CC BY
93Семейная гиперхолестеринемия у детей и подростков: особенности диагностики и лечения
С.А.Близнюк, У.В.Чубыкина, М.В.Ежов*
Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России. 121552, Россия, Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15А нMarat_Ezhov@mail.ru
Высокая частота фатальных осложнений атеросклероза, рост заболеваемости и смертности от ишемической болезни сердца по-прежнему остаются одними из самых актуальных и нерешенных задач. Высокая распространенность и низкая выявляемость больных с семейной гиперхо-лестеринемией представляет собой важнейшую проблему в Российской Федерации, требующую создания новых и модернизации существующих программ скрининга. В статье представлен обзор современных исследований и рекомендаций, посвященных диагностике и лечению семейной гиперхолестеринемии у детей и подростков.
ключевые слова: семейная гиперхолестеринемия, дети, скрининг, статины, аферез.
для цитирования: Близнюк С.А., Чубыкина У.В., Ежов М.В. Семейная гиперхолестеринемия у детей и подростков: особенности диагностики и лечения. Педиатрия (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2017; 4: 71-73.
Family hypercholesterolemia in children and adolescents: features of diagnosis and treatment
S.A.Bliznyuk, U.V.Chubykina, M.V.Ezhov*
A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation. 121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15A *Marat_Ezhov@mail.ru
The high incidence of fatal complications of atherosclerosis, the growth of morbidity and mortality from ischemic heart disease, remains one of the most urgent and unresolved health problems. High prevalence and low detection of patients with family hypercholesterolemia is a major public health problem in the Russian Federation, requiring the creation of new and upgrading of existing screening programs. The article presents an overview of current research and recommendations on the diagnosis and treatment of familial hypercholesterolemia in children and adolescents. Key words: family hypercholesterolemia, children, screening, statins, apheresis.
For citation: Bliznyuk S.A., Chubykina U.V., Ezhov M.V. Family hypercholesterolemia in children and adolescents: features of diagnosis and treatment. Pediatrics (Suppl. Consilium Medicum). 2017; 4: 71-73.
Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) - ауто-сомно-доминантное заболевание, характеризующееся повышением уровня холестерина ли-попротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) и преждевременным развитием ишемической болезни сердца (ИБС) [1].
Распространенность гетерозиготной СГХС (геСГХС) составляет 1 на 200-250 человек в общей популяции. Гомозиготная СГХС (гоСГХС) наблюдается редко, ее встречаемость в европейской популяции, по данным последних эпидемиологических исследований, составляет 1:160-300 тыс. человек [2, 3].
Наиболее распространенным генетическим нарушением при СГХС являются мутации в гене рецептора ЛПНП (LDLR), которые составляют 75-80%, около 5% из всех случаев СГХС являются мутациями в гене апо-липопротеина В (АРОВ) и менее 1% в гене фермента пропротеин конвертазы субтилизин/кексин 9-го типа (PCSK9). Крайне редко наблюдаются мутации гена белка-адаптера рецепторов ЛПНП (LDRAP1), приводящие к развитию аутосомно-рецессивной СГХС [4].
Нарушение катаболизма ХС ЛПНП и повышение его концентрации в плазме крови приводит к преждевременному атеросклеротическому поражению сосудистой стенки и раннему развитию фатальных сердечнососудистых осложнений.
Постановка диагноза СГХС у детей осуществляется на основании фенотипических критериев: повышения уровня ХС ЛПНП, раннего развития ИБС у близких родственников и/или выявления генетической мутации, связанной с СГХС. В консенсусе Европейского общества атеросклероза, опубликованном в 2015 г., был представлен алгоритм диагностики СГХС у детей и подростков [5]:
1. Раннее развитие ИБС у ближайших родственников и высокий уровень ХС ЛПНП являются основополагающими критериями в диагностике СГХС.
2. Для постановки фенотипического диагноза СГХС необходимо определение ХС ЛПНП.
