CC BY
76СЕПСИС И ДИСФУНКЦИЯ ПЕЧЕНИ - СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ
ПРОБЛЕМЫ
(Обзор литературы)
С.П. Свиридова, Ю.И. Патютко, А.В. Сотников ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва
Реферат. В данном обзоре литературы представлены клеточные и молекулярные механизмы повреждения печени при сепсисе. В процессе сепсиса печень играет ведущую роль в регулировании широкого спектра ключевых метаболических, гомео-статических и защитных реакций - связывании бактерий и производстве воспалительных медиаторов, а также в модуляции иммунитета. На основании многочисленных исследований доказаны основные патогенетические механизмы поражения печени при сепсисе - окислительный стресс и цитокин/эндотоксин опосредованное повреждение. Новые трансляционные исследования молекулярных механизмов развития тяжелого сепсиса, проведенные группами ученых из Австрии, Германии и Великобритании, предоставляют ценный новый взгляд на патогенез нарушений функций печени при сепсисе. Авторами установлены изменения содержания в плазме желчных кислот в ранние часы развития сепсиса, которые указывают на дисфункцию печени с высокой чувствительностью и специфичностью, и клинические исходы были связаны с тяжестью этих изменений в печени и коррелировали с прогнозом. Метаболические изменения и воспалительная реакция приводят к снижению биотрансформационной функции печени, особенно снижению активности цитохрома Р450, что вызывает значительное ухудшение выведения из организма эндо-биотиков и ксенобиотиков. Установлено, что сепсис индуцирует перепрограммирование метаболических функций печени параллельно выраженности нарушений не только I и II фазы этапа биотрансформации, но и канальцевого транспорта. Провоспа-лительные цитокины, продуцируемые клетками Купфера, ведут к подавлению в гепатоцитах регуляции различных АТФ-зависимых транспортеров, вовлеченных в ток желчи, координируемых ядерными рецепторами и факторами транскрипции, что служит причиной внутридолькового холестаза. Печень при сепсисе вовлечена во многие патологические процессы, её повреждения вызывают серьезные нарушения метаболизма, иммунного ответа, процессов коагуляции, детоксикации и антимикробной защиты. Лучшее понимание патофизиологического ответа печени на сепсис, раннее выявление дисфункции печени и начало соответствующего лечения тяжелого сепсиса имеют решающее значение для улучшения показателей выживаемости.
Ключевые слова: сепсис, полиорганная недостаточность, печеночная недостаточность, печеночная дисфункция, ци-
токины.
SEPSIS AND LIVER DYSFUNCTION: STATE OF THE ART
(Review)
S.P. Sviridova, Yu.I. Patyutko, A.V. Sotnikov N.N. Blokhin Cancer Research Center, The Ministry of Healthcare of Russian Federation, Moscow, Russia
Abstract. Cellular and molecular mechanisms of liver injury in sepsis are described. The liver plays a major role in a wide range of metabolic, homeostatic and defensive reactions in sepsis: the binding of bacteria and production of inflammatory mediators, as well as immuno-modulation. Numerous studies showed that oxidative stress and cytokine/endotoxin-mediated damage are the main pathogenetic mechanisms of liver injury in sepsis. Novel translational researches of the molecular mechanisms of severe sepsis conducted by authors from Austria, Germany and the UK provide a valuable view on the pathogenesis of liver dysfunction during sepsis. Shifts of plasma concentrations of bile acids in the early hours of sepsis are associated with liver dysfunction with high sensitivity and specificity, and clinical outcomes are associated with the severity of these changes and correlate with prognosis. Metabolic shifts and inflammatory reaction reduce biological transformation in the liver (especially activity of cytochrome P450 is decreased), resulting in significant deterioration of endo- and xeno-biotisc excretion. It was established that sepsis induces the reprogramming of metabolic liver functions in accordance with the severity of phase I and phase II biotransformation and tubular transport disorders. Inflammatory cytokines produced by the Kupffer cells lead to hepatocytes' suppression of various ATP-dependent transporters involved in bile current resulting in intralobular cholestasis. Liver dysfunction plays role in many pathological processes and causes serious damage to metabolic state, immune response, coagulation, detoxification and antimicrobial protection. A better understanding of the liver pathophysiology in sepsis, early detection of liver dysfunction and prompt appropriate treatment of severe sepsis are crucial for improving of the survival rates.
Key words: sepsis, systemic dysfunction, liver failure, liver dysfunction, cytokines.
Текут по телу жизненные соки, И в печени сокрыты их истоки. Щади премного печень. От нее Всех органов зависит бытие. Запомни, в ней основа всех основ: Здоров дух печени - и организм здоров.
(Авиценна)
Сепсис - ведущая причина госпитализации и смертности: ежегодно во всем мире регистрируют примерно 18 миллионов случаев сепсиса, и смертность достигает почти 30% [1, 2].
Многочисленные исследования по изучению патогенеза сепсиса и поиску новых путей решения этой проблемы не привели к существенному снижению летальности, которая и в последние годы остается высокой.
Около 40% больных госпитализируют в отделения интенсивной терапии в связи с сепсисом, тяжелый сепсис возникает примерно у 30% больных и септический шок у 15% [3]. Прогрессирование системного воспаления и развитие тяжелого сепсиса и септического шока остаются острой проблемой в отделениях интенсивной терапии и реанимации из-за сохраняющейся высокой смертности, которая составляет 30-50% [4, 5]. Основная причина
смертности связана с развитием синдрома полиорганной дисфункции/недостаточности (ПОН).
Индуцированная сепсисом ПОН - наиболее частая причина смерти пациентов в палатах интенсивной терапии, выживаемость составляет 30-80% и коррелирует с числом пораженных органов [6, 7, 8]. Дисфункция органов классически представлена дыхательной, почечной, сердечно-сосудистой, печеночной, гематологической, желудочно-кишечной и центральной нервной системой [9].
В процессе сепсиса печень играет ведущую роль в регулировании широкого спектра ключевых метаболических, гомеостатических и защитных реакций (связывании бактерий и производстве воспалительных медиаторов), а также в модуляции иммунитета [10]. Прогрессирование печеночной дисфункции в составе пОн является предиктором повышенной смертности [11].
По данным Bonde P et al., Nesseler N. et al., Horvatits T. et al., дисфункция печени является одним из компонентов ПОН и тяжесть повреждения печени, как правило, ассоциируется с плохим прогнозом, но ее точная частота остается неясной [11, 12, 13].
Две наиболее распространенные причины печеночной дисфункции при сепсисе - гипоксический гепатит (ГГ) и сепсис-ассоциированный холестаз [14]. По данным Kramer L. et al., Mesotten D et al., гипоксическое повреждение печени выявляется у 10% пациентов отделения интенсивной терапии, а холестаз у 20% [15, 16].
ГГ обусловлен несоответствием между доставкой кислорода к печени и ее потребностью в кислороде -наиболее частая причина повреждения печени у критических больных [17]. Причиной ГГ в 90% случаев является острая сердечная недостаточность, острая дыхательная недостаточность, септический шок. Частота ГГ при септическом шоке, по материалам исследования Raurich JM et al. среди пациентов отделений интенсивной терапии, составляет 13,8% с госпитальной летальностью в 84% [18].
Факторы риска, связанные с высокой смертностью больных с ГГ: высокие уровни в сыворотке аспартаттран-саминаз (Р=0,02), лактатдегидрогеназы (p=0,03), лактата (Р<0,01); показателя МНО - международное нормализованное отношение (p<0,001); состояние септического шока и S0FA>10 баллов. Пиковый уровень АСТ обычно выше и раньше, чем АЛТ, также значительно повышен уровень ЛДГ, отражающий острое клеточное и митохонд-риальное повреждение [19].
Дисфункция печени в условиях септического шока считается двухфазным процессом с начальным развитием ГГ и последующей через несколько дней желтухой [20, 21]. Умеренное повышение сывороточного билирубина отмечается у всех больных ГГ, но редко сопровождается выраженной желтухой клинически [18, 19].
