективности и безопасности применения лекарственных средств, а также в некоторых случаях экономии материальных затрат.
Мы полагаем, что логика терагиостнки должна быть, безусловно, одной из перспективных составляющих развития медицины критических состояний в целом, а не только сепсиса
ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ:
Рудное Владимир Александрович
ГБОУ ВПО 4Уральский государственный медицинский
университет
доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой анестезиологии, реаниматологии и токсикологии.
620028. г. Екатеринбург, ул. Ренина, д. 3. Тел.:8 (343) 266-95-06.
E-mail: vrudnoz&matfru
Кул обухов Владимир Витальевич
ФГБУ «Институт хирургии им. А. В. Вишневского»,
кандидатмедиирнскихнаук, заведующий отделением
анестезиологии и реанимаири.
115093, г. Москва, ул. Большая Серпуховская, д. 27.
E-mail: г к ш tabu khon&ffn ail. com
Литература
1. Мороз В. В > Смелая Т. В., Голубев А. М. н др. Генегика и медицина критических состояний: от теории к практике // Обш. реаниматол. - 2012. -VIII - ММ. -G 4-12.
2. Аппзпе D., Belllssant E>Bollaert Р.-Е etaL Corticosteroids in treatment severe sepsis and septic sb:ckln adults A systematic review// JAMA. - 2009. - VoL 301. N>22.-P. 2362-2375.
3. Annane D. Corticosteroids for severe sepsis: an evidence-based guide for physicians // Ann. Intens. Care. - 2011. - Vol. 1. - P. 7-13.
4. Bone R. С Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS> and CARS // Crlt. Care Med -1996.-VoL 31.-P. 1125-1128.
Behnes M., Bertsch Т., Leplorz D. et al. Diagnostic and prognostic utility of soluble CD 14 subtype (presepsln) tor severe sepsis and septic shock during the first week of intensive care treatment//Crlt. Care. -2014. - Vol. 18. - P. 507.
6 Claus R,Otto»G. P, Delgner H.-P. et al. Approaching сlinical reality: markers for monitoring systemic inflammation and sepsis // Curr. MoL Med - 2010. -VoL 10. -P. 227-235.
7. ChrousosG. PThehypMhalamic-pitultary-adrenala.xisandImmune-mediated inflammation // N. Engl I Med - 1995. - VoL 332. - P 1351-1362.
8 Cruz D., Perazella M., Bellomo R. et al. Effectiveness of polymyxin B-immobilized fiber column in sepsis: a systematic review//Crlt. Care.- 2C07. -Vol. ll.-P. R47.
9. CruzD.> Antoneill M>Fum^aUl R. etal. Early useofpolymyxin Вhemojvifuslon In abdominal septic shock The EUPHAS randomized controlled trial // JAMA -2009. - VoL 301. - P. 2445-2452.
10. Croxatto A> Prod'homG„ GreubG. Application of MALDI-TOF MS in clinical diagnostic microbiology // FEAIS Microbiol Rev. - 2012. - VoL 36. - P. 380-407.
11. DeilingerR.P,LevyM>RhodesA.etaL Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis andsepUc sh:-ck: 2012 //Crlt Care Med - 2013. - VoL 41. Suppl. 2. - R 580-637.
12. Endo S. Usefulness of presepsln in the diagnosis of sepsis in a multlcenter prospective study // J. Infect. Chemother. - 2012. - Vol. 18. N> 6. -P. 891-897.
13. Gendrel D., Raymond).,Cost I. et aLComparisono»fprocaldtonln with C-reactl ve protein, interleukin band interferon-alpha tor differentiation of bacterial vs. viral infections// Pediatr. Infect Dis. I. - 1999. - VoL 18 - P S75-818.
14. Harbarth S.> Holockova K., Froidevaux С Diagnostic value of procaldtonln. interleukin-6 and Interleukin-8 in critically ill patients admitted with suspected sepsis// Am I. Resplr. Crlt. Care Med - 2001. - VoL 164. - P 396-402.
15. van Hal S., Lodlse T.> Paterson D. The clinical significance of vancomycin MIC in S. aureus: systematic review and meta-analysis // CID- 2012 - VoL 54. -P. 755-771.