3. Уровень ХС ЛПНП>5 ммоль/л в двух последовательных измерениях, после 3-месячной диеты с исключением животных жиров, указывает на высокую вероятность СГХС. Преждевременное развитие ИБС и/или гиперхолестеринемия у близкого родственника и уровень ХС ЛПНП>4 ммоль/л у исследуемого свидетельствует о возможном наличии СГХС. При выявлении генетической мутации у одного из родителей и уровня ХС ЛПНП>3,5 ммоль/л у ребенка следует предположить СГХС.
4. Должны быть исключены вторичные причины ги-перхолестеринемии.
5. Генетическое исследование подтверждает диагноз СГХС. При выявлении в семье определенной генетической мутации рекомендовано проведение генетического тестирования детей.
6. При смерти одного из родителей от ИБС и наличии даже умеренной гиперхолестеринемии у ребенка имеются основания для поиска генетической мутации и определения уровня липопротеида(а) [5].
Голландские диагностические критерии СГХС и Британские критерии Саймона Брума, используемые у взрослых, не применимы у детей и подростков. Проведение молекулярно-генетического исследования среди членов семьи с известной мутацией рецептора ЛПНП является наиболее эффективным методом выявления носителей патогенной мутации. В соответствии с этим генетическое исследование родственников 1-й степени родства обладает абсолютной чувствительностью и специфичностью. Вероятность обнару-
Наследственные заболевания
жения патогенной мутации у больных с определенной и вероятной СГХС составляет 70-85% [6]. Таким образом, наиболее эффективным способом выявления СГХС является проведение каскадного скрининга среди родственников индексного пациента.
Проведение универсального скрининга направлено на массовое обследование населения с целью выявления новых случаев СГХС. Универсальный скрининг с определением липидов крови у детей был впервые осуществлен в Словении. По результатам скрининга была отобрана когорта детей в возрасте 5 лет с уровнем общего холестерина (ОХС)>6 ммоль/л или имеющих отягощенную наследственность и уровень ОХС>5 ммоль/л, у которых был проведен поиск патогенных мутаций, ассоциированных с СГХС методом секвенирования ДНК. Из 272 участников исследования 105 (38,6%) имели мутации в гене LDLR в гетерозиготном состоянии, 50 (18,4%) - в гене APOB и ни одного - в гене PSCK9. В общей сложности у 57% лиц, отобранных в процессе универсального скрининга, были выявлены мутации, ассоциированные с СГХС. Почти у 1/5 лиц из общей когорты не было идентифицировано патогенных вариантов, связанных с СГХС, однако были обнаружены изоформы E4 гена APOE, что может свидетельствовать о потенциальном вкладе вариантов APOE в многофакторную причину гиперхолестеринемии [7].
Раннее выявление заболевания и своевременное начало гиполипидемической терапии способствует предотвращению сердечно-сосудистых заболеваний и улучшению прогноза больных с СГХС. Гиполипидеми-ческая диета и изменение образа жизни являются неотъемлемой частью лечения пациентов с СГХС. Препаратами 1-й линии при СГХС являются статины. Применение симвастатина, ловастатина, аторвастатина, пра-вастатина, флувастатина и розувастатина одобрено для лечения детей с СГХС в Европе и США.
В настоящее время целевой уровень ХС ЛПНП для детей не определен. Начинать лечение следует с минимальных доз любого статина с постепенной титра-цией до целевых значений ХС ЛПНП. Экспертами рекомендовано снижение уровня ХС ЛПНП<3,5 ммоль/л в возрасте от 10 лет или на 50% ниже исходных значений для детей 8-10 лет.
При недостаточном эффекте на фоне приема стати-нов показано назначение комбинированной терапии. Для детей в возрасте от 10 лет возможно присоединение эзетимиба, обладающего хорошей переносимостью в сочетании с малыми дозами статинов. Рекомендации по контролю профиля безопасности на фоне приеме липидснижающих препаратов у детей не имеют существенного отличия от таковых у взрослых.
В недавно опубликованный метаанализ, посвященный оценке эффективности и безопасности назначения статинов, было включено 26 клинических исследований с применением статинов у детей с геСГХС. Медиана наблюдения составила в среднем 24 нед, оптимальное снижение концентрации ХС ЛПНП не сопровождалось развитием серьезных побочных явлений [8].
