CC BY
395
ДИСКУССИЯ
Сепсис. Анализ современных концепций
Ю.Я. Венгеров1, М.В. Нагибина1, А.П. Угринова1, А.П. Сафонова2, С.В. Матосова2, Т.С. Свистунова2, О.Ю. Шипулина2, Т.М. Коваленко3, Т.Н. Молотилова3, Д.В. Чернышов3
ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России 1 ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, Москва
1 ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница № 2» Департамента здравоохранения г. Москвы
Проведен критический анализ положений Консенсуса по сепсису 1992 г. Показана несостоятельность положений, касающихся определения понятия «сепсис», его этиологии, патогенеза, клинических и лабораторных методов диагностики. Сепсис в статье рассматривается как самостоятельная бактериальная инфекция, характеризующаяся неконтролируемой бактериемией, обусловленной неэффективностью как систем специфической антибактериальной защиты различного генеза, так и неспецифических факторов защиты. Проведен анализ диагностической ценности различных методов диагностики (прокальцитониновый тест, бактериологический метод, полимеразная цепная реакция). Обсуждена тактика антибактериальной терапии и других методов лечения сепсиса.
Ключевые слова:
Консенсус, сепсис, защитные механизмы, патогенез, бактериемия, клинические и лабораторные критерии, инфекционные болезни, антибактериальная терапия
Sepsis. The analysis of modern concepts
Yu.Ya. Vengerov1, M.V. Nagibina1, 1 Moscow State University of Medicine and Dentistry named after A.P. Ugrinova1, A.P. Safonova2, A.I. Evdokimov
S.V. Matosova2, T.S. Svistunova2, 2 Central Research Institute of Epidemiology, Moscow O.Yu. Shipulina2, T.M. Kovalenko3, 3 Infectious Diseases Clinical Hospital # 2, Moscow T.N. Molotilova3, D.V. Chernyshov3
Critical analysis of the provisions of the Consensus on sepsis 1992. Shows the inconsistency of provisions relating to the definition of "sepsis", its etiology, pathogenesis, clinical and laboratory diagnostic methods. Sepsis is considered in the article as a separate bacterial infection characterized by uncontrolled bacteremia due to inefficiency, as systems specific antibacterial protection of various origins, and nonspecific factors of protection. The analysis of the diagnostic value of different methods of diagnosis (procalcitonin test, bacteriological method, PCR). Discussed tactics of antibacterial therapy and other methods of treatment of sepsis.
Keywords:
Consensus, sepsis, defense mechanisms, pathogenesis, bacteremia, clinical and laboratory criteria, infectious diseases, antibiotic therapy
Сепсис относится к немногочисленным инфекционным болезням, имеющим тенденцию к распространению [1-7].
Это объясняется учащением числа лиц с врожденными и приобретенными нарушениями в системах защиты [1, 2, 8-12]. В то же время практически узаконенное известным Консенсусом по сепсису (1991-2012 гг. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conferencе) определение сепсиса, его этиология, классификация, клинические и лабораторные критерии диагностики привели к размыванию понятия «сепсис» и его гипердиагностике, что также способствовало росту показателей заболеваемости. Так как сепсис не регистрируется как основное заболевание, чаще всего являясь вторичным, о его частоте судят в основном по оценочным данным разных авторов [2, 4, 13, 14].
Проблема изучения сепсиса чрезвычайно актуальна вот еще почему: постулаты Консенсуса приводят к тому, что основное внимание исследователи придают изучению неспецифических патогенетических механизмов и неспецифических методов клинической и лабораторной диагностики сепсиса. Между тем сакральные вопросы «Что есть сепсис? Какова его специфика и есть ли она?» ушли на второй план. Изучая сепсис в условиях инфекционной больницы, мы наблюдаем совершенно различные контингенты больных:
1. Сепсис у пациентов без признаков предшествующих нарушений в системах защиты (менингококковый, стафилококковый, септические формы сальмонеллеза, иерсиниоза, легионеллеза и других инфекционных заболеваний) [15, 16].
2. Сепсис у пациентов с явными признаками предшествующей патологии (больные на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, наркоманы, больные гематоонкологическими заболеваниями, особенно лечившиеся кортикостероидами и цитостатиками [3, 8, 16-20,]. Эти наблюдения позволили оспорить ряд принятых положений по сепсису и сформулировать свою позицию по данному вопросу.
Научно обоснованные представления о сепсисе начали развиваться в конце XIX в. (H. Schottmuller) параллельно с развитием микробиологии, когда было установлено, что в крови у больных, в отделяемом или содержимом септических очагов, в трупном материале с высокой частотой обнаруживается бактериальная, чаще условно-патогенная, флора. Было установлено, что воспалительные изменения в септических очагах носят гнойный характер. Во время вспышек внутрибольничной инфекции (чаще стафилококковой) в роддомах, хирургических отделениях случаи местной гнойной инфекции сочетались со случаями сепсиса, поэтому возникло представление о гнойно-септических заболеваниях, т.е. для сепсиса характерно наличие гнойного воспаления. Однако было показано, что при всех проявлениях сепсиса, стойкой бактериемии септические очаги могут отсутствовать (например, при молниеносном течении болезни) или формироваться через определенный промежуток времени (например, пневмококковая септицемия может протекать в течение 5-7 дней до формирования менингита или эндокардита). Были установлены и другие особенности сепсиса: ацикличное и прогредиентное фатальное течение болезни, исследованы факторы, способствующие развитию сепсиса,
где проблема определялась прежде всего как макробиоло-гическая, которая и стала основной и наиболее признанной (Давыдовский В.П., 1936; Тальман И.Н., 1944; Савельев B.C., Трещинский А.И., 1974; Арапов Д.А., 1977; Бочоришвил-ли В.Г., 1988; и др.). Разработаны принципы диагностики и лечения. В этих условиях ряд положений Консенсуса потребовал от врачей полного переосмысления представлений о сепсисе.
1. Сепсис рассматривается не как самостоятельная но-зоформа, а как синдром системной генерализованной воспалительной реакции на инвазию микроорганизма.
2. Возбудителями сепсиса могут быть любые микроорганизмы: бактерии, включая анаэробные, вирусы, грибы, а в некоторых публикациях и простейшие.