На основании динамики содержания билирубина в сыворотке крови сепсис-ассоциированная дисфункция печени традиционно выявляется в более поздних сроках развития ПОН [22, 23, 24].
Thomson S.J. et al. оценивали повреждение печени в день поступления больных в ОРИТ по показателям билирубина, трансаминаз - АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы (Щф), and Y-глутамилтранспептидазы (y-ГТП). У 61% поступивших в ОРИТ больных имелись изменения функциональных показателей печени. Необходимость в продленной вентиляции, гемофильтрации или гипотензия в течение первых 48 часов госпитализации в ОРИТ были связаны с изменениями АСТ [OR 2,7 (1,2-6,0)], щелочной
фосфатазы [OR 2,8 (1,1-7,3)] или y-ГТП [OR 3,9 (1,9-8,3)] и коррелировали с 30-дневной летальностью [25].
Дисфункция печени может варьировать от субклинической формы до явной недостаточности. Содержание общего билирубина в сыворотке в норме менее 0,2-1,0 мг/дл, или менее 3,4-17,1 мкмоль/л. Печеночная несостоятельность определяется по острому развитию гипер-билирубинемии >34,2 мкмоль/л, подъемом сывороточной активности АЛТ и митохондральных ферментов (АСТ, ЛДГ4 и ЛДГ5) более чем в два раза по сравнению с верхней границей нормы, увеличению МНО и развитию гипогликемии. По данным исследования Kramer L et al. раннее нарушение функции печени, развившееся в течение 48 часов после поступления в ОРИТ (билирубин в сыворотке крови >2 мг/дл), было выявлено у 11% больных в критическом состоянии и являлось специфическим независимым фактором риска смертности [15].
Гипербилирубинемия и параллельное повышение уровня сывороточных желчных кислот у пациентов отделения интенсивной терапии отражают холестаз и связаны с неблагоприятным исходом [26].
Трансляционная медицина - новый этап развития молекулярной медицины. Новые трансляционные исследования дали представление о дисфункции печени при сепсисе. Недавними исследованиями Kortgen A et al., Bauer M. et al., Recknagel P et al. установлена дисфункция печени в начальной - ранней фазе развития сепсиса [27, 28]. Исследованиями Bauer M. et al. показано, хотя традиционно билирубин используется для мониторинга выделительной системы, становится все более и более ясно, что этот диагностический подход недооценивает проблему и игнорирует патофизиологически важные желчные кислоты (ЖК), которые указывают на дисфункцию печени с высокой чувствительностью и специфичностью уже в день развития сепсиса [29].
Группами ученых из Австрии, Германии и Великобритании, во главе с Recknagel Р. из Йенского университета в Германии, проведены обширные исследования молекулярных механизмов развития тяжелого сепсиса, используя клеточные культуры, экспериментальные модели перитонита, а также пациентов, отвечающих стандартным критериям тяжелого сепсиса/септического шока в день постановки диагноза. Авторами установлены изменения содержания в плазме желчных кислот в ранние часы развития сепсиса, и клинические исходы были связаны с тяжестью этих изменений в печени и коррелировали с прогнозом.
Исследования дали авторам основание утверждать, что дисфункция печени является ранним признаком сепсиса и активация сигнального пути PI3K (фосфоинозитол 3-киназа - один из важнейших регуляторных белков, находящихся на пересечении различных сигнальных путей и контролирующих ключевые функции клетки) играет решающую роль в развитии дисфункции печени [28]. Установленные данные могут иметь важные последствия для лечебной тактики пациентов в критическом состоянии.
Патофизиологические изменения, связанные с дисфункцией печени при сепсисе. Печень - жизненно важный орган с многообразными функциями, направленными на поддержание гомеостаза в организме. Печень при сепсисе вовлечена во многие патологические процессы, её повреждения вызывают серьезные нарушения метаболизма, иммунного ответа, процессов коагуляции, детоксикации и антимикробной защиты.
Функционирование печени в норме и при сепсисе оределяется сложным взаимодействием гетерогенных субпопуляций клеток, формирующих ее.
Классическая печеночная долька сформирована из гепатоцитов и синусоидных капилляров, сходящихся к центральной печеночной вене. На уровне синусоидов осуществляется транссосудистый обмен между клетками печени и кровью. Эндотелий синусоидов печени отличается от сосудистого эндотелия других тканей тем, что ему не присущи плотные контакты и базальная мембрана; эти уникальные особенности обеспечивают трансэн-дотелиальный перенос лимфоцитов посредством различных механизмов. Синусоидальные клетки печени (СКП) являются «первой линией обороны» при встрече с различными патогенами, токсинами и др. повреждающими факторами, так как синусоиды и микроциркуляция, по определению академика РАН Ивашкина В.Т., служат плацдармом и объектом иммунопатологических реакций [30].
К синусоидальным клеткам печени (СКП) относят эн-дотелиальные клетки синусоидов (ЭКС), звездчатые клетки печени (ЗКП - клетки Ито), клетки Купфера (КК), Рй-клетки (ПК), дендритные клетки (ДК). СКП составляют около 33% от клеточного состава печени, при этом доля ЭКС достигает 70%, ЗКП - 10%, КК - 20%, ПК - <1% [31, 32]. Каждый тип этих клеток, разнообразно взаимодействующих с соседними клетками, включен во множество физиологических реакций. Патофизиологические изменения ЭКС печени при сепсисе имеют далеко идущие последствия на функции печени и на обмен веществ [33].
Достижением молекулярной биологии последнего десятилетия является открытие транскрипционной регуляции генов, участвующих в воспалительных реакциях [34, 35]. Транскрипция (лат. 1гапэсг1рИо - переписывание) -это перенос генетической информации с ДНК на РНК. Функция мРНК заключается в регуляции экспрессии генов.
ЛПС - основной компонент внешней мембраны гра-мотрицательных бактерий, поступая в кровь, взаимодействуют с клетками-мишенями, что приводит к образованию рецепторного комплекса в мембране клеток [36]. То11-подобные рецепторы (TLR) являются трансмембранными сигнальными паттерн-распознающими рецепторами и рассматриваются как ключевые рецепторы врожденного иммунитета [37]. TLR4 является основным рецептором для узнавания грамотрицательных бактерий. TLR4, экс-прессируемый на плазматической мембране различных типов клеток печени - один из самых сложных рецепторов, распознает ЛПС с помощью нескольких вспомогательных белков - мембранного белка CD14 и белка МЮ2, который непосредственно связывается с ЛПС. Распознавание ЛПС, опосредованное TLR4-MD-2 комплексом, запускает внутриклеточный каскад передачи сигнала, приводящий к активации сигнальных путей, в результате чего происходит экспрессия генов цитокинов ^N1^, ^-1, ^-2, ^-6, ^-12 и других), костимуляторных молекул и некоторых других генов. Продукты этих генов контролируют систему врожденного иммунитета и в дальнейшем направляют развитие специфического адаптивного (приобретенного) иммунного ответа, который опосредуется Ти В-клетками (Т- и В-лимфоцитами) [38, 39].
Регуляция интегральных путей метаболизма и иммунного ответа находится под контролем суперсемейства ядерных Х-рецепторов, названных впоследствии ядерными гормональными рецепторами (ЯГР) [40, 41].
По существу, печень представляет собой гигантскую железу, которая производит или привлекает лиганды этих рецепторов, включая желчные кислоты (ЖК), жирные кислоты, окисленные производные холестерина, ксенобиотические индукторы метаболизма лекарств и ретиноиды. ЯР в ответ на меняющиеся уровни их лиган-дов реагируют стандартными компенсаторными изменениями экспрессии генов, направленными на поддержание гомеостаза [42, 43].