16c Hoffmann J.> Wiedermann С., luers M Benefit/risk profile of high-dose antlthrombln in patients with severe sepsis treated with and without concomitant heparin // Thromb. HaemosL - 2006. - VcJ. 95> № 5. - P 850-856.
17. Kellum L. Kong L., Fink Id. et al. Understanding the inflammatory cytokln response in pneumonia and sepsis//Arch. Intern. Med - 2C07. - VoL 167. -P. 1655-1663.
18. Kotz K.>XiaoW, Miller-GrazlanoC. et al Inflammation and the host response to Injury collaborate research program. Clinical mlcro-fiuidics for neutrophil genomics andproteomlcs// Nat. Med - 2010. - VoL 16. - P. 1042-1047.
19. Kelkar & S.> Relneke Т. M. TheranosUcs: combining imaging and therapy // BloconlugChem - 2011. - Vol. 22. - P. 1879-1903.
20. Klenast J.> luers M>WiedeimannC. Treatment effects o«f high dcseantlthiomtin witout concomitant hepartn with severe sepsis with or without disseminated intravascular coagulation // J. Thromb. HaemosL - 2006. - VoL 4. - P. ОД-97.
21. Klein D.> Derzko A.> Foster D. et al Dally variation in endotoxin levels Is associated with increased organ failure in critically III patients // Shock -2007. - VoL 28. - P. 524-529.
22. Kulatukhov V. Lfceofan endotoxin adsorber in the treatment of severe abdominal sepsis// Acta AnaesthesloL Scand - 2008. - Vol. 52, H> 7. - P. 1024-1025.
23. Llchtner R. R. Estro^en/EGF receptor interaction in brest cancer: rational for new therapeutic combination strategies // Blomed Pharmather. - 2006. -VoL 57.-P 447-451.
24. Marshall I Why have clinical trials In sepsis failed?//Trends. MoL Med - 2014. -VoL 20> № 4. - P. 95-203.
25. Marshall I . Foster D.. Vincent J.-L et al. DlagnosUc and prognostic Implications of cndotoxemla in critical illness: results of the MEDIC study // [. Infect Dls. -2004. - VoL 190. - P. 527-534.
26. Marlk P Glucocorticoids in sepsis: dissecting facts from flctlcn //Crlt Care -2011.-VoL 15.- P. 158.
27. Moor C. L., Osakl-Klyan P> Haque N. et aL Daptomvcln vs Vancomycin tor bloodstream infections due to methlciilln-resistant staphylococcus aureus with a high vancomycin minimum inhibitory concentration: a case-control study//CID - 2012. - VoL 54. - P 51-59.
28. Osplna-Tasc4nG.,BucheleG. Vincent J.-L. Multlcenter, randomized controlled trials evaluating mortality in intensive care: Doomed to fall?//Cut Care Med-
2008. - VoL 36. - P. 1311-1322.
29. Ptene F., Courtlne E> Carfou A. et al Toward theragnostics // Crlt CareMed -
2009. - VoL 37>№ 1. - P. 50-58.
30. Prkno A.. Waker C.> Brunkhorst F. et al. Procaldtonln-guided therapy In Intensive care unit patients with severe sepsis and septic shock - a systematic review and meta-analysis // Crlt. Care. - 2013. - Vd. 17. - P R291.
31. Romaschln A., Harris D., Rlbelro M et al. A rapid assay of endotoxin in whole NocduslngatUologousneutro»phU-<Wpendeiitchemllumlnescence//I. Immunol Methods. - 1998. - VoL 212. - P 169-185.
32. Robrtque L.> Selourne C., Klpnls E. et al. A composite score combining proralcltonln, C-reactlve protein and temperature has a high positive value tor diagnosis of intensive care-acquired Infections// BMC Infect. Dls. - 2013. -VoL 13.-P 159.
33. Sllgl W> Miner D. A., Sunduir S. et aL Safety and efficacy of corticosteroids lorv the treatment of septic stock: systematic review and meta-analysis // CID 2009.-VoL 49.-P.93-101.