3. Бактериемия является не фундаментальным патогенетическим механизмом сепсиса, а лишь возможным, необязательным его проявлением.
4. Классификация представляет собой однозначную последовательность развития процесса без учета многочисленных особенностей болезни, зависящих как от возбудителя, так и состояния защитных механизмов макроорганизма.
5. Диагноз устанавливается на основе неспецифических клинических критериев, диагностическая ценность и информативность которых не изучена и подтверждается неспецифическими лабораторными тестами [Surviving Sepsis Campaign (SSC)-2012] [1, 2, 4, 8, 13, 14, 21, 22]. Учитывая эти неверные, а нередко вредные для практикующего врача представления о сепсисе, мы считаем, что целесообразно подвергнуть их критическому анализу.
Определение понятия «сепсис». Нозологическая принадлежность инфекционных болезней определяется специфичностью возбудителя, его факторами патогенности. При сепсисе эта специфика отсутствует, клинически сепсис, вызванный разными возбудителями, может существенно различаться. Следовательно, специфика сепсиса должна определяться макроорганизмом. Если такая специфика существует, сепсис следует отнести к самостоятельной нозоформе, если нет, рассматривать как синдром системной (генерализованной) воспалительной реакции на инфекцию. Однако такое определение сепсиса изначально несостоятельно, так как генерализованная воспалительная реакция (клинически -лихорадочно-интоксикационный синдром) - это неспецифическая реакция на различные патогены инфекционной и неинфекционной природы. А сепсис - это прогредиентно протекающий инфекционный процесс с фатальным исходом, т.е. для сепсиса характерна неэффективность системной воспалительной реакции (СВР). Возражение вызывает и то, что в основу патогенеза сепсиса ставится неспецифическая реакция, в то время как при инфекции основу защитных механизмов шставляют специфический иммунитет, бактерицидные факторы, система комплемента, фагоцитоз.
Наши наблюдения и анализ данных литературы позволяют выделить несколько категорий больных сепсисом:
■ больные, у которых сепсису предшествует патология, вызывающая нарушение защитных противоинфекци-онных механизмов;
■ больные, у которых сепсис развивается без действия предшествующих факторов и, по-видимому, генетиче-
ски детерминирован с несостоятельностью механизмов защиты в отношении определенных возбудителей;
■ больные, у которых генетические факторы сочетаются с предшествующей острой патологией.
В первую группу больных сепсисом входят больные с врожденными и приобретенными иммунодефицитами, хроническими бактериальными инфекциями легких, желче- и мочевыводя-щих путей, онкологические больные, больные с заболеваниями эндокринной системы (диабет, гипотиреоз), хроническими экзогенными интоксикациями (алкоголизм, внутривенная наркомания), неспецифическими заболеваниями соединительной ткани (коллагенозы), больные, которым по поводу их заболевания назначались иммуносупрессивные препараты (кортикосте-роиды, цитостатики), реанимационные больные, у которых развился терминальный сепсис, являющийся причиной синдрома полиорганной недостаточности (СПОН).
У этих больных, как правило, признаки СВР выражены умеренно, сепсис протекает остро или подостро, шок наблюдается редко, доминируют СПОН или недостаточность жизненно важных органов.
Вторую группу составляют больные, у которых сепсис развивается внезапно на фоне полного здоровья или острых заболеваний, не связанных с иммунопатологией, инвазив-ными вмешательствами, иммуносупрессивной терапией. По-видимому, сепсис у них обусловлен генетической несостоятельностью системы защиты больного в отношении определенных видов возбудителей [8, 21, 23-25].
В третью группу входят прежде всего больные с гнойными локализованными процессами, не имевшие в прошлом каких-либо отягощающих моментов, которые осложняются сепсисом. Мы наблюдали 3 подобных случая стафилококкового молниеносного сепсиса.
Этиология. Результаты бактериологических исследований показывают, что сепсис чаще вызывается условно-патогенными бактериями, преимущественно представителями аутофлоры наружных покровов человека. Чаще всего высеваются коагулазоположительный стафилококк, р-гемолитический стрептококк, пневмококк, в последние годы - листерии, из грамотрицательных - кишечная палочка, клебсиелла, протей, синегнойная палочка и др. Вторую группу представляют сапрофиты - коагулазоотрицательные стафилококки, бактероиды, негемолитические стрептококки, третью - патогенные бактерии, вызывающие циклические генерализованные инфекции, которые протекают в форме сепсиса с образованием септических очагов и наблюдаются крайне редко. В эту группу входят высоковирулентные микроорганизмы (возбудители чумы, сибирской язвы, сапа и др.), при которых развитие сепсиса явление частое. Что же общего между этими совершенно различными морфологически и биологически микроорганизмами? Они являются внеклеточными паразитами, хотя некоторые могут существовать и внутриклеточно; они не обладают тканевым и органным тропизмом. Например, стафилококк вызывает более 120 различных нозоформ. Пневмококк может вызывать пневмонию, отит, синусит, эндокардит, менингит, остеомиелит, кишечная палочка - поражение желудочно-кишечного тракта, желче-и мочевыводящих путей и т.д.; в тканевых и органных очагах они вызывают гнойное воспаление с участием нейтрофилов
и преобладанием деструктивных процессов, они выделяют (грамположительные возбудители) белковые токсины или содержат (грамотрицательные возбудители) эндотоксин, к которым имеются рецепторы у различных клеток, прежде всего инициирующих генерализованное и местное воспаление, участвующих в фагоцитозе, формировании клеточного и гуморального иммунитета; их циркуляция и размножение в крови (при сепсисе) не контролируются факторами защиты макроорганизма; все они являются аэробами.
Очень важно подчеркнуть, что внутриклеточные возбудители, как правило, обладают выраженным органным и тканевым тропизмом, например, риккетсии - к клеткам эндотелия сосудов; вирусы гепатитов - к гепатоцитам; вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типа - к тканям и клеткам, производным эктодермы (эпителиальные и нервные клетки). Поэтому эти возбудители вызывают системные (например, васкулит) или органные поражения (гепатит), но никогда не вызывают полиорганных поражений или гнойного воспаления.
