CC BY
60
КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
УДК:616-056.76:576.311.347:575.174.015.3
СЕМЕЙНЫЙ СЛУЧАЙ АССОЦИАЦИИ МИТОХОНДРИАЛЬНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ С ПОЛИМОРФИЗМОМ ГЕНА MTHFR 677С/Т
Ю.Б. Гречанина Е.Я. Гречанина1,23 Л.В. Молодан1 О.В. Васильева1 ВА Гусар2
Харьковский национальный медицинский университет
2Харьковский специализированный медико-генетический центр
3Украинский институт клинической генетики Харьковского национального медицинского университета
e-mail: mcg@ukr.net
Введение. Со времени установления высокой частоты аллеля С677Т MTHFR в Украине, в Украинском институте клинической генетики Харьковского национального медицинского университета (УИКГ ХНМУ), проводится изучение его ассоциаций с митохондриальной и ядерной моногенной патологией [1]. Было изучено распределение частоты аллеля С677Т MTHFR и аллеля А66G MTRR в различных этнических группах и установлена наибольшая частота Т аллеля в Италии, Франции, России, Украине (46,8; 36,1; 41,2; 27,4 соответственно). Частота G аллеля наиболее высокая в России, Франции, Украине и Италии (0,64; 0,57; 0,57; 0,52 соответственно) [2].
Учитывая тот факт, что дефицит ферментов фолатного цикла приводит к снижению метилирования ДНК и потере защиты от вредных рецессивных мутаций, нам представлялся неслучайным феномен ассоциаций полиморфизма и экспрессии точечных мутаций (по-видимому, мажорных) [3].
Цель исследования. Изучение ассоциации митохондриальной патологии с дефицитом ферментов фолатного цикла.
Материалы и методы. Частоты аллелей С677Т MTHFR и А66G MTRR рассчитаны на основе результатов скрининга полиморфизмов в генах системы фолатного цикла, который проводится с 2008 г. в УИКГ ХНМУ и насчитывает 1238 пациентов с дефицитом фолатного цикла. Среди них установлено существенное количество генетических компаундов. Наибольшее разнообразие нозологических форм (у 167 пациентов) наблюдалось при гетерозиготном компаунде С677Т Htzg/ А66G Htzg и при сочетании С677Т Htzg/А66G Hmzg (159 пациентов).
Результаты и обсуждение. Приводимое наблюдение за семьей П. подтверждает клиническую значимость указанных ассоциаций и раскрывает возможности патогенетической коррекции.
В статье рассматривается задача изучения ассоциации митохондриальной патологии с дефицитом ферментов фолатного цикла, что позволит усовершенствовать дифференциально-диагностические критерии митохондриальных заболеваний и нарушений обмена серосодержащих аминокислот и приблизиться к индивидуальной терапии митохондриопатий.
Ключевые слова: митохондриопатия, фолатный цикл, полиморфизмы генов.
Мать ребенка А., 14 лет, обратилась в УИКГ ХНМУ для уточнения диагноза. Диагноз у сына при поступлении: синдром Луи-Бар, синдром дефицита внимания, соеди-нительно-тканная дисплазия. При обращении мальчик жаловался на неустойчивость походки, приводящей к частым падениям, общую слабость, дефицит внимания, частые простудные заболевания, частые головные боли (преимущественно в лобной области) без видимой причины. Сестра пробанда — Т., 15 лет, также предъявляла жалобы на частые головные боли в лобной области, периодические обморочные состояния, постоянную слабость и утомляемость, боли в нижних конечностях (коленных суставах и икроножных мышцах).
В фенотипе пробанда и сибса обращают на себя внимание астенический тип телосложения, долихоцефалия, телеангиэктазии и невусы на коже, «мраморность» кожных покровов, незначительный птоз, голубые склеры, умеренная гипермобильность суставов, мышечная гипотония, сколиоз. В фенотипе матери — ожирение, птоз, «мраморность» ладоней, выраженная гипотония мышц, мезодермальная дисплазия (рис. 1-2).
Рис. 1. Фенотип пробанда Рис. 2. Фенотип матери и сибса
В неврологическом статусе пациентов определялись признаки пирамидной недостаточности и миопатического синдрома.
Таблица 1
Сравнительная характеристика результатов обследования матери и детей
Методы исследования Пробанд Сибс Мать
Электро- миография Аксональная нейропатия малоберцового нерва, признаки нейропатии лучевого и икроножного нервов справа Аксональная нейропатия икроножного нервов справа Аксональная нейропатия малоберцового нерва, признаки нейропатии лучевого и икроножного нервов справа
Доплерография Регионарная ангиодистония в каротидном и вертебро-базилярном бассейнах Регионарная ангиодистония. Асимметрия кровотока Регионарная ангиодистония
Эхокардиоскоп ия Пролапс митрального клапана 1 ст. Дополнительная хорда в полости левого желудочка Пролапс митрального клапана 1 ст.