34. Shedel I> Drellhausen U. Nentwig B. Treatment of gram-negative septic shock with an immunoglobulin preparation: a prospective, randomized clinical trial // Cilt. Care Med - 1991 - VoL 19. - P 1104-1113.
35. Shozushlma T.,Takahashl G., Matsumoto N. et al. Usefulness of presepsln measurement as marker for diagnosis and severity of sepsis that satisfied diagnostic criteria of SIRS // 2011. - VoL 17, >* 6. - P 764-769.
36. Schmld P> Fischer A., Wulllemln W. Low-molecular wight hparln in patients with renal insufficiency // Swiss Med. Wlkly. - 2009. - VoL 139. -P 438-452.
37. To)o M.> FuUta T., Ainoda Y. et aL Evaluation of an automated rapid diagnostic assay for detection of gram-negaUve bacteria and their drug-resistance genes in positive blood cultures // Pics One. - 2014. - VoL 9.- ID e07315.
38. tnia M> Plzzolato E., Lucchlarl M. et al. Diagnostic and prognostic value of presepsln in the management os sepsis in emergency department: a multlcenter prospective study //Crlt. Care. - 2013. - VoL 17. - P. Rl 68.
39. Vlek A.. Bonten M., Boel E. Direct matrix-assisted laser desorption ionization time of flight mass-spectrometry impro-ve appropriateness of antibiotic treatment ol'bacteremla // Plos One. - 2012. - VoL 7. - P. e32589.
40. Warner S. Diagnostic + Therapy = Theragnostlc//Scientist. -2004. - Vol. 18 -P. 38-39.
41 Wacker C., Prkno A. Brunkhorst P et al. Procalclto-nln as a diagnostic marker for sepsis: a systematic review and meta-analysis // Lancet Inf. Dis. - 2013. -VoL 13.-P 426-435.
42. Warren B„ Eld A., Singer P et al. High-dose antlthromNnelll in severe sepsis. A randomized controlled trial // IAMA. - 2C01. - Vol 286. - P 1869-1878.
43. Winning I., Claus R, Huse R. et aL Molecular biology on ICL' // Minerva anestesloL - 2C06. - VoL 72. - P 255-267.
44. Wong H.. Cviianovlch N > Allen G. et al. ValldaUon of a gene express ion-based subclassificaUon strategy for pediatric sepUc shock //Crlt Care Med - 2009. -VoL 39.-P.2511-2517.
45. Wong H.. Cvitanovlch N.. Anas N. et aL Developing a clinical feasible personalized medicine approach to pediatric septic shock // Am. 1 Res. Crlt. Care Med - 2015. - VoL 191. - P 309-315
References
I Moroz V.V> Smelaya Т. V, G olubev A M et al. Genetics and medicine of critical states: trail theory to practice Obsch. Reanimatof., 2012» VIII > no. 4, pp. 4-12. (In Russ.)
2. AnnaneD.. Belllssant E.» Bollaert R-E et al. Corticosteroids in treatment severe sepsis and septic shock in adults. A systematic review. JAMA, 2009, vol 301, no. 22, pp 2362-2375.
3. Annane D. Corticosteroids for severe sepsis: an evidence-based guide tor physicians. Ann. Inte** Care, 2011, voL l> pp. 7-13
4. Bone R С Sir Isaac Newton, sepsis. SIRS, and CARS. Crtt. Care Med., 1996, vol 31, pp. 1125-1128.
5. Behnes M., BertschT,Leplorz D. etal. E>lagnostic andprognostic utility otsoluble CD 14 subtype (presepsln) for severe sepsis and septic shock during the first week of intenslw care treatment Crit. Cae, 2014> vol. \$> pp. 507,
o. Claus R ,Otto.G.R,Deigner H.R etal. -Approachingclinical reality: markersfor monitoring systemic inflammaUon and sepsis. Curr. МЫ. Metí. 2010, vol. 10, pp. 227-235.
7. ChrousosG.P The hypMhalamlc-pltuitaiy-adrenal axis and immune-mediated inflammation. N. Ещ!. ]. hied , 1995. vol 332, pp. 1351-1362.