Особо стоит вопрос о возможности анаэробного сепсиса, прежде всего клостридиального. Патогенные клостридии отличаются от возбудителей сепсиса только тем, что являются облигатными анаэробами, т.е. они не способны размножаться в крови и органах при отсутствии анаэробных очагов. Еще в годы Великой Отечественной войны было доказано, что при анаэробной клостридиальной раневой инфекции, клинически очень сходной с тяжелым сепсисом, формирование вторичных очагов возможно лишь при присоединении стафилококкового сепсиса [6, 26]. Деструкция тканей в очагах размножения стафилококка создает условия для колонизации их клостридиями. Такие же условия могут сложиться при деструктивной пневмонии и холецистите. Что касается патогенных грибов, их подавляющее большинство не содержит и не продуцирует токсины, инициирующие общую и местную воспалительную реакцию [27]. Так, кандидозный эзо-фагит часто выявляется только при эзофагоскопии. Клиническая картина определяется локализацией возбудителя и его местным действием, в чем мы убедились при изучении 97 случаев криптококкоза, когда при полиорганных поражениях имелись только клинические симптомы поражения центральной нервной системы (ЦНС). Общие симптомы, сходные с сепсисом, как правило, наблюдаются при присоединении бактериальной (стафилококковой) инфекции, что очень важно учитывать при лечении больных, например, генерализованным кандидозом (кандидозным сепсисом). Таким образом, хотя сепсис является полиэтиологическим инфекционным заболеванием, круг его возбудителей ограничен бактериями, внеклеточными паразитами, не имеющими строгого тканевого тропизма и инициирующими общую и местную (гнойную) воспалительную реакцию. Важным свойством возбудителей сепсиса является способность образовывать в очагах размножения полисахаридные мембраны, которые защищают их от действия антител, фагоцитирующих клеток, снижают биодоступность антимикробных препаратов [1, 17, 28].Возбудители сепсиса легко обмениваются генетическим материалом, в частности генами, обусловливающими резистентность к антибиотикам, поэтому среди них широко распространена полирезистентность к антибиотикам [29].
Бактериемия. Проводившиеся нами исследования показывают, что решающую роль в развитии сепсиса играет уровень бактериемии, которая является неконтролируемой, приводящей к развитию септического шока или формированию септических очагов. Это ключевой аспект патогенеза сепсиса. Как известно, бактериемия вообще и микробемия в частности - это характерные патологические процессы, однако их клинико-патогенетическое значение неоднозначно. Особенно это характерно для стафилококка, реже для других условно-патогенных бактерий, пневмококка и менингококка. Так, транзиторная бактериемия может выявляться при фурункулезе, пневмонии. Стафилококк в крови может обнаруживаться при лихорадочных заболеваниях, физическом переутомлении. Транзиторная бактериемия в большинстве случаев не имеет клинического значения. Мы наблюдали 3 больных менингококковым назофарингитом, протекающим с кратковременным лихорадочно-интоксикационным синдромом, у которых выделили гемокультуру менингококка, но без всякого лечения (результаты бактериологического исследования получены через 2-3 сут, когда общее состояние больных было удовлетворительным, температура нормальной) у них ни менингококкемия, ни менингит не развились. В ряде случаев бактериемия, приводя к возникновению вторичных единичных очагов, купируется самостоятельно. Так, гемокультуру удается выделить у больных бактериальными менингитами при наличии первичного очага инфекции, однако развитие сепсиса наблюдается редко, т.е. защитные механизмы контролируют бактериемический процесс. До применения антибиотиков бактериемия при брюшном тифе (типичное звено патогенеза) купировалась посредством фагоцитоза, антител, бактерицидных систем крови, и летальность снизилась с 10-15% до 3% в 1950-е гг. Причинами летальных исходов были специфические осложнения брюшного тифа (брюшнотифозная пневмония, менингит, перфорация брюшнотифозной язвы, кишечное кровотечение). Случаи брюшнотифозного сепсиса были казуистически редки, то же касается других циклически протекающих инфекционных болезней. В то же время при аспирационном механизме заражения сибиреязвенной и чумной палочкой заболевание практически всегда протекает в форме молниеносного сепсиса с развитием шока и СПОН [22, 25, 29, 30], так как защитные механизмы человека генетически не адаптированы для подавления бактериемии в этих случаях, что приводит к неконтролируемой бактериемии.
Для суждения о неконтролируемой бактериемии большое значение имеет ее уровень. При неосложненной менингококковой инфекции, по данным полимеразной цепной реакции (ПЦР), микробная нагрузка составляла 1х103-105 в мкл, при молниеносном менингококковом сепсисе (фульминантной менингококкемии) - 1х107-108 в мкл, причем имелась четкая корреляция между уровнем бактериемии и летальностью. Еще до разработки метода ПЦР, такая же корреляция была установлена при определении концентрации ЛПС менингококка в крови [1, 2, 24]. При неконтролируемой бактериемии полностью подавляется фагоцитоз, потребляются компоненты системы комплемента, гемостаза, нарушается соотношение про- и противовоспалительных ци-токинов, формируются мембраноатакующие комплексы, что
выражается в развитии инфекционно-токсического шока (ИТШ) и СПОН. Таким образом, неконтролируемая бактериемия - это бактериемия, интенсивность которой превышает защитные ресурсы организма, она приводит к развитию молниеносного сепсиса, осложняющегося шоком и СПОН, при этом вторичные очаги часто не успевают сформироваться. Подобный механизм характерен для лиц с нормально функционирующими системами защиты, которые, однако, могут быть генетически не эффективны в отношении некоторых возбудителей. Совершенно иная ситуация складывается при сепсисе у лиц с нарушениями в иммунной системе. Так, у 25 внутривенных наркоманов больных ВИЧ-инфекцией стафилококковый сепсис развивался при уровне бактериемии 1х102-1х105 микробных тел в мкл, т.е. уровень неконтролируемой бактериемии был во много раз ниже, чем при фульминантной менингококкемии. Соответственно и выраженность СВР была меньше, шок развивался в отдельных случаях, течение болезни было более пролонгированным, причиной органной и полиорганной недостаточности и летального исхода было септическое поражение органов: деструктивная пневмония, эндокардит, тяжелое поражение почек, ЦНС. Были резко выражены метаболические нарушения, в частности нарушения синтеза белка, анемия.