ГоСГХС развивается в результате наследования двух мутантных аллелей одного гена. Отличительным признаком заболевания является крайне высокий уровень ХС ЛПНП и развитие выраженного атеросклеротиче-ского процесса в детском возрасте. Уровень ХС ЛПНП у детей с гоСГХС составляет более 13 ммоль/л. Клиническая картина заболевания характеризуется массивным ксантоматозом, быстропрогрессирующим развитием ИБС и возникновением фатальных сердечно-сосудистых осложнений до 30 лет [9]. Лечение пациентов с гоСГХС должно начинаться с назначения максимально переносимых доз статинов, и при отсутствии желаемого эффекта добавляют эзетимиб или моноклональ-ные антитела - ингибиторы PCSK9. Применение данных препаратов способствует выраженному снижению уровня ХС ЛПНП и липопротеида(а).
В многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании TESLA Part B было исследовано влияние эво-локумаба на уровень ХС ЛПНП у больных с гоСГХС. Ис-
следование включало 49 пациентов от 13 до 57 лет (средний возраст 31 год), которые были рандомизиро-ваны на 2 группы: 16 больных получали плацебо, 33 -эволокумаб в дозе 420 мг. По сравнению с плацебо эво-локумаб снижал уровень ХС ЛПНП на 31% на 12-й неделе лечения. Клинически значимых побочных явлений на фоне назначения препарата не наблюдалось [10]. Данные промежуточного анализа многоцентрового исследования TAUSSIG, в которое были включены 160 участников с гоСГХС старше 12 лет, рандомизированных на группы использования эволоку-маба на фоне и без процедур афереза, продемонстрировали эффективность и относительную безопасностью комбинации эволокумаба и экстракорпоральных методов лечения [11]. Применение эволокумаба у пациентов с гоСГХС, имеющих «нулевую» мутацию, связанную с отсутствием рецепторов ЛПНП, неэффективно. При недостаточном ответе на проводимую медикаментозную терапию показано проведение экстракорпоральных методов: иммуносорбции ЛПНП или каскадной плазмофильтрации [12]. В ретроспективных исследованиях оба метода показали снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений и увеличение выживаемости [13, 14].
Согласно рекомендациям American Society for Aphe-resis (2016 г.) аферез ЛПНП является важнейшим компонентом терапии больных с гоСГХС. Управление FDA (Food and Drug Administration) одобрило применение афереза у больных с гоСГХС при уровне ХС ЛПНП>13 ммоль/л и с геСГХС при уровне ХС ЛПНП>7,8 ммоль/л или при наличии ИБС и уровне ХС ЛПНП>5,2 ммоль/л. Использование экстракорпоральных методов согласно мнению экспертов International Panel on Management of FH рекомендовано больным с гоСГХС или геСГХС при уровне ХС ЛПНП>4,2 ммоль/л или снижении ХС ЛПнП менее чем на 40% на фоне максимальной гиполипидемической терапии. В соответствии с рекомендациями HEART-UK (Великобритания) показанием для проведения афереза является гоСГХС при уровне ХС ЛПНП>9 ммоль/л или снижении ХС ЛПНП менее чем на 50% на фоне максимальной липидснижающей терапии. Применение ЛПНП-афереза с целью предотвращения аортального стеноза у детей с гоСГХС показано с 6 или 7 лет. С целью предотвращения развития коронарных осложнений и аортального стеноза при гоСГХС необходимо проводить аферез в ранние сроки заболевания, в том числе у детей младше 7 лет [15].
Два новых препарата: ломитапид - ингибитор мик-росомального белка-переносчика триглицеридов и мипомерсен - антисмысловой олигонуклеотид, связывающийся с участком информационной РНК, кодирующей аpoB100, были одобрены для лечения пациентов с гоСГХС старше 18 и 12 лет соответственно, однако в Российской Федерации они отсутствуют. В настоящее время исследования с применением новых гиполипидемических препаратов у детей и подростков с гоСГХС продолжаются.