8. Cruz D., Perazella M.> Bellomo R et al Effectiveness of polymyxin R-tmmobi-llzedfiter column In sepsis: a systematic review. OX. Care, 2007, vol I l,pp. R47.
9 Cruz D., AntonelU M > Fumagalll R. et al. Early use of polymyxin В hemoper-fuslon in abdominal sepUc shock. The EUPHAS randomized controlled trial. /AAÍA 2009. vol. 301, pp. 2445-2452.
10. Croxatto A., Prod'hom G.,GreubG. Application ofMALDI-TOF MS In dlnlcal diagnostic microbiology. F£VfSMicrobio! Rev., 2012, vol. 36, pp. 380-407.
II DeUlivier RP.Levv M. Rhodes A. etal. Surviving sepsis campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock 2012. Crtt. Care Med., 2013, voL 41>suppl. 2. pp. 580-637.
12. EndoS. Usefulness of presepsln in the diagnosis of sepsis in a multicenter prospective study. J. Infact. Chemother* 2012, vol. 18. no 6, pp. 591-897.
13. Gendrel D.. Raymond J., Cost J. et al. Comparison of procalcltonln with C-reactlve protein, interleukin 6 and Interferon-alpha for differentiation of bacterial vs. viral infections. Pedkttr. Infect. Dis. /., 1999, voL 18. pp. 875-818.
14 Harbarth S.. Holockova K.. Froidevaux C. Diagnostic value of procalcltonln, Interleukinand Interleukin-«S In critically ill patients admitted with suspected sepsis. Am. /. Resplr. Crtt. Care Med., 2001. vol. 164, pp. 396-402.
15. van Hal S., Lodise Т., Paterson D. The clinical significance of vancomycin MIC in S. aureus: a systematic review and meta-analysis. СЯ>, 2012, vol. 54, pp. 755-771.
16. Hoffmann ).. Wiedermann G> Juers Л1. Benefit»risk profile of high-dose antl-thrombln in paUents with severe sepsis treated with and without concomitant heparin. ThromtK Haemost2006. vol. 95, no. 5. pp. 850-856.
17. Kellum I.. Kong L., Fink M. et al. Understanding the Inflammatory cyto-kin response in pneumonia and sepsis. Arch, ¡ntern Med., 2007, vol. 167, pp. 1655-1663.
18 Kotz K^XlaoW^Miller-GrazianoC. et al Inflammation and the host response to inlury collaborative research program. Clinical microfluidics fee neutrophil genomics and proteomlcs. Nat. Med., 2010. vol. 16> pp. 1042-1047.
19. Kelkar S.S., Relneke T.M. Theranostlcs: combining imaging and therapy. Btoamfug CAem., 2011, vt>L 22.pp. 1879-1903.
20. Kienast ).> luers M > Wiedemann C. Treatment effects ofhlgh dose ant I thrombin witout concomitant heparin with severe sepsis with or without disseminated intravascular coagulation /. Throtub. Haemost., 2006. vol. 4. pp. 90-97.
21. Klein D., Derzko A., Foster D. et al. Dally varlaUon In endotoxin levels is associated with Increased organ failure in critically ill patients Stock. 2C07, vol 28. pp. 524-529.
22. Kulabukhov V. Use of an endotoxin adsorber in the treatment of severe abdominal sepsis. Acta Anaesthesia. Scand, 2008, voL 52, no. 7. pp. 1024-1025.
23. Llchtner R.B. EstrogenVEGF receptor InteracUon in breast cancer: rational for new therapeutic combinaUon strategies Biomed Phannather., 2006. vol. 57, pp. 447-451.
24. Marshall |. Why have dlnlcal trials in sepsis failed? Trends Mol Med., 2014, vol 20. no. 4. pp. 95-203.
25. Marshall J., Foster D., Vincent J.L. et al. Diagnostic and prognostic implications of endotoscemla in critical Illness: resultsof the MEDIC study. /. bfect Dis., 2004, vol 190, pp 527-534.
26. Marlk P. Glucocorticoids in sepsis: dissecting facts from fiction. Oft Care, 2011, vol 15, pp. 158,
27. Moor C.L., Osaki-Klvan P., Haque N. et aL Daptomycln vs Vancomycin for bloodstream Infections due to methlcillln-resistant staphylococcus aureus with a high vancomycin minimum inhibitory concentration: a case-control study. QD, 2012, vol. 54, pp. 51-59.