Важным аспектом патогенеза сепсиса является не только общая реакция организма на бактериальную инфекцию, но и особенности местных изменений в септических очагах, что, например, можно наблюдать при стафилококковом сепсисе. Самым характерным проявлением поражения кожного покрова при стафилококковом сепсисе является пустула, которая характеризуется наличием безболезненного пузырька, заполненного гнойным экссудатом. Помимо отсутствия болевого синдрома характерно отсутствие местной гипертермии и инфильтрации тканей, т.е. доминирует гнойно-некротический компонент. Такой очаг не выполняет своей защитной функции - отграничения, препятствия для дальнейшего распространения возбудителя. То же касается септической пневмонии: преобладают деструктивные процессы (стафилококковая деструкция легких), эндокардита (ранняя деструкция клапанов, отрыв створок, интенсивный тромбоэмболический процесс, приводящий к возникновению новых септических очагов). Таким образом, при сепсисе нарушена защитная функция не только СВР, но и местного очага воспаления. В ряде случаев возбудитель полностью подавляет местную воспалительную реакцию: прежде всего фагоцитоз и септические очаги при интенсивной бактериемии вообще могут не формироваться (септицемия), на аутопсии обнаруживают скопление возбудителя (стафилококка -2 наблюдения, менингококка - 10 собственных наблюдений) в сосудах микроциркуляторного русла. Следует также отметить, что, декларируя безграничность этиологии сепсиса, сторонники новых концепций в своих трудах пишут именно о бактериальном сепсисе, причем именно о тех видах бактерий, которые обладают вышеперечисленными свойствами [1, 2, 4, 8, 13, 14, 19].
Помимо рассмотренных ключевых аспектов патогенеза сепсиса важное значение имеют повышение сосудистой проницаемости и нарушения в системе гемостаза. Повышение сосудистой проницаемости, обусловленное действием
бактериальных токсинов, приводит, с одной стороны, к выходу плазмы и форменных элементов крови во внесосуди-стое пространство, что способствует развитию гиповолемии и нарушению центральной гемодинамики, с другой стороны -к поступлению альбуминов, глобулинов, фибриногена во внесосудистое пространства и нарушению функции легких (ОРДС), почек и других органов. Изменения в системе гемостаза обусловлены целым комплексом причин: повышением синтеза фибриногена, подавлением фибринолиза, синтеза прокоагулянтов в печени, поступлением в кровоток тканевых факторов свертывания, нарушением активности тромбоцитов, нарушением микроциркуляции. В зависимости от особенностей течения и этиологии сепсиса эти изменения приводят к совершенно разным последствиям. При бурном начале сепсиса с развитием шока, резким повышением сосудистой проницаемости, нарушением микроциркуляции, поступлением в кровоток факторов свертывания крови развивается ДВС-синдром крови, приводящий к потреблению тромбоцитов, фибриногена, плазменных факторов свертывания и развитию коагулопатии потребления. ДВС приводит к дальнейшему нарушению микроциркуляции, усилению тканевой гипоксии и ацидоза. Коагулопатия на фоне повышенной сосудистой проницаемости способствует развитию геморрагического синдрома. При более мягком течении сепсиса могут доминировать гиперкоагуляция, гиперфибриногенемия, которые способствуют развитию тромбоэмболических осложнений. Следует также отметить, что повышение проницаемости клеточных мембран гепатоцитов, миоцитов и других клеток приводит к генерализованной гиперферментемии (генерализованный цито-литический синдром) и нарушениям межклеточных взаимодействий. Таким образом, рекомендуемая Консенсусом схема патогенеза, клиническая классификация сепсиса не состоятельны, так как они не учитывают кардинальных различий между течением сепсиса у больных с сохранными системами защиты и врожденными или приобретенными нарушениями в этих системах. С учетом приведенных данных предлагаем следующую схему патогенеза сепсиса (см. рисунок).
Определяя сепсис как СВР на инфекцию, согласно положению Консенсуса, для диагностики сепсиса достаточно наличия двух из четырех критериев СВР, если обнаружен очаг инфекции: 1) температура тела >38,0 °С или <36,0 °С; 2) ЧСС >90/мин; 3) ЧДД >20/мин или РаС02 <32 мм рт.ст.; 4) количество лейкоцитов >12х109/мл или <4х109/мл либо незрелые >10%.
Причем авторы признают, что эти критерии неспецифичны. Не приводятся данные о диагностической ценности и информативности этих критериев. В действительности они, как правило, отмечаются не только при сепсисе, но и при пневмонии, ангине, роже, пиелонефрите и многих других инфекциях, в большинстве случаев протекающих с наличием очага инфекции, - и, следовательно, их нужно трактовать как сепсис? Токсинемия, свойственная подавляющему числу генерализованных инфекций, может сопровождаться развитием ИТШ без микробемии, например, рожа, что дает основание сторонникам указанной концепции трактовать их как сепсис, отказываясь от нозологической самостоя-
тельности сепсиса. Мы провели анализ эффективности этих критериев, сравнивая 2 группы больных: с подтвержденным диагнозом сепсиса и больных, у которых при наличии лихорадочно-интоксикационного синдрома и очага инфекции были диагностированы другие заболевания, - и показали диагностическую неэффективность этих критериев (статистически достоверных различий не выявлено). Эти критерии значимы как ориентир для проведения углубленного обследования больного в отношении возможного сепсиса (табл. 1).
Таким образом, мы можем охарактеризовать сепсис как полиэтиологическую генерализованную бактериальную инфекцию, развивающуюся при нарушении защитных механизмов организма различного генеза и характеризующуюся неконтролируемой бактериемией, приводящей к шоку, формированию гнойных септических очагов, ациклическим прогрессирующим течением с фатальным исходом болезни.