Высокая частота фатальных осложнений атеросклероза, рост заболеваемости и смертности от ИБС по-прежнему остаются одной из самых актуальных и нерешенных задач здравоохранения. Широкая распространенность и низкая выявляемость больных с СГХС представляет собой важнейшую проблему здравоохранения в РФ, требующую создания новых и модернизацию существующих программ скрининга больных с СГХС.
Таким образом, раннее выявление детей с СГХС и назначение оптимальной гиполипидемической терапии увеличивает продолжительность жизни, способствует снижению инвалидизации населения страны и сокращению затрат на лечение осложнений атеросклероза.
Литература/References
1. Nordeslgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE et al., for the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent co-
72 CONSILIUM MEDICUM. Педиатрия 2017 | №4
ronary heart disease: Consensus Statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2013; 34: 3478-90.
2. Sjouke B, Kusters DM, Kindt I et al. Homozygous autosomal dominant hypercholesterolemia in the Netherlands: prevalence, genotype-phenotype relationship, and clinical outcome. Eur Heart J 2015; 36: 560-5.
3. Cuchel M, Bruckert E, Ginsberg HN et al., European Atherosclerosis Society Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia. Homozygous familial hypercholesterolemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hyperc-holesterolaemia of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2014; 35: 2146-57.
4. Humphries SE, Norbury G, Leigh S et al. What is the clinical utility of DNA testing in patients with familial hypercholesterolaemia? Curr Opin Lipidol 2008; 19: 362-8.
5. Wiegman A, Gidding SS, Watts GF et al. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: gaining decades of life by optimizing detection and treatment. Eur Heart J 2015; 36: 2425-37.
6. Wald DS, Bestwick JP, Wald NJ. Child-parent screening for familial hypercholesterolaemia: screening strategy based on a meta-analysis. BMJ 2007; 335: 599.
7. Klan ar G, Gro elj U, Kova J et al. Universal Screening for Familial Hypercholesterolemia in Children. J Am Coll Cardiol 2015; 66 (11): 1250-7.
8. Vuorio A, Kuoppala J, Kovanen PT et al. Statins for children with familial hypercholesterolemia. Cochrane Database Syst Rev 2017; 7: CD006401.
9. Cuchel M, Bruckert E, Henry NG et al. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical mana-
gement. A position paper from the Consensus Panel on Familial. Eur Heart J 2014; 35: 2146-57.
10. Raal FJ et al. Inhibition of PCSK9 with evolocumab in homozygous familial hypercholesterolaemia (TESLA Part B): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2014; 385 (9965): 341-50.
11. Raal FJ, Hovingh GK, Blom D et al. Long-term treatment with evolocumab added to conventional drug therapy, with or without apheresis, in patients with homozy-gous familial hypercholesterolaemia: an interim subset analysis of the open-label TAUSSIG study. Lancet Diabetes & Endocrinology 2017; 5 (4): 280-90.
12. Cuchel M, Bruckert E, Ginsberg HN et al., European Atherosclerosis Society Consensus Panelon Familial Hypercholesterolaemia. Homozygous familial hyperchole-sterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hyperc-holesterolaemia of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2014; 35: 2146-57.
13. Raal FJ, Pilcher GJ, Panz VR et al. Reduction in mortality in subjects with homozy-gous familial hypercholesterolemia associated with advances in lipid-lowering therapy. Circulation 2011; 124: 2202-7.
14. Thompson GR. The evidence-base for the efficacy of lipoprotein apheresis in combating cardiovascular disease. Atheroscler Suppl 2013; 14: 67-70.
15. Schwartz J, Padmanabhan A, Aqui N et al. Guidelines on the Use of Therapeutic Apheresis in Clinical Practice-Evidence-Based Approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: The Seventh Special Issue. J Clin Apher 2016; 31 (3): 149-62.
Сведения об авторах
Близнюк Светлана Александровна - аспирант отд. проблем атеросклероза ИКК им. А.Л.Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» чубыкина ульяна валериевна - аспирант отд. проблем атеросклероза ИКК им. А.Л.Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Ежов марат владиславович - д-р мед. наук, вед, науч. сотр. отд. проблем атеросклероза ИКК им. А.Л.Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии». E-mail: Marat_Ezhov@mail.ru