28. Osplna-Taso5n G., BucheleG. Vincent Jl. Multlcenter. randomized controlled trlak evaluating mortality in Intensive care: Doomed to fall? Crit. Care Med..20C6, vol 36. pp. 1311-1322.
29. Pene F., Courtine E.> Carlou A et al Toward theragnostics Crit. Care Med., 2009, vol. 37.no. 1. pp. 50-58.
30. Prkno A., Waker C, Brunkhorst F. et al. Procalcltonin-guided therapy in intensive care unit patients with severe sepsis and septic shock - a systematic review and meta-analysis. Crit. Care 2013, vol. 17, pp. R291.
31. Romaschln A., Harris D> Rltelro M et aL A rapid assay of endotoxin in whole blood using autologous neutrophll-dependent chemilumlnescence. /. Immunol. Methods, 1998, vol 212, pp. 169-185.
32. Robrlque L, Sejourne C., Kip n is E. et al A composite score combining procalcltonln, C-reactlve protein and temperature hasa high positive value for diagnosis of Intensive care-acquired infections. BMC Infect Dis., 3)13. vol. 13, PP. 159.
33. Sligl W, Miner DA., Sundurr S. et al Safety and efficacy of corticosteroids forv the treatment of septic shock: a systematic review and meta-analysis. CID. 2009. vol. 49. pp. 93-101.
34. ShedelI>Drellhausen U.NentwigB Treatment cfgram-negatlve septic shock with an Immunoglobulin preparation: a prospective, randomized clinical trial.
Crit. Care Med., 1991, vol. 19, pp 1104-1113.
35. Sho-zushlma T., Takahashl G.. Matsumoto N. et al Usefulness of presepsin measurement as marker for diagnosis and severity of sepsis that saUsfied diagnostic criteria of SIRS. 2011, vc4.17, no. 6. pp. 764-769.
36. Schmld P, Fischer A.. WUlllemln W. Low-molecular wight hparin in patients with renal Insufficiency. Sh*sMed WIHy, 2009, vol. 139. pp. 438-452.
37. Tojo M.> Fullta T, Alnoda Y. et al. Evaluation o»f an automated rapid diagnostic assay for detection of gram-negative bacteria and their drug-resistance genes in positive blood cultures. PLoS One, 2014, vol 9, ID e07315.
38. Ulla M.. Plzzolato E., Lucchlarl M. et al. Diagnostic and prognostic value of presepsln in the management os sepsis In emergency department a multi-center prospective study Crit. Care, 2013. vol. 17.pp. R168.
39. Vlek A,. Ben ten M.,Boel E Direct matrix-assisted laser ¿«sorption ionization time of flight mass-spectrometry Improve appropriateness of antibiotic treatment of bacteremia. PLoS One, 2012, voL 7, pp e32589.
40. Warner S. Diagnostic + Therapy = Theragnostic Scientist, 2004, vol 18, pp. 38-39.
41. Wacker G, Prkno A.. Brunkhorst P e< al. Procalcltonln as a diagnostic marker for sepsis: a systematic review and meta-analysis. Lancet b\f. Dis., 2013, voL 13, pp. 426-435.
42. Warren B., Eld A , Singer P. et al. High-dose antithrombine III In severe sepsis. A randomized controlled trial. JAMA, 2001. vol. 286, pp. 1869-1878.
43. Winning I, Claus R.,H use R etal. Molecular biology onlCU MinenvAncstestoh 2006, vol 72, pp. 255-267.
44. Wong H„ Cvijanovich N.> Allen G. et al. Valldatlo-n o»f a gene expression-based subclass! ficatlo*n strategy for pediatric septic shock Crtt. Care Med., 2009, vol. 39, pp. 2511-2517.
45. Wong H* Cviianovich N., Anas N. et aL Developing a clinical feasible personalized medicine approach to pediatric septic shock. Am. J. Res. Crtt. Case 1\fed., 2015, vol. 191, pp 309-315.