Роль системных и микроциркуляторных нарушений в повреждении печени при сепсисе. Печень играет центральную роль во многих метаболических и иммунных процессах и защищена от гипоксии сосудистыми механизмами. К тому же, способность клеток печени извлекать кислород из крови уникальна и может превысить 90%. Общий печеночный кровоток составляет от 800 до 1200 мл/мин., что эквивалентно приблизительно 100 мл/мин. на 100 граммов веса печени. Хотя масса печени составляет лишь 2,5% от общей массы тела, печень получает около 25% от сердечного выброса. Печень, в отличие от всех других органов, получает кровь из двух источников: артериальную - из собственной печеночной артерии, венозную - из воротной вены. На долю портального кровотока приходится 70-75% этого объема, а на долю кровотока в печеночной артерии 25-30%. Парциальное давление кислорода выше в печеночной артерии, поэтому кислород практически в равной степени доставляется по обеим системам. Важной особенностью сосудистого русла печени является наличие большого количества анастомозов между сосудами систем воротной вены, печеночной артерии и печеночных вен [44]. Существует тесная взаимосвязь между объемом сердечного выброса и объемом печеночного кровотока в норме и при критических ситуациях, таких как кардиогенный, геморрагический, септический шок и других условиях.
Многочисленные исследования показали, что существует стойкая корреляция между сердечным выбросом и макрососудистым гепатоспланхническим притоком при сепсисе. Центральным механизмом, который контролирует и обеспечивает постоянство печеночного кровотока, является «печеночный артериальный буферный ответ». Миогенная регуляция обеспечивает высокую степень ауторегуляции кровотока в печени. При любых условиях, приводящих к уменьшению сердечного выброса (и, следовательно, кровотока портальной системы), защитный механизм увеличит артериальный печеночный кровоток. Этот защитный механизм известен также как «артериа-лизация печеночного кровотока» и реализуется с участием аденозина. Метаболиты и тканевые гормоны (двуокись углерода, аденозин, гистамин, брадикинин, про-стагландины) вызывают сужение портальных венул, уменьшая портальный кровоток, но расширяют печеночные артериолы, усиливая приток артериальной крови к печени (артериализация печеночного кровотока) [44].
Второй защитный механизм обеспечивается благодаря фенестрации эндотелиальных клеток, выстилающих синусоиды, через которые и происходит интенсивная диффузия кислорода к клеткам печени.
При сепсисе сосудистые механизмы защиты от снижения портального кровотока изменяются, особенно поврежден защитный «печеночный артериальный буферный ответ» [45].
Сепсис вызывает значительные изменения макро- и микроциркуляции в печени. При сепсисе оксигенация печени может быть не нарушена, но подавлена утилиза-
ция кислорода в митохондриях гепатоцитов, нарушен энергетический метаболизм в результате ингибирования N0 митохондриальной функции клеток. Это состояние определено как «цитопатическая гипоксия» [46, 47, 48].
При септическом шоке, несмотря на восстановление гемодинамики и нормальный уровень кислорода в крови, сохраняется ишемия печени - способность клеток печени использовать кислород составляет менее 15% [49].
Кроме того, при использовании вазопрессоров при септическом шоке послеоперационная дисфункция печени может быть следствием ее реперфузионного повреждения [50].
Микрососудистая перфузия печени при тяжелом сепсисе часто отключена от системной циркуляции. Перераспределение внутрипеченочного кровотока при сложном взаимодействии между СЭК, макрофагами печени и лейкоцитами ведет к снижению перфузии и скорости кровотока в синусоидах печени. Активация и дисфункция эндотелиально-клеточного барьера обусловливает значительное поступление лейкоцитов и тромбоцитов в микрососудистое русло печени, последующее формирование микротромбов и ишемическое повреждение печени [51]. Инфильтрированные в печень активированные нейтрофилы, продуцируя большое количество активных форм кислорода, и протеиназ приводят к ее повреждению [52, 53].
Кроме того, дефенестрация (потеря пористости) эн-дотелиальных клеток синусоидов (ЭКС) бактериальными токсинами не только нарушает второй защитный механизм - диффузию кислорода к клеткам печени, но и обмен липопротеинов и макромолекул между кровью и ге-патоцитами, что служит также дополнительным механизмом гиперлипидемии при сепсисе [54]. Дисбаланс в продукции липидных метаболитов арахидоновой кислоты (таких как медиаторы липоксигеназ и циклооксигеназ) может способствовать прямому повреждению печени. К примеру, увеличение уровня в крови тромбоксана А2 (продукт циклооксигеназного пути) способствует повышению как агрегационной активации тромбоцитов, так и ва-зоконстрикции, что приводит к снижению кровотока через синусоиды печени и, соответственно, ишемии печени [55]. Тромбоксан А2 усиливает агрегацию тромбоцитов и вазоконстрикцию, но его вклад меньше, чем у эндотели-на-1, который более мощно уменьшает кровоток через печеночные синусоиды [56].
Экспрессию молекул адгезии и других цитокинов в клетках эндотелия, включая ^-1р и TNFa, регулирует ^-6 [57]. Цитокины вызывают избыточное поступление в сосудистое русло тканевого фактора, экспрессию молекул адгезии лейкоцитов на внутрисосудистой поверхности клеток, стимулируют образование в эндотелиальных клетках ингибитора активатора плазминогена РА1-1, подавляют выработку эндотелиального рецептора тромбо-модулина и вследствие этого угнетение активности системы протеина-С, что приводит к развитию ДВС-синдрома, ухудшению микроциркуляции и снижению ок-сигенации тканей [58]. Кроме того, цитокины активируют систему комплемента, в которой фрагмент С5а играет ключевую роль, содействуя хемотаксису, агрегации и дегрануляции нейтрофилов и образованию свободных радикалов кислорода и азота, повреждению эндотелия и повышению проницаемости сосудов [59].
Окислительные повреждения под действием ЛПС вызывают нарушения структуры гликокаликса на поверхности эндотелия сосудистого русла, что приводит к нару-
шению целостности сосудистой стенки и изменению ее функций и проницаемости. Эндотелиальные клетки подвергаются морфологическим изменениям - сморщиванию, буллезному набуханию и выраженной денудации (потерей поверхностного слоя) [60]. Фрагменты клеточных мембран, образующиеся при гибели эндотелиальных клеток, отражают структурные изменения сосудистого эндотелия и в то же время обладают выраженными про-коагулянтными свойствами, усиливая процессы тромбо-образования [61].
Каскад свертывания активируется у каждого больного с сепсисом. Процессы воспаления и коагуляции неразрывно связаны между собой и играют ключевую роль в развитии ПОН [62]. Уровень биомаркеров воспаления и гиперкоагуляции коррелирует с тяжестью состояния больных [63].
Кроме всего, перераспределение внутрипеченочного кровотока может усугубляться вазопрессорными препаратами [64]. В настоящее время проводится интенсивный поиск идеального вазоконстриктора, который поможет сохранить и интенсифицировать печеночный кровоток. Положительный эффект был определен для добутамина как вазоактивного препарата на основании его выраженного инотропного и вазодилатирующего эффектов [65].
Соответственно исследованиям Lа Мига V. et а1., ЛПС-индуцированная внутрипеченочная эндотелиальная дисфункция и микрососудистые нарушения могут быть предотвращены симвастатином [66].
Клеточные и молекулярные механизмы повреждения печени при сепсисе. В ответе на сепсис участвуют три основных типа клеток печени - клетки Купфера (КК), гепатоциты и эндотелиальные клетки синусоидов (ЭКС).