Мы не останавливаемся на вопросах патоморфологии, но новые концепции диагностики и патогенеза сепсиса также размывают морфологические критерии постановки диагноза сепсиса. Старые критерии ориентировочной диагностики сепсиса оправдывают себя (септический синдром, септические очаги) и более понятны практикующим врачам, чем критерии, предложенные Консенсусом.
Диагностика сепсиса. Картина крови зависит от особенностей течения сепсиса. Типичная картина крови: ней-трофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, увеличение скорости осаждения эритроцитов (СОЭ), - характерна для острого сепсиса с пиемическими очагами. При молниеносном, особенно грамотрицательном, сепсисе возможны лейко-и нейтропения. Анемия характерна при наличии гемолиза, затяжном течении болезни, выраженном геморрагическом синдроме. Тромбоцитопения со снижением числа тромбоцитов до 5-25 тыс./мкл наблюдается при молниеносном течении болезни, развитии ДВС-синдрома. Характерно также нарушение функций тромбоцитов, в частности снижение
Входные ворота или первичный очаг (иногда отсутствует)
I
Бактериемия
I
Неконтролируемая бактериемия
I
Сепсис
I
Осложненный Шок^-сепсис-
ОНГМ
Другие »- осложнения
У
Анемия
Полиорганная Полиорганные недостаточность очаги
ТГС Метаболические (кровотечения, нарушения тромбоэмболии) (отечно-асцитический синдром)
Схема развития сепсиса
Таблица 1. Частота критериев системной воспалительной реакции
Показатель Частота, % п М±т
1 2 3 4
Сепсис 2,4 41,5 17,1 39,0 42 3±0,93
Контрольная группа 33,3 39,5 12,1 13,6 66 2,0±1,15
<0,05
Таблица 2. Результаты использования прокальцитонинового теста
Группа больных Количество больных Положительный результат
Больные стафилококковым сепсисом (подтвержден ПЦР) 12 12
Контрольная группа (сепсис исключен ПЦР и бактериологическим методом) 22 13
<0,05
агрегационной способности. Биохимические сдвиги многообразны. Чаще всего наблюдается снижение количества альбумина, иногда до 25% и ниже с развитием отечно-асци-тического синдрома, а также снижение уровня иммуноглобулинов. Характерны высокий уровень мочевины, при поражении почек - с повышением уровня креатинина. Активность сывороточных ферментов (АСТ, АЛТ, у-ГТП, ЛДГ, КФК, ЩФ), как правило, повышена. Часто повышен уровень билирубина как прямого (поражение печени), так и непрямого (гемолиз). Изменения в моче характеризуются признаками нефротического синдрома, инфекции мочевыводящих путей, реже нефритического синдрома. Неблагоприятное прогностическое значение имеют лейкопения, лимфопения, особенно снижение абсолютного числа лимфоцитов <500/мкл, прогрессирующая апластическая анемия, тромбоцитопения <20 тыс./мкл, гипоальбуминемия <23%, уровень креатинина >400 мкмоль/л, снижение уровня фибриногена <2,0 г/л, стойкий лактат-ацидоз при отсутствии шока (>5 ммоль/л), обусловленный потреблением глюкозы возбудителем.
Клиническая диагностика осуществляется на основании выявления предшествующей патологии, сочетания септического синдрома и наличия локальных гнойных очагов. Критерии СВР не специфичны, но у некоторых категорий больных, в частности находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии, имеют существенное значение. Для молниеносного сепсиса характерны внезапная гипертермия, часто геморрагическая сыпь и развитие ИТШ на 1-2-й день болезни.
Лабораторная диагностика. Современная концепция сепсиса, искажая сущность, специфичность септического процесса, в частности отрицая бактериемию как основной патогенетический механизм сепсиса, выдвигает на первый план такой неспецифический тест, как повышение уровня прокальцитонина (ПКТ), который, по нашим наблюдениям, является критерием тяжести инфекционного процесса и наблюдается как у больных сепсисом, так и при тяжелом течении других инфекций, являясь важным при исследовании в динамике для оценки эффективности антибактериальной терапии, так как быстро снижается уже через 2-3 сут лечения. По данным нашего исследования, диагностическое значение этого теста невелико (табл. 2).
Мы считаем, что основу диагностики должны составлять специфические методы выявления возбудителя в крови.
Классический метод выделения гемокультуры остается «золотым стандартом» диагностики сепсиса, хотя высева-емость возбудителя снизилась в связи с массовым применением антибиотиков. Приводимые в литературе данные о частоте высевов (до 20-40%) основываются на включении больных, которым диагноз поставлен на основании стандарта: 2 признака СВР + очаг инфекции [3, 4, 13, 14, 21].
Выделение гемокультуры позволяет не только определять чувствительность возбудителя к антибиотикам, но и проводить мониторинг чувствительности возбудителей сепсиса во временным и географическом аспектах. Недостатками метода являются возможность транзиторной бактериемии, экзогенное загрязнение среды, поэтому важно выделить идентичный возбудитель из крови, а также из других субстратов: элементы пустулезной сыпи, пунктат или отделяемое гнойных очагов, мокрота или бронхоальвеолярный лаваж, спинномозговая жидкость, моча. Важное значение имеет применение ПЦР при анализе крови и других субстратов, особенно в количественном варианте. Важнейшие преимущества ПЦР: 1) 100% специфичность; 2) возможность получения положительного результата на фоне начатой антибактериальной терапии; 3) возможность определить интенсивность бактериемии, которая при сепсисе превышает ее интенсивность при циклических генерализованных инфекциях и транзиторной бактериемии; 4) возможность в течение 2-3 сут оценить эффективность антимикробной терапии по резкому (на 3-4 порядка) снижению микробной нагрузки; 5) возможность в ряде случаев выявить чувствительность возбудителя (например, дифференцировать мети-циллин-чувствительные и метициллин-резистентные штаммы стафилококка). В настоящее время ведутся интенсивные исследования по разработке тест-систем, которые позволят определять чувствительность или резистентность различных микроорганизмов к антимикробным препаратам. Во всяком случае посев и ПЦР (желательно в количественном варианте) должны применяться комплексно (табл. 3).
Отрицательный результат ПЦР при выделении гемокультуры свидетельствует об экзогенном загрязнении или недостаточном количестве праймеров для охвата всех генных вариантов возбудителя.