УЗИ внутренних органов Периваскулярная инфильрация печени, признаки панкреатопа-тии, периваскулярная инфиль-рация почечных синусов, визуализация надпочечников Периваскулярная, пери-билиарная инфильрация печени, признаки панкреатопа-тии, косвенные признаки гастрита, признаки солевого диатеза, визуализация надпочечников Умеренная гепатомегалия, жировой гепатоз, хронический панкреатит, желчекаменная болезнь, мочекаменная болезнь
ВЭЖХ аминокислот крови Следы метилгистидина, ■1 орнитина, глютамина Следы цистотионина, ■1 глютамина, аспарагина Следы метилгистидина, ■1 уровень глютамина
Лактат крови 1,26 ммоль/л 0,2-2,2) 1,09 ммоль/л ^= 0,2-2,2) 2,77 ммоль/л ^= 0,2-2,2)
Полярографическое исследование митохондриальных ферментов ■1 дыхательного коэф-та, коэф-та фосфорилирования малата, аскорбата, скорости фосфори-лирования ■1 дыхательного коэф-та, коэф-та фосфорилирования малата, скорости фосфорилирования ■1 дыхательного коэф-та, коэф-та фосфорилирова-ния аскорбата, сукцината, скорости фосфорилирова-ния
Полиморфизмы в генах фолатного цикла Не обнаружены НЬд МИ-^ 677С^Т (А222У) НЬд МТНРР 677С^Т (А222У)
Основные клинические проявления: ментальная ретардация; энцефалопатия, девиантное поведение: судороги;
сосудистые нарушения (инсульты, инсультоподобные эпизоды)
подострый панкреатит
остеопороз
Сопутствующие проявления
выраженная слабость мышц, миалгии
соединительнотканная дисплазия, долихостеномелия
Анализ родословной
лактат- атрофия подвывих | гомоцистеина
ацидоз зрительного хрусталика в крови, моче
заболевания нервномышечной системы преимущественно по материнской линии патология сердца и магистральных сосудов (инфаркт, артериальные и венозные тромбозы), онкопатология
молекулярное
исследование
мтДНК
изменения при электромиографии (КИБ-феномен)
| метионина, I цистеина в крови
исследование уровня жирных кислот
молекулярное исследование генов цикла фолатов
| уровень липопротеидов и триглицеридов
НАУЧНЫЕ ВЕДОМОСТИ І..Д Серия Медицина. Фармация. 2010. № 10 (81). Выпуск 10 43
Рис. 3. Дифференциально-диагностические критерии митохондриальных заболеваний и нарушений обмена фолатов.
чч пмучпые видимиы и шш■ ьерия медицина. Фармация, ¿и ш. пу Iи (о I;. выпуск Iи
Анализ родословной выявил отягощенность тромбофилией, эпилепсией, нефропатией, эмфиземой легких, циррозом печени, врожденной катарактой.
Результаты дополнительных методов исследований семьи (биохимических, молекулярных, инструментальных) приведены в табл. 1.
Выводы. Полученные данные позволили заподозрить семейный случай митохондриального заболевания, более всего соответствующий синдрому MELAS (митохондриальная энцефалопатия с лактат-ацидозом и инсультоподобными эпизодами). У сибса и матери пробанда патология реализовалась на фоне снижения активности ключевого фермента фолатного цикла — MTHFR, о чем свидетельствует клиническая картина заболевания и обнаруженный полиморфизм. Однако абсолютным доказательством могут служить определение самого феномена гипометилирования и обнаружение мутации в мтДНК, ассоциированной с MELAS-синдромом.
Введение скрининга на полиморфные гены фолатного цикла, нарушение которого присуще украинской популяции, позволило установить определенные закономерности влияния генотипа на фенотип больных и разботать дифференциальнодиагностические критерии митохондриальных заболеваний и нарушений обмена серосодержащих аминокислот (рис. 3). Дальнейшие исследования ассоциаций митохондриальной патологии с дефицитом ферментов фолатного цикла позволят усовершенствовать эти критерии и приблизиться к индивидуальной терапии митохондриопатий.
1. Гречанина, Е. Я. Наследственные нарушения обмена серосодержащих аминокислот / Е. Я. Гречанина, Р. Маталон, Ю. Б. Гречанина [и др.] // Рос. вестник перинат. и педиатрии., 2009. - № 1. - С. 53- 61.
2. Grechanina E. Y. Genetic Polymorphisms of Methylenetetrahydrofolate Reductase, Methionine Synthase Reductase, and Reduced Folate Carrier-1 in a High Neural Tube Defect Risk Population / E. Y. Grechanina, R. K. Matalon, B.B. Holmse [et al.] // J. Inherit. Metab. Dis. - 20O7. -Vol. 30 (1). - P. 30.
3. Ulrey, C. L. The impact of metabolism on DNA methylation / C. L. Ulrey, L. Liu, L. G. Andrews, T. O. Tollefsbol // Hum. Mol. Genet. - 2005. - Vol. 14. - P. 139-147.
FAMILY CASE OF ASSOCIATION OF MITOCHONDRIAL DISEASE WITH GENE MTHFR 677С/Т POLYMORPHISM
1Kharkov national medical university
2Kharkov specislizd medicoge-netical centr
3Ukranian Institution of clinical genetics of Kharkov national medical university
Литература
Y.B. Grechanina E.Y. Grechanina L.V. Molodan O.V. Vasilyeva V.A. Gusar
In the article is considered the task of examining the association of mitochondrial disease with deficiency of the folate cycle enzymes that will improve the differential diagnostic criteria of mitochondrial disease and metabolic disorders of sulfur-containing amino acid and approach of individual therapy of mitochondriopathy.
Key words: mitochondriopathy, folate cycle, polymorphisms of genes.
e-mail: mcg@ukr.net