Клетки Купфера - печеночные макрофаги, составляющие 80-90% общей популяции макрофагов в организме, выстилают наряду с эндотелиальными клетками синусоидные капилляры - первая линия защиты печени при сепсисе. Благодаря им печень играет важнейшую роль не только в иммунной защите организма, но и в поддержании структурного и функционального гомеоста-за организма [67]. Механизмы, с помощью которых иммунная система отвечает на инфекции, зависят от сложного взаимодействия элементов врожденного и приобретенного иммунитета. Результаты ряда исследований проливают свет на механизмы, с помощью которых приобретенный иммунитет может компенсировать, активировать или ингибировать врожденный иммунитет. В последние годы уделяется огромное внимание различным субпопуляциям Т-лимфоцитов, особенно интенсивно развивается направление, связанное с изучением Т-хелперов (ТЬ-клетки). Данная группа клеток оказалась в значительной степени структурирована на различные клеточные клоны. В настоящее время выявлен и достаточно изучен целый ряд таких клонов, получивших название ТЬ1, ТЬ2, Тгед, Т1ь17, а также активированные Т-клетки. Как правило, соотношение ТЫ- и ТЬ|2-клеток изменяется при различных типах иммунного ответа или иммунологических заболеваниях, и данный эффект может быть непосредственно как причиной, так и следствием текущего заболевания. Следовательно, обнаружение дисбаланса Т1ь1Я112 и понимание его причин дает возможность выбрать направление терапии для исправления патологии. В последнее время, в результате поиска специфических маркеров для ТЬИ- и ТЬ2-клеток, были получены антитела, которые взаимодействовали с мем-
бранными молекулами Т-клеток, причем исключительно с ТЬ2 [68].
Развитие сепсиса и ПОН связаны с нарушением им-мунорегуляторных процессов на уровне дифференци-ровки Т-лимфоцитов, приводящих к нарушению баланса ТЬ1/ТЬ2 и анергии иммунитета (ТЬ1-хелперы продуцируют TNF-a, ^-2, в то время как ТЬ2-хелперы - ^-4, IL-10, IL-5, IL-13). Кузнецовым В.П. и соавт., Лазановичем В.А. и соавт. показано, что соотношение IFNг/Il-10 отражает баланс ТЬ-1/ТЬ2 и имеет большое прогностическое значение [69, 70].
В генерализации воспалительного процесса и синдрома системной воспалительной реакции ведущую роль играет развивающаяся вторичная иммунная недостаточность с цитокиновой дисрегуляцией - сохраняющимися высокими уровнями провоспалительных цитокинов и неуклонным ростом концентрации в системной циркуляции регуляторных факторов с иммуносупрессорной активностью [71].
Именно разбалансированность цитокиновой регуляции и нарушение равновесия альтернативных по биологической активности пулов молекул способствует развитию патологии [72]. При сепсисе активность ядерных транскрипционных факторов, управляющих транскрипцией как провоспалительных, так и антивоспалительных генов, и играющих основную роль в регуляции воспаления, определяется воздействием лиганд-активаторов -бактериальных липополисахаридов. Воспаление находится под совместным транскрипционным контролем сигнальных путей NF-кB и АР-1 (белок-активатор-1). Циркулирующие ЛПС, высвобождаемые из грамотрицатель-ных бактерий, элиминируются преимущественно печенью, где клетки Купфера отвечают повышенной выработкой провоспалительных цитокинов путем активации NF-кВ и АР-1 в ядре [73, 74]. Ядерный фактор NF-кB представляет молекулярное звено, соединяющее воспалительные, иммунные, защитные и метаболические реакции, протекающие в печени. NF-кB является одним из главных транскрипционных факторов, отвечающих за адаптивные реакции клеток. NF-кB влияет на различные гены, задействованные в иммунном, острофазовом и воспалительном ответах. Важнейшими из них, вовлеченными в печеночный острофазный ответ, являются гены ^-1р, TNFa, ^-2, ^-6, ^-12, ^-18 и других, хемокинов, индуцибельных ферментов (iN0S, Сох-2), молекул межклеточной адгезии (1САМ-1, VCAM-1, Е-селектин), главного комплекса гистосовместимости (МНС-1, МНС-11), белков комплемента (В, С3, С4), факторов, контролирующих клеточный цикл (р53, циклин D1 и др.), ингибиторов и активаторов апоптоза (с-1АР1, С-1АР2, FаsL, Вс1-2, TRAF-1, TRAF-2) и др. [75, 76, 77]. Воспаление и окислительный стресс вызывают нарушение регуляции NF-кB, что приводит к глубоким изменениям в экспрессии профиля клеточных генов [78, 79, 80].
TNFa является мощным эндогенным регулятором в течении эндотоксинового шока, вовлеченным в противовоспалительный ответ, участвующий в поддержании нормального артериального давления и защите ткани печени от повреждения [81]. Многие биологические эффекты TNFa связаны с активацией или ингибицией экспрессии генов других провоспалительных цитокинов [82].
Цитокинам также принадлежит важная роль в подавлении и сдерживании воспалительной реакции. Наряду с провоспалительными цитокинами в печени вырабатываются различные противовоспалительные цитокины - ре-
гуляторы гуморального иммунного ответа. К ним относят трансформирующий фактор роста ß (TGFß), IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, lL-14. Компенсаторный выброс антивоспалительных субстанций призван ограничить возможное повреждающее действие провоспалительных медиаторов. Эти и другие секретируемые молекулы высвобождаются ЛПС-активированными не только клетками Купфера, но также эндотелиальными клетками синусоидов (ЭКС), ге-патоцитами и холангиоцитами.
Образование цитокинов - важный элемент поддержания гомеостаза организма. Однако при гиперпродукции цитокинов возможно развитие повреждения печени. Нарушением баланса различных действий, инициированных клетками Купфера, определяется тяжесть повреждения печени при сепсисе [83]. Печень - центральная система, участвующая в дисрегуляции воспалительной реакции. Нарушение баланса между про- и антивоспалительными медиаторами приводит к клеточному повреждению, нарушениям тканевого метаболизма и органно-системной дисфункции.
TNFa в решающей степени участвует в развитии повреждения печени в условиях сепсиса. TNFa может непосредственно стимулировать продукцию гепатоцитами IL-6, который увеличивает активность одного из основных медиаторов клеточного апоптоза - каспазы-3 (члена семейства аспартат-специфических цистеиновых протеаз) [84]. Кроме того, IL-6 способен индуцировать активацию и высвобождение TGFß (трансформирующего фактора роста-бета). TGFß подавляет синтез воспалительных цитокинов различными клетками, а также ответ лимфоцитов на iL-2, -4 и -7 и формирование цитотоксических NK- и Т-клеток, противодействуя расширению воспалительной реакции и, следовательно, приводит к изменению реакции и потенциальной иммуносупрессии [85].
Гепатотоксичность LPS-индуцированного поражения печени связана и с IL-18, выделяемым клетками Купфе-ра, активирующим не только TNF-a, но и секрецию лимфоцитами печени гамма-интерферона (IFN-y), инициирующими процесс апоптоза и гепатотоксичность [86].
Гепатоциты. Печень при сепсисе - источник медиаторов воспаления и модулятор системного ответа на воспаление, также является центральным органом, подвергающимся действию воспалительных медиаторов [87]. Показано, что клетки Купфера играют важную роль в развитии повреждения печени. Чрезмерная стимуляция клеток Купфера ЛПС и неконтролируемая активация воспалительного ответа (TNF-a, IL-1ß, IL-6, IL-12 и IL-18), а также активных форм кислорода и продукции NO приводят к повреждению эндотелиальных клеток и гепатоци-тов.
В условиях сепсиса клетки Купфера являются ключевым регулятором синергизма действий TNFa, IL-1ß и IL-6, обусловливающих метаболические изменения в гепато-цитах [88].
IL-6 - основной индуктор острофазного ответа [89], под влиянием которого значительно повышается экспрессия генов белков острой фазы (acute phase proteins -АРР) гепатоцитами через активацию транскрипции [90, 91]. Этот сдвиг приводит к увеличению в печени синтеза C-реактивного белка, a-1 - антитрипсина, фибриногена, протромбина и уровней гаптоглобина, тогда как синтез альбумина, трансферрина и антитромбина снижается.
С-реактивный белок (СРБ) составляет важное звено в первой линии защиты организма от повреждающих факторов и синтезируется в печени как положительный реак-
тант острой фазы воспаления. Активация комплемента и фагоцитоза лежит в основе «провоспалительных» эффектов СРБ. В то же время, повышенный уровень СРБ способствует экспрессии мононуклеарными клетками тканевого фактора, увеличению производства в печени ТАН-тромбин-активируемого ингибитора фибринолиза [92].