Лечение сепсиса должно быть комплексным, но в то же время индивидуализированным в связи с наличием большого числа вариантов течения болезни. Однако надо учитывать,
Таблица 3. Результаты исследования 40 больных стафилококковым сепсисом
Показатель Посев (-), ПЦР (+) Посев (+), ПЦР (+)
Количество больных 23 17
% 57,7 42,5
что определение чувствительности дисковым методом не всегда объективно. Если проводимая эмпирическая терапия эффективна, не следует спешить со сменой препарата. Подробные рекомендации антибактериальной терапии сепсиса приведены в практическом руководстве [4].
Хотелось бы уточнить некоторые аспекты терапии:
1. Оценка эффективности антибактериальной терапии. Самыми ранними клиническими признаками эффективности терапии являются прекращение озноба, уменьшение потливости, снижение уровня лихорадки и уменьшение суточных колебаний до 1,0-1,5 °С, уменьшение нейротоксикоза (прояснение сознания, восстановление сна), сокращение размеров селезенки, прекращение пустулезных высыпаний. Нормализация температуры происходит позднее, иногда через 2-3 нед. Это связано с тем, что указанные признаки свидетельствуют о купировании бактериемии, в то время как в септических очагах возбудитель может сохранять свою активность. Кроме того, имеется резорбтивный компонент лихорадки (гнойный экссудат, гематомы, некрозы). В первые дни возможно выявление клинически малосимптомных очагов (артрит, пневмония, эндокардит). Наконец не исключена селекция в очагах резистентных штаммов возбудителя и рецидивы бактериемии. Эффективность терапии подтверждается ПЦР, а также определением ПКТ.
2. В связи с этим следует соблюдать этапность в проведении антибактериальной терапии. На первом этапе необходимо подавить бактериемию, поэтому важно постоянно поддерживать высокую концентрацию препарата в крови, уменьшая интервалы между введением разовых доз или вводя препараты капельно непрерывно. После купирования бактериемии необходимо добиться эрадикации возбудителя из очагов, в которых благодаря наличию воспалительной реакции, гистиогемацитарных барьеров (особенно ГЭБ и ГЛБ), образованию возбудителем биопленки биодоступность возбудителя значительно ниже, поэтому интервалы между введением разовых доз антибиотиков должны быть максимально увеличены, соответственно увеличены и разовые дозы. При этом в крови создаются пиковые концентрации препарата и достигается его максимальный пассаж в септический очаг. Перспективно применение системной энзимотерапии (Стернин Ю.И., Кнорринг Г.Ю. 2010).
3. Смену препаратов даже при клиническом ухудшении не следует проводить в первые 3 сут, так как ухудшение может быть обусловлено лизисом возбудителя и повышением уровня токсинемии. Лишь при сохранении или увеличении уровня бактериемии по данным ПЦР целесообразна более ранняя смена препарата.
4. Массивная антибиотикотерапия в сочетании с нарушениями физико-химического состава внутрикишечного содержимого, как правило, приводит к тяжелому дисбиозу, который может сопровождаться язвенным поражением кишечника, кровотечениями, суперинфекцией резистентной кишечной флорой, поэтому больные сепсисом должны получать пробиотики, противогрибковые препараты, метронида-зол, активный, в частности, в отношении клостридий.
5. Бактериофаги. Не следует пренебрегать местным и пероральным применением бактериофагов, которые полностью лишены побочных эффектов, но в ряде случаев оказывают положительное действие. Достоверна эффективность индивидуально приготовленных фагов против выделенного у больного возбудителя сепсиса [16, 28].
6. Иммунотерапия проводится специфическими (антистафилококковый) и неспецифическими иммуноглобулинами. Для заместительной иммунотерапии эффективны только препараты, содержащие 1дМ (пентаглобин); препараты, содержащие обладают преимущественно протективным действием. Следует также иметь в виду, что избыток иммуноглобулинов блокирует рецепторы В-лимфоцитов и подавляет синтез собственных антител, обладающих более высокой овидностью [2, 9-12, 21, 27].
7. Экстракорпоральная детоксикация. Важный компонент лечения, направленный на выведение микробных токсинов, аутотоксинов, вредных метаболитов. Существуют различные методы детоксикации. Мы используем метод ультрафильтрации плазмы при помощи аппарата «Призма». Следует иметь в виду, что в ряде случаев (нестабильная гемодинамика, ДВС-синдром) использование гемодиализа, ге-мосорбции затрудняется [12].
Мы считаем, что различие во взглядах на проблему сепсиса должно способствовать углубленному изучению последнего, совершенствованию методов его диагностики и лечения.
Данная публикация отражает личное мнение авторов, которые несут ответственность за предоставленные сведения
(Примеч. ред.).
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Венгеров Юрий Яковлевич - доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России Нагибина Маргарита Васильевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России Е-шаН: infektor03@gmaiL.com
Угринова Анна Павловна - аспирант кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
Сафонова Анна Петровна - научный сотрудник ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, Москва Матосова Светлана Васильевна - младший научный сотрудник ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, Москва
Свистунова Татьяна Степановна - заведующая бактериологической лабораторией ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница № 2» Департамента здравоохранения г. Москвы
Шипулина Ольга Юрьевна - руководитель группы диагностики оппортунистических инфекций ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, Москва
Коваленко Т.М. - врач лаборатории ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница № 2» Департамента здравоохранения г. Москвы
Молотилова Татьяна Николаевна - кандидат медицинских наук, ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница № 2» Департамента здравоохранения г. Москвы
Чернышов Д.В. - сотрудник ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница № 2» Департамента здравоохранения г. Москвы
ЛИТЕРАТУРА
1. Белобородов В.Б. Сепсис - современная проблема клинической медицины // Рус. мед. журн. 1997. Т. 5, № 24. С. 1591-1596.
2. Козлов В.К. Сепсис: этиология, иммунопатогенез, концепция современной иммунотерапии. СПб. : Диалект, 2008. 296 с.
3. Ребенок Ж.А. Сепсис как инфекционное заболевание // Мед. новости. 2007. Т. 1, № 2. С. 37-40.