Метаболические изменения и воспалительная реакция приводят к угнетению активности цитохром Р450 -зависимых монооксигеназ печени (монооксигеназная функция), ответственных за биотрансформацию многочисленных ксенобиотиков и эндогенных соединений [93]. Замедление микросомального окисления в печени может повышать чувствительность больных сепсисом к лекарственной терапии и требует дифференцированного и крайне внимательного подхода к ее назначению.
Schmidt-Supprian М. et а1. показано, что активированный протеин С может уменьшить воспаление благодаря подавлению NF-кB - сигнального пути и уменьшению высвобождения цитокинов макрофагами. Активированный протеин С оказывает непрямое профибринолитиче-ское действие благодаря своей способности подавлять ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1) и ограничивать выработку тромбин-активируемого ингибитора фибринолиза [94].
Роль окислительного стресса в повреждении печени при сепсисе. Провоспалительные цитокины: ин-терлейкин-1р, интерферону, фактор некроза опухолей (TNFa), бактериальные липополисахариды вызывают активацию iNOS индуцибельной NO-синтазы в клетках Купфера и эндотелиоцитах и образование высоких (на-номолярных) концентраций N0, которые способны воздействовать цитотоксически на проникающие в организм микробные клетки и стимулировать Т-клеточное звено иммунитета, осуществляя защитную функцию организма. При этом продукция N0 сохраняется длительно [95]. Экспрессия iN0S в печени рассматривается как адаптивный ответ ткани, обеспечивающий снижение степени ее повреждения при воспалительной реакции. Повышение экспрессии i-N0s происходит по механизмам активации ЯФТ, в частности NF-кB [9б].
Локальная активация iN0S/N0 не только обеспечивает антимикробное действие, но также контролирует функцию лимфоцитов - натуральных киллеров ^К-клеток) и экспрессию IFN-Y. N0 играет ключевую роль в подавлении активности бактериальных клеток путем блокирования их железосодержащих ферментов, окислительного повреждения и нарушения системы репарации ДНК [97].
N0 участвует в реализации многих важных физиологических функций: в регуляции иммунитета, артериального давления, свертывании крови, клеточной пролиферации, нейронных коммуникаций и памяти, релаксации гладких мышц бронхов и пищеварительного тракта, гормональных функций, обеспечивает антимикробную и противоопухолевую защиту [98].
N0 необходим для передачи сигналов цитокинами и нормального функционирования механизмов врожденного иммунитета [99].
Известно, что N0 участвует в регуляции функциональной активности клеток печени. N0 оказывает двоякий эффект на печень: низкие уровни являются гепато-протекторными (вызывают вазодилатацию, поддерживают сердечный выброс, предотвращают апоптоз, стимулируют ток желчи). В больших концентрациях N0 вступает
в реакцию с супероксидами с последующей продукцией радикалов и развитием повреждения, вызывает тяжелую гипотензию, коллапс сосудов и холестаз [100, 101].
NO, посредством угнетения активности оксидазной системы цитохрома Р450 в печени, влияет на метаболизм цитокинов, эндо- и экзотоксинов [102].
Было установлено, что решающее значение в развитии и распространении воспаления связано с активацией iNOS в гепатоцитах, клетках Купфера, эндотелиальных клетках синусоидов (ЭКС), звездчатых и в клетках Ито. Таким образом, гепатоциты могут подвергаться действию NO как продуцируемого соседними клетками Купфера, эндотелиальными и клетками ИТО, так и NO, генерируемого самими гепатоцитами. NO участвует в большинстве метаболических процессов, протекающих в печени только при слабой его генерации. При избытке NO, продуцируемом iNOS, он оказывает цитотоксическое действие, реагируя с активными формами кислорода с образованием токсических продуктов, например, пероксинитрита в реакции NO с О2 [100]. Одним из механизмов, ведущих к гибели гепатоцитов, является окислительный стресс. Высокие концентрации NO с образованием пероксинит-рита оказывают прямое необратимое цитотоксическое повреждение ДНК и мутации, ингибируют функцию ферментов митохондриального дыхания (повреждая мито-хондриальные комплексы I, II, IV и V, креатинкиназу, ми-тохондриальные мембраны и митохондриальную ДНК). Структурные и биохимические дефекты МХ приводят к нарушениям всей системы тканевого дыхания, повышенной выработке активных форм кислорода в МХ, накоплению недоокисленных продуктов метаболизма, лактат-ацидозу [103]. Высокотоксичный в отношении гепатоци-тов пероксинитрит индуцирует процессы перекисного окисления липидов в клеточной мембране и вызывает однонитевые разрывы в ДНК. Повреждение клеток пе-роксинитритом может происходить за счет расщепления АТФ или ингибирования митохондриального дыхания [104].
Чрезмерный окислительный стресс с повреждением клеточных структур запускает острый воспалительный ответ с активацией резидентных макрофагов, натуральных киллеров (NK) и NK-клеток с Т-клеточным рецептором (NKT) и стимулирует приток полиморфоядерных лейкоцитов и мононуклеаров крови в печень [105]. Образование пероксинитрита выступает существенным элементом во многих патофизиологических процессах, включая септический шок, ПОН, а также ишемические и язвенные повреждения органов.
При повышении внутриклеточной концентрации активных форм кислорода изменяется активность практически всех классов сигнальных эффекторных белков, участвующих в передаче сигнала от клеточной поверхности к ядру [79]. Окислительный стресс активирует факторы транскрипции, такие как STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription), NF-kB, AP-1, Nrf2, которые включаются в специфические места разнообразных генов и при взаимодействии между собой регулируют их трансактивацию. Ядерный фактор транскрипции NF-kB играет ключевую роль в развитии воспалительного процесса, регулируя экспрессию белков острой фазы, молекул адгезии и провоспалительных цитокинов. Внутриклеточные активные кислородные метаболиты путем активации протеинкиназ и фосфолипаз способны управлять функцией факторов транскрипции - Nrf1 (ядерного респираторного фактора-1) и NF-kB, что приводит к глубо-
ким изменениям в экспрессии профиля клеточных генов и является основой патологических изменений в печени [80, 106, 107]. (Ядерные респираторные факторы (Nrf1 и 2) экспрессируются в клетках на постоянном уровне, необходимом для поддержания гомеостаза митохондрий).
Таким образом, на основании многочисленных исследований доказаны основные патогенетические механизмы поражения печени - окислительный стресс и цито-кин/эндотоксин-опосредованное повреждение.
Метаболические изменения и воспалительная реакция приводят к снижению биотрансформационной функции печени, особенно снижению активности цитохрома Р450, что вызывает значительное ухудшение выведения из организма эндобиотиков и ксенобиотиков [108, 109]. Установлено, что сепсис индуцирует перепрограммирование метаболических функций печени параллельно выраженности нарушений не только I и II фазы этапа биотрансформации, но и канальцевого транспорта [29]. Активация Р13-киназо-зависимой сигнализации может служить патогенетическим механизмом [28].
Сепсис индуцирует глубокое повреждение механизмов клеточной детоксикации, способности гепатоцитов транспортировать желчные кислоты (ЖК) и билирубин в печеночные канальцы, что служит причиной внутрипече-ночного (внутридолькового) холестаза [110].
В норме образование желчи опосредуется координированной функцией ряда мембранных транспортеров, расположенных в пределах мембран гепатоцитов, холан-гиоцитов и энтероцитов. Эти транспортеры работают вместе с целью обеспечения входа в клетку и выхода из нее различных молекул, составляющих желчь. Ведущую роль в образовании желчи играет постоянное движение желчных кислот (ЖК) - основного растворенного компонента желчи. Холестаз развивается вследствие нарушения как ЖК-зависимых, так и ЖК-независимых механизмов тока желчи.
Провоспалительные цитокины, продуцируемые клетками Купфера, ведут к подавлению в гепатоцитах регуляции различных АТФ-зависимых транспортеров, вовлеченных в ток желчи, координируемых ядерными рецепторами и факторами транскрипции [111].
В цитоплазматической мембране гепатоцита условно выделяют три отдельных самостоятельных домена: синусоидальный, латеральный и каналикулярный. Различия в липидном и белковом составах трех доменов цито-плазматической мембраны гепатоцита обусловливают его функциональную полярность. Базолатеральная (синусоидальная) мембрана обогащена рецепторами, ферментами и транспортными белками. Латеральная мембрана преимущественно обеспечивает межклеточные взаимодействия. На каналикулярной мембране расположены транспортные системы для желчных кислот, органических анионов и катионов, а также ферменты: g-ГТ, Мд2+-АТФаза, ЩФ [112].
В патогенезе интралобулярного холестаза важную роль играет нарушение функций базолатеральной и каналикулярной мембран. В гепатоцитах воспалительные сигналы снижают экспрессию гепатоцеллюлярных транспортеров на уровне генов и белков. Эти транспортеры включают MRP1-белок, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью, полипептиды, транспортирующие органические анионы - (OATPs), а также главные транспортеры желчных кислот - полипептид, котранспортирующий таурохолат натрия (NTCP), и экспортирующая помпа желчных кислот (BSEP), располо-
женные соответственно на базолатеральной и каналикулярной мембранах гепатоцитов [113].
Выявлено, что уровни мРНК таких транспортеров, как NTCP и OATP2, были значительно снижены у пациентов с сепсис-индуцированным холестазом и обратно коррелировали с уровнем сывороточных ЖК [114].
Снижение экспрессии NTCP и OATP-2 наблюдалось в биоптатах печени, полученных от пациентов с холеста-зом, индуцированным воспалением.
Воспаление оказывает эффекты на уровне не только синусоидов (снижение экспрессии и функции генов NTCP и OATPs), но и канальцев, на что указывает снижение экспрессии BSEP и MRP-2 - двух главных транспортеров, отвечающих соответственно за ЖК-зависимый и ЖК-независимый ток желчи. Быстрое и глубокое снижение экспрессии генов этих мембранных транспортеров приводит к гепатоцеллюлярному и каналикулярному холе-стазу [115].
Исследования Recknagel P. et al. показали, что у больных сепсисом уровни конъюгированной и неконъю-гированной хенодеоксихолевой и тауродеоксихолевой кислоты были увеличены в день постановки диагноза и показывали сильную корреляцию с 28-дневной смертностью. Накопление ЖК с выраженными поверхностно-активными свойствами вызывает повреждение гепатоцитов и усиление холестаза. Основным звеном в развитии некрозов гепатоцитов считают повреждение под влиянием ЖК мембран митохондрий, уменьшение синтеза АТФ в клетке, повышение внутриклеточной концентрации Са2+, стимуляцию кальций-зависимых гидролаз. ЖК вызывают апоптоз гепатоцитов - программируемую смерть клетки. Обнаруженные изменения в плазме концентрации ЖК значительно предшествовали обычным маркерам и влияли на прогноз. Recknagel P. et al. также обнаружили снижение синусоидальной перфузии и истощение содержания АТФ, указывающие на изменения доступности АТФ в механизмах наблюдаемых изменений [28].
Постоянно растущий объем исследований поддерживает концепцию, что в процессе развития сепсиса среди различных функций печени прежде всего нарушается выделительная - устранение эндо- и ксенобиотиков в результате холестаза [15, 26, 27, 116, 117].
Нарушение выделительной функции присутствует уже в 1-й день развития сепсиса. Kortgen A. et al. у 48 пациентов с тяжелым сепсисом были измерены маркеры гепа-тоцеллюлярного повреждения, синтетической и экскреторной функции печени, в том числе скорость элиминации индоцианина зеленого (ICG) из плазмы. Дисфункция печени по уровню гипербилирубинемии была выявлена у 42%, по нарушению экскреции красителя - у 74%. Обычные маркеры повреждения печени не могли предсказать результат, тогда как экскреция красителя менее 8% в минуту коррелировала с летальностью с высокой чувствительностью и специфичностью [27].
У пациентов с септическим шоком неспособность выведения индоцианина зеленого в пределах 120 часов после введения, или скорость элименации ICG-PDR менее чем 5%, были плохим прогностическим маркером и более чувствительным, чем традиционные биохимические тесты (АСТ, АЛТ, ЩФ, билирубин) [118].
В настоящее время исследование в плазме скорости исчезновения индоцианина зеленого (PDR ICG) признано наилучшим тестом для оценки функции печени, хотя этот тест выявляет экскреторную дисфункцию, но еще недооценивает нарушение канальцевого транспорта [118, 27].
По мнению исследователей, в условиях тяжелого сепсиса только выделительная функция может быть использована для оценки тяжести дисфункции печени. Очевидно, что выделительная функция представляется особенно уязвимой, в то время как синтетическая функция сохраняется. Так как эти изменения влияют на прогноз и значительно предшествуют обычным маркерам, есть острая необходимость в новых диагностических стратегиях для улучшения результатов лечения и снижения летальности при сепсисе [27].
Полученные авторами данные могут в корне изменить наше понимание этой клинически важной проблемы.
Современные возможности коррекции метаболизма в печени при септическом процессе. Проблема изучения механизмов регуляции метаболической адаптации на уровне коррекции метаболизма в печени в условиях сепсиса является важным направлением современной экспериментальной и клинической медицины.
В настоящее время терапевтические возможности коррекции сепсис-индуцированной дисфункции печени основываются только на общих принципиальных положениях интенсивной терапии, представленных в практическом руководстве «Сепсис в начале XXI века» (под редакцией В.С. Савельева и Б.Р. Гельфанда) [119]. Рекомендации основаны на достижениях и мировом опыте диагностики и интенсивной терапии больных сепсисом и сформулированы с позиций доказательной медицины. Все эти рекомендации являются основными направлениями в интенсивной терапии дисфункции/недостаточности печени. Раннее восстановление гемодинамики позволяет восстановить и перфузию печени, что является важным шагом в предотвращении ее дисфункции [120].
Кортикостероиды при септическом шоке обсуждаются, но по отношению к печени, экспериментальные данные свидетельствуют о том, что они могут иметь влияние на иммуномодуляцию вызванного сепсисом холестаза через индукцию гепатобилиарных транспортеров и восстановление транспорта желчи [121].
Закончено европейское многоцентровое рандомизированное исследование Corticus по оценке эффективности 11-дневного применения гидрокортизона у больных септическим шоком, при котором были продемонстрированы снижение тяжести состояния по шкале SOFA, улучшение сердечно-сосудистой дисфункции (p=0,0005) и течения печеночной недостаточности (Р<0,0001), но снижения 20-дневной летальности не установлено [122].
Для гемодинамически стабильных пациентов с функционирующим желудочно-кишечным трактом как стандарт рекомендуется раннее энтеральное питание [123]. У больных с желтухой энтеральному питанию отдают особое предпочтение из-за возможных благоприятных эффектов на кишечный барьер и оксигенацию [124, 125]. Кроме того, энтеральное питание стимулирует секрецию желчных кислот и способствует восстановлению функции кишечно-печеночного цикла [126]. В связи с тем, что гипогликемия наблюдается часто при печеночной недостаточности, тщательный контроль уровней гликемии является обязательным, а агрессивная инсулинотерапия должна быть использована с крайней осторожностью [127].
Кроме того, недавние геномные исследования показывают, что полиморфизм в генах, участвующих в молекулярных механизмах метаболизма, может быть методом определения групп пациентов с риском лекарственной индуцированной токсичности печени [128].
Несколько исследований показали пользу антитромбина III в лечении тяжелого сепсиса у пациентов с низким его уровнем. Но эффективность активности антитромбина III уменьшается пропорционально тяжести сепсиса и дисфункции печени. Степень тяжести сепсиса и печеночной функции были независимыми прогностическими факторами для ответа на антитромбин III. Пациенты с нарушением функции печени имели значительно более низкий ответ на антитромбин III, чем пациенты без дисфункции печени (р<0,0001) [129].