4. Савельев В.С., Гельфанд Б.Р. Сепсис: классификация, клинико-диагностическая концепция, лечение. М. : Медицинское информационное агентство, 2013. 360 с.
5. Kuiper J.W., Groeneveld A.B., Haitsma J.J., Smeding L. et al. Soluble adhesion molecules as markers for sepsis and the potential pathophysiological discrepancy in neonates, children and adults // BMC Nephrol. 2014. Vol. 15. P. 126. doi: 10.1186/1471-236915-126.
6. Sands K.E., Bates D.V. et al. Epidemiology of sepsis syndrome in 8 academic medical centers // JAMA. 1997. Vol. 278. N 3. P. 234-240.
7. Zonneveld R., Martinelli R., Shapiro N.I., Kuijpers T.W. et al. Structural changes of the heart during severe sepsis or septic shock // Crit. Care. 2014. Vol. 18. N 1. P. 204. doi: 10.1186/cc13733.
8. Аверьянов А.В., Гельфанд Б.Р. Сепсис: состояние проблемы и перспективы // Анналы хир. 2010. № 5. С. 5-9.
9. Винницкая Л.И., Витвицкая И.М., Попов О.Ю. Иммунная терапия сепсиса миф или реальность? // Анест. и реаниматол. 1997. № 3. С. 89-95.
10. Ребенок Ж.А. Сепсис-инфекционная болезнь в иммунонедоста-точном организме // Инфекц. болезни. 2004. Т. 2, № 2. С. 82-85.
11. Winter V., Сzeslick E., Sablotzki A. Сепсис и полиорганная недостаточность - патофизиология и актуальные концепции лечения // Анест. и реаниматол. 2007. № 5. С. 66-72.
12. Yang J., Selvaganapathy P.R., Gould T.J., Dwivedi D.J. et al. A microfluidic device for rapid quantification of cell-free DNA in patients with severe sepsis // Lab Chip. 2015. Vol. 15. N 19. P 3925-3933.
13. American College of Chest Physicians Society of Critical Care Medicine Consensus Conference. Difinitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis // Crit. Care Med. 1992. Vol. 20. P. 864-874.
14. Ramsay G. et al. An international sepsis survey: a study of doctors knowledge and perception about sepsis // Crit. Care Med. 2003. Vol. 31. P. 300-305.
15. Нагибина М.В., Венгеров Ю.Я., Тишкевич О.А. и др. Нетравматическая анаэробная газовая инфекция в современных условиях // Хирургия. 2013. № 2. С. 43-48.
16. Cheung W.K., Chau L.S., Mak I.I., Wong M.Y. et al. Bifidobacterium breve sepsis in child with high-risk acute lymphoblastic leukemia // Intensive Crit. Care Nurs. 2015. pii: S0964-3397.
17. Николаевский Е.Н., Солдатенко М.В. Инфекционный эндокардит: современные особенности развития и течения // Сибир. мед. журн. 2002. № 3. С. 78-85.
18. Шибанова Н.И., Кожемякин С.В., Мищенко Л.А. и др. Негативные последствия, связанные с употреблением наркотических веществ // Рос. мед. журн. 2005. № 4. С. 8-13.
19. Шляпников С.А. Проблемы классификации, диагностики и лечения сепсиса // Инфекции и антимикроб. тер. 2002. Т 4, № 1. С. 18-23.
20. Яковлев С.В., Сидоренко С.В., Зайцев А.А., Белобородов В.Б. Антимикробная терапия сепсиса // Инфекции в хирургии. 2004. Т. 2, № 2. С. 23-33
21. Dellinger R.P., Mitchell M.L., Carlet J.M., Bion J. Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012 // Crit. Care Med. 2013. Vol. 41, N 2. P. 580-637.
22. Li Y., Cui Y., Hauck Y., Platonov M.E. et al. Genotyping and phylogenetic analysis of Yersinia pestis by MLVA: insights into the worldwide expansion of Central Asia plague foci // PLoS One. 2009. Vol. 4. N 6. Article Id e6000.
23. Бочоришвили В.Г. Сепсисология с основами инфекционной патологии. Тбилиси : Мецниереба, 1988. 807 с.
24. Миронов К.О., Шипулин Г.А., Королева И.С., Платонов А.Е. Ге-нотипирование Neisseria meningitidis // Эпидемиология и инфекц. бол. 2009. № 4. С. 18-21.
25. Тарбаева Д.А. Белокриницкая Т.Е. Генетический полиморфизм HLA DRB1специфичностей у беременных с гриппом (H1N1) pdm 2009 // Изв. Самар. науч. центра РАН. 2014. Т. 16, № 5 (4).
26. Нагибина М.В., Тишкевич О.А., Кадышев В.А. и др. Редкий случай генерализованного легионеллеза в практике инфекциониста // Эпидемиология и инфекц. бол. 2012. № 5. С. 54-57.
27. Приказ Минздрава России № 659 «Стандарт медицинской помощи больным стрептококковой септицемией, другой септицемией, кан-дидозной септицемией (при оказании специализированной помощи)» от 19.10.2007.
28. Лазарева И.Б., Игонин А.А. Актуальные вопросы фармакотерапии сепсиса и септического шока // Леч. врач. 2004. № 8. С. 15-18.
29. Покровский В.И., Черкасский Б.Л. Сибирская язва // Эпидемиология и инфекц. бол. 2002. № 2. С. 57-60.
30. Саенко В.Ф. и др. Сепсис и полиорганная недостаточность. Кривой Рог : Минерал. 2005. 466 с.
REFERENCES
1. Beloborodov V.B. Sepsis - modern problem of clinical medicine. Russkiy meditsinskiy zhurnal [Русский медицинский журнал]. 1997; Vol. 5 (24): 1591-6. (in Russian)
2. Kozlov V.K. Sepsis: etiology, immunopathogenesis, the concept of modern immunotherapy. St. Petersburg: Dialekt, 2008: 296 p. (in Russian)
3. Rebenok Zh.A. Sepsis as an infectious disease. Meditsinskie novosti [Medical News]. 2007; Vol. 1 (2): 37-40. (in Russian)
4. Savel'ev V.S., Gel'fand B.R. Sepsis: classification, clinical and diagnostic concept, treatment. Moscow : Medical information agency, 2013: 360 p. (in Russian)
5. Kuiper J.W., Groeneveld A.B., Haitsma J.J., Smeding L. et al. Soluble adhesion molecules as markers for sepsis and the potential pathophysiological discrepancy in neonates, children and adults. BMC Nephrol. 2014; Vol. 15: 126. doi: 10.1186/1471-2369-15-126.