Исследование прикладного приложения плейотропно-го свойства статинов представляет собой перспективное направление современной медицины. Обзор экспериментальных и клинических исследований, показавших многообещающие результаты в отношении использования статинов в качестве дополнительного лечения сепсиса, изложен в работе Rachoin Jean-S. et al. [130]. Проведенный обзор дал возможность авторам сделать вывод о необходимости больших, многоцентровых рандомизированных контролируемых испытаний, а также рекомендации не прерывать назначения статинов больным с сепсисом в критическом состоянии, которые уже принимали статины на момент поступления. Учитывая небольшой арсенал средств при терапии сепсиса, статины могут оказаться полезным дополнением.
На основании исследований Kruger P. et al., более низкая смертность была только у пациентов с тяжелым сепсисом, которые ранее уже получали аторвастатин. Предшествующая терапия ассоциируется с более низким уровнем IL-6, и продолженная терапия аторвастином у этой категории больных с повышенной выживаемостью -28-дневная летальность была ниже (5% против 28%) [131].
Исследования O'Kane C.M. et al. подтверждают, что 28-дневная летальность среди продолжающих получать статины была существенно ниже и поддерживают рекомендацию, что статины следует продолжать больным в критическом состоянии [132].
Разносторонние метаболические эффекты S-аденозил^-метионина (адеметионина) легли в основу его использования в гепатологии для профилактики и лечения внутрипеченочного холестаза, защиты печени от воздействия в том числе инфекции. В последнее время появляются медицинские подтверждения возможности применения Гептрала в комплексной терапии синдрома полиорганной недостаточности с симптомами печеночной недостаточности и энцефалопатии у пациентов, находящихся в критическом состоянии (тяжелый сепсис, после тяжелых операций, травм). Определена эффективность и безопасность Гептрала, восполняющего дефицит эндогенного S-аденозил^-метионина у пациентов с тяжелым сепсисом, протекающим на фоне острых и хронических заболеваний печени с явлениями печеночной дисфункции и недостаточности [133].
Многие современные направления экспериментальных и клинических исследований по проблеме сепсис -индуцированной дисфункции печени изложены в обзорных статьях Wang D et al. и Nesseler N.et al. [12, 134].
Представленные в данной статье молекулярные механизмы повреждения печени в процессе развития сепсиса служат обоснованием более широкого использования лекарственных препаратов, обладающих антигипок-сическими и антиоксидантными свойствами, подробно описанных в статье Свиридовой С.П. и соавт. [135].
Лучшее понимание патофизиологического ответа печени на сепсис, раннее выявление дисфункции печени и начало соответствующего лечения тяжелого сепсиса имеют решающее значение для улучшения показателей выживаемости.
Литература
1. Hall M.J., Williams S.N., DeFrances C.J. et al. Inpatient care for septicemia or sepsis: a challenge for patients and hospitals. NCHS Data Brief 2011 Jun; (62):1-8.
2. Mangia C.M., Kissoon N., Branchini O.A., et al. Bacterial sepsis in Brazilian children: a trend analysis from 1992 to 2006. PLoS One. 2011; 6(6): e14817. doi: 10.1371 / journal.pone.0014817.
3. Vincent J.L., Taccone F., Schmit X. Classification, incidence, and outcomes of sepsis and multiple organ failure. Contrib Nephrol 2007;156:64-74.
4. Angus D.C., van der Poll T. Severe sepsis and septic shock. N Engl J.Med 2013;369:840-51.
5. Blanco J., Muriel-Bombin A., Sagredo V., et al. Incidence, organ dysfunction and mortality in severe sepsis: a Spanish multicentre study. Crit Care 2008, 12:R158.
6. Gajewska K., Schroeder M., de Marre F., Vincent J.L. (2004). Analysis of terminal events in 109 successive deaths in a Belgian intensive care unit. Intensive Care Med 30:1224-1227.
7. Marshall J. C. Measuring organ dysfunction in the intensive care unit. Why and how? Can. J. Anesth. 2005; 52 (3): 224-230.
8. Engel C, Brunkhorst F.M., Bone H.G., et al. Epidemiology of sepsis in Germany: results from a national prospective multicenter study. Intensive Care Med. 2007; 33:606-18.
9. Vishal Bansal, Jay Doucet. Multiple organ disfunction syndrome. Scientific American Surgery 06/2015 Critical Care 2015 Decker Intellectual Properties DOI 10.2310/7800.2160.
10. Strassburg CP: Gastrointestinal disorders of the critically ill. Shock liver. Best Pract Res Clin Gastroenterol 17: 369-381, 2003.
11. Bonde P., Ku N.C., Genovese E.A. Bermudez C.A. et al. Model and end-stage liver disease score predicts adverse events ralated to ventricular assist therapy. Ann Thorac Surg. 2012; 93:1541-7 discussion 1547-8.
12. Nesseler N, Launey Y., Aninat C, et al. Clinical review: The liver in sepsis Critical Care 2012, 16:235 doi:10. 1186/cc11381.
13. Horvatits T., Trauner M., Fuhrmann V. Hypoxic liver injury and cholestasis. Curr Opin Crit Care 2013, 19:128-132.
14. Lescot Th, Karvellas C., Beaussier M., et al. Acquired Liver Injury in the Intensive Care Unit / Anesthesiology 10 2012, Vol.117, 898-904.
15. Kramer L, Jordan B, Druml W, et al. Incidence and prognosis of early hepatic dysfunction in critically ill patients - a prospective multicenter study. Crit Care Med 2007; 35:1099-1104.
16. Mesotten D, Wauters J., Van den Berghe G., et al. The effect of strict blood glucose control on biliary sludge and cholestasis in critically ill patients. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:2345-2352.
17. Jäger B, Drolz A., Michl B.,. et al. Gaundice increases the rate of complications and one-year mortality in patients with hypoxic hepatitis. Hepatology. December 2012. Volume 56, Issue 6, pages 2297-2304. DOI:10.1002/hep.25896.
18. Raurich J.M., Perez O, Llompart-Pou J.A., et al. Incidence and outcome of ischemic hepatitis complicating septic shock. Hepatol Res 2009; 39:700-705.
19. Fuhrmann V., Kneidinger N, Herkner H, et al. Hypoxic hepatitis: underlying conditions and risk factors for mortality in critically ill patients. Intensive Care Med. 2009;35(8):1397-1405.
20. Hawker F.: Liver dysfunction in critical illness. Anaesth Intensive Care 19:165-181, 1991.
21. Geier A., Fickert P., Trauner M.: Mechanisms of disease: mechanisms and clinical implications of cholestasis in sepsis. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006. 3:574-585.
22. Marshall J.C., Cook D.J., Christou N.V., et al. Multiple organ dysfunction score: A reliable descriptor of a complex clinical outcome. Crit Care Med (1995). 23: 1638-1652.
23. Vincent J.L., Moreno R., Takala J., et al.: The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. Intensive Care Med 22:707-710, 1996.
24. Hawker F.: Liver dysfunction in critical illness. Anaesth Intensive Care 1991; 19:165-181.
25. Thomson S.J., Cowan M.L., Johnston I., et al.: «Liver function tests» on the intensive care unit: A prospective, observational study. Intensive Care Med 2009; 35:1406-11.
26. Vanwijngaerden Y.M., Wauters J., Langouche L., et al. (2011) Critical illness evokes elevated circulating bile acids related to altered hepatic transporter and nuclear receptor expression. Hepatology 54: 1741-1752. doi: 10.1002/hep.24582.
27. Kortgen A., Paxian M., Werth M., et al. Prospective assessment of hepatic function and mechanisms of dysfunction in the critically ill. Shock. 2009 Oct; 32(4):358-65. doi: 10.1097/SHK.0b013e31819d8204.
28. Recknagel P., Gonnert F.A., Westermann M. et al.: Liver dysfunction and phosphatidylinositol-3-kinase signalling in early sepsis: experimental studies in rodent models of peritonitis. PLoS Med 2012, 9:e1001338. Jean-Louis Vincent, Academic Editor.
29. Bauer M., Press A.T., Trauner M. The liver in sepsis: patterns of response and injury. Curr Opin Crit Care 2013, 19:123-127.
30. Ивашкин В.Т. Механизмы иммунной толерантности и патологии печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2009. - N2 .- С. 2-13.
31. McCuskey, R. S. The Hepatic Microvascular System in Health and Its Response to Toxicants / R. S. McCuskey //The anatomical record. - 2008. - N 291. - P. 661-671.
32. Kmiec, Z. Cooperation of liver cells in health and disease /Z. Kmiec//Adv Anat Embryol Cell Biol.-2001. N 161, III-XIII, 1- P.151.
33. Cheluvappa R, Denning GM, Lau GW, et al. Pathogenesis of the hyperlipidemia of Gram-negative bacterial sepsis may involve pathomorphological changes in liver sinusoidal endothelial cells. Int J Infect Dis 2010;14:e857-67.
34. Glass C.K., Saijo K., (2010) Nuclear receptor transrepression pathways that regulate inflammation in macrophages and T cells. Nat. Rev. Immunol., 10(5): 365-376.
35. Кайдашев И.П. NF-kB-сигнализация как основа развития системного воспаления, инсулинорезистентности, липоток-сичности, сахарного диабета 2-го типа и атеросклероза// Междунар. эндокринол. журн., 2011.- №3(35).- С. 35-38.
36. Park B.S., Song D.H., Kim H.M., et al. The structural basis of lipopolysaccharide recognition by the TLR4-MD-2 complex. // Nature. - 2009. - Vol. 458, № 7242. - P. 1191-1195.
37. Medzhitov R., Janeway C. Innate immunity // The New England Journal of Medicine. 2000. - Vol. 8. - P. 338-344.
38. Kawai T. et Akira S. TLR signaling //Semin. Immunol. 2007. -Vol. 19 (1). - P. 24-32.
39. Parker L.C., Prince L.R., Sabroe I. Translational mini-review series on Toll-like receptors: networks regulated by Toll-like receptors mediate innate and adaptive immunity. Clin Exp Immunol. 2007; 147:199-207.
40. Chawla A., Repa J.J., Evans R.M., et al. Nuclear receptors and lipid physiology: opening the X-files // Science. - 2001. - Vol. 294, № 5548. - P. 1866-1870.
41. Francis G.A., Fayard E., Picard F., Auwerx J. Nuclear receptors and the control of metabolism. // Annu. Rev. Physiol. - 2003. -Vol. 65. - P. 261-311.
42. Ивашкин В. Т. Ядерные рецепторы и патология печени. Часть 1-я.- РЖГГК, 2010.- №3, с.4-8.
43. Расин М.С., Кайдашев И. П. Роль ядерных транскрипционных факторов в синтропии современной внутренней патологии (обзор литературы). Укр. Мед. Часопис. № 1 (99) - I/II 2014.- с. 17-21.
44. Eipel Ch., Abshagen K., Vollmar B. Regulation of hepatic blood flow: The hepatic arterial buffer response revisited. World J Gastroenterol. 2010 Dec 28; 16(48): 6046-6057.
45. Tamandl D., J0rgensen P., Gundersen Y., et al. Nitric oxide administration restores the hepatic artery buffer response during porcine endotoxemia. J Invest Surg 2008;21:183-94.
46. Jakob S.M. Clinical review: Splanchnic ischaemia. Crit Care. 2002;6:306-312; 47. Dahn MS, Lange P, Lobdell K, et al. Splanchnic
and total body oxygen consumption differences in septic and injured patients. Surgery 1987; 101:69-80.
48. Fink M.P. Bench-to-bedside review: Cytopathic hypoxia // Critical Care. 2002. V. 6. P. 491-499.
49. Takala J., Ruokonen E. Blood flow and oxygen transport in septic shock. //Clin. Intensive Care. 1992. Vol. 3. Р. 24-27.
(Полный список литературы находится в редакции - 135 источников).
ОЦЕНКА УРОВНЯ СОЗНАНИЯ ПРИ АНЕСТЕЗИИ У ДЕТЕЙ
(Обзор литературы)
Л.Е. Цыпин, А.А. Овчинникова ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва
Реферат. Представленный материал основан на публикациях, полученных в свободном доступе из баз PudMed, Scopus, Medline, рецензируемых медицинских журналов, монографий, клинических рекомендаций, методических пособий. В обзоре рассматриваются существующие и использующиеся в клинической практике технологии, оборудование и методики оценки уровня сознания при анестезии у детей. Особый акцент делается на достоверность получаемой информации и на возрастные ограничения применяемых методик.
Ключевые слова: общая анестезия, энтропия, БИС-индекс, уровень сознания, дети.
LEVEL OF CONSCIOUSNESS EVALUATION DURING ANESTHESIA IN PEDIATRIC PATIENTS
(Review)
L.E. Tsypin, A.A. Ovchinnikova GBOY VPO "RNIMU named after N.I. Pirogov" Ministry of Health of Russia, Moscow
Abstract. The review is based on the data from PudMed, Scopus, Medline, peer-reviewed medical journals, guidelines and clinical manuals. Up-to-date and previous clinical practice, technology, equipment and methods of assessing the level of consciousness during anesthesia in children are discussed. Particular attention is paid to the reliability of the data and the age limits of discussed techniques. Keywords: general anesthesia, entropy, BIS-index, level of consciousness, pediatric patients.
В течение всего времени развития анестезиологии одним из научных направлений и практических изысканий было и остается измерение и определение глубины анестезии и угнетения сознания количественно [1]. Достижения в области нейрофизиологии и усовершенствование электрофизиологических методов исследования функций центральной нервной системы (ЦНС) привели к развитию нового направления в анестезиологии и созданию технических средств и инструментальных методов для количественного измерения эффекта анестезии. Опубликовано большое количество работ, описывающих результаты мониторинга глубины анестезии с помощью регистрации биоэлектрической активности головного мозга, основанных на методе традиционной ЭЭГ. Их использование в педиатрической практике также приобретает востребованность и популярность [2]. Начало применения и широкое использование мониторов глубины анестезии было положено у пациентов во взрослой популяции. В педиатрии таких исследований проведено значительно меньше, с соответственно меньшим количеством публикаций. Более того, в отечественной и зарубежной литературе мало работ посвящено оценке угнетения сознания во время анестезии у детей при одновременном использовании нескольких методик, основанных на энцефалографии, особенно при применении комбинации таких анестетиков, как севофлуран и изофлуран.
Применение нейромониторинга во время анестезии преследует следующие цели [3]:
1) за счет более точного по сравнению с традиционными клиническими признаками определения глуби-
ны угнетения сознания и управления гипнотическим компонентом анестезии снизить риск операционного пробуждения, а также избежать чрезмерно глубокой анестезии;
2) снизить риск неврологического дефицита при операциях на спинном и головном мозге, а также на магистральных артериях.
3) определение уровня аналгезии и миорелакса-ции.
4) снижение расхода анестетиков и риска синдрома послеоперационной тошноты и рвоты (ПОТР);
В клинической анестезиологии нашли применение методы регистрации спонтанной электрической активности головного мозга, генерируемой преимущественно пирамидальными клетками поверхностных участков коры, а также вызванных электрических потенциалов.
Стандартный метод регистрации (электроэнцефалографии) ЭЭГ с расположением электродов в соответствии с международной системой «10-20» в условиях операционной представляется громоздким, непрактичным и требует интерпретации эксперта. Классификация методов мониторинга электрической активности головного мозга во время анестезии [4]:
a) Mетоды и коммерческие мониторы регистрации спонтанной электрической активности:
- ЭЭГ со сжатым спектральным анализом BIS™ ((А-2000 ХР и Aspec tVista, Aspect (Medical Systems, США), Narcotrend (Schiller AG, Швейцария), Patient State Analyzer (PS/l-4000, PhysiometrixInc., США), SNAP™ (SNAP II, Everest BiomedicalInstruments, США));