6. Sands K.E., Bates D.V. et al. Epidemiology of sepsis syndrome in 8 academic medical centers. JAMA. 1997; Vol. 278 (3): 234-40.
7. Zonneveld R., Martinelli R., Shapiro N.I., Kuijpers T.W. et al. Structural changes of the heart during severe sepsis or septic shock. Crit Care. 2014; Vol. 18 (1): 204. doi: 10.1186/cc13733.
8. Savel'ev V.S., Gel'fand B.R. Sepsis: state of problem and perspectives. Annaly khirurgii [Annaly Khirurgii]. 2010; 5: 5-9. (in Russian)
9. Vinnitskaya L.I., Vitvitskaya I.M., Popov O.Yu. Immunotherapy of sepsis: myth or reality? Anesteziologiya i reanimatologiya [Anaesthesiology and Reanimatology]. 1997; 3: 89-95. (in Russian)
10. Rebenok Zh.A. Sepsis is an infectious disease in case of immunodeficiency. Infektsionnye bolezni [Infectious Diseases]. 2004; Vol. 2 (2): 82-5. (in Russian)
11. Winter V., Czeslick E., Sablotzki A. Sepsis and multi-organ failure -pathophysiology and current treatment concepts. Anesteziologiya i reanimatologiya [Anaesthesiology and Reanimatology]. 2007; 5: 66-72. (in Russian)
12. Yang J., Selvaganapathy P.R., Gould T.J., Dwivedi D.J. et al. A microfluidic device for rapid quantification of cell-free DNA in patients with severe sepsis. Lab Chip. 2015; Vol. 15 (19): 3925-33.
13. American College of Chest Physicians Society of Critical Care Medicine Consensus Conference. Difinitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med. 1992; № 20: 864-74.
14. Ramsay G. et al. An international sepsis survey: a study of doctors knowledge and perception about sepsis. Crit Care Med. 2003; Vol. 31: 300-5.
15. Nagibina M.V., Vengerov Yu.Ya., Tishkevich O.A. et al. Nontraumatic anaerobic gas infection in modern conditions. Khirurgiya [Surgery]. 2013; 2: 43-8. (in Russian)
16. Cheung W.K., Chau L.S., Mak I.I., Wong M.Y. et al. Bifidobacterium breve sepsis in child with high-risk acute lymphoblastic leukemia. Intensive Crit Care Nurs. 2015. pii: S0964-3397.
17. Nikolaevskiy E.N., Soldatenko M.V. Infective endocarditis: current features and trends of development. Sibirckiy meditsinskiy zhurnal [Siberian Medical Journal]. 2002; 3: 78-85. (in Russian)
18. Shibanova N.I., Kozhemyakin S.V., Mishchenko L.A. et al. Negative effects associated with drugs usage. Rossiiskii Meditsinskii Zhurnal [Medical Journal of the Russian Federation]. 2005; 4: 8-13. (in Russian)
19. Shlyapnikov S.A. Problems of classification, diagnosis and treatment of sepsis. Infektsii i antimikrobnaya terapiya [Infections and Antimicrobial Therapy]. 2002; Vol. 4 (1): 18-23. (in Russian)
20. Yakovlev S.V., Sidorenko S.V., Zaytsev A.A., Beloborodov V.B. Antimicrobial therapy of sepsis. Infektsii v khirurgii [Infection in Surgery]. 2004; Vol. 2 (2): 23-33. (in Russian)
21. Dellinger R.P., Mitchell M.L., Carlet J.M., Bion J. Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012. Crit Care Med. 2013; Vol. 41 (2): 580-637.
22. Li Y., Cui Y., Hauck Y., Platonov M.E. et al. Genotyping and phylogenetic analysis of Yersinia pestis by MLVA: insights into the worldwide expansion of Central Asia plague foci. PLoS One. 2009; Vol. 4 (6). Article Id e6000.
23. Bochorishvili V.G. Sepsisologiya with infectious diseases basics. Tbilisi : Metsniereba, 1988: 807 p. (in Russian)
24. Mironov K.O., Shipulin G.A., Koroleva I.S., Platonov A.E. Genotyping Neisseria meningitides. Epidemiologiya i Infektionnye Bolezni. Aktualnye Voprosy [Epidemiology and Infectious Diseases. Current Items]. 2009; 4: 18-21. (in Russian)
25. Tarbaeva D.A., Belokrinitskaya T.E. Genetic polymorphism of HLA DRB1 specificities among pregnant women with influenza (H1N1) pdm 2009. Izvestiya Samarskogo nauchnogo tsentra Rossiyskoy akademii nauk [Proceedings of the Samara Scientific Center of the Russian Academy of Sciences]. 2014; Vol. 16 №5-4. (in Russian)
26. Nagibina M.V., Tishkevich O.A., Kadyshev V.A. et al. Rare case of Legionnaires' disease in a generalized practice of infectious diseases. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni [Epidemiology and infectious diseases]. 2012; 5: 54-7. (in Russian)
27. Order of the Ministry of Health of the Russian Federation № 659 "Standard of care for patients with streptococcal septicemia, another septicemia, Candida septicemia (in case of specialty care administration)" from 19.10.2007. (in Russian)
28. Lazareva I.B., Igonin A.A. Actual questions of pharmacotherapy of sepsis and septic shock. Lechaschi Vrach [Лечащий Врач]. 2004; 8: 15-8. (in Russian)
29. Pokrovskiy V.I., Cherkasskiy B.L. Anthrax. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni [Epidemiology and infectious diseases]. 2002; 2: 57-60. (in Russian)
30. Saenko V.F. et al. Sepsis and multiple organ failure. Krivoy Rog : Mineral, 2005: 466 p. (in Russian)
