������������� ������ ������ � ���������� �����������. �. 11, � 37, ���� 2023
ISSN: 2311-1623 (Print)
ISSN: 2311-1631 (OnLine)
http://www.heart-vdj.com
�������� ����� �������� ��������
���������� ����. ����� �������
�� ���������� �������������
� ����������� ������ �������
���������� �. �.
���������� �������� ������������������ ������ � ������ ����� ��� ����������� �����������
�������� ������������ ����������������� ������������ ��������� �������, �����, ������.
���������� �� ������
���������� ������ ����������*, �-� ���. ����, ��������� ������� �������, �����������, ��������������
����������� � ������������ ����-������� ����� ��� ������ ��������� ������, �����, ������.
ORCID: 0000-0003-3786-7559
� �������� ������ ������������ ����� ������ � ������������
���������: �� �������.
������ ������������� �������� (����������) �����
�������� �������� ���������� ���� (����) � ������� ���������: 24.11.2022
� ������ ������� ���� ���������. ����� ���������� �������: 20.01.2023
���������� �� ������������� ���� � �������������
(���������) �������� ������������ ����������� ���
������� ����. ���� ��������� �������������� ��������
�����, ��������������� � ��������� ����, � ����������
��������� ������ �������, ������������� �� �����������.
����� ������� ����������� �����-��������������
�������� �������� � ������������ ������� ���������
����. ������������ ���������� ��������� ��� � �������
������ ������� ���� � ����������� �� ��������.
�������� �����: ������� �������� ���������� ����,
��������� ��������� ������, ������� ������, �����������������������,
������ �������.
��� �����������: ���������� �.�. �������� �����
�������� �������� ���������� ����. ����� �������
�� ���������� ������������� � ����������� ������
�������. ������������� ������ ������ � ����������
�����������. 2023. 11(37): 5�16. doi: 10.24412/23111623-
2023-37-5-16
Familial form of sick sinus syndrome. New views on polygenic origin and prospects for
gene therapy
Iskenderov B.G.
Penza Institute for Advanced Medical Education � a branch of Russian Medical Academy of Continuing Professional
Education, Penza, Russia.
* �����, ������������� �� ��������� / Corresponding author. ���./Tel. +7 (906) 399-5672. E-mail: iskenderovbg@mail.ru
��������� ������
���������� �. �.
�������� ����� �������� �������� ���������� ����. ����� ������� �� ���������� �������������...
doi 10.24412/2311-1623-2023-37-5-16
INFORMATION ABOUT THE AUTHOR
Bakhram H. Iskenderov, MD, PhD, professor of the Department of Therapy, Cardiology, Functional Diagnostics and
Rheumatology, Penza Institute for Advanced Medical Education � a branch of Russian Medical Academy of Continuing
Professional Education, Penza, Russia.
This review article presents the new data on the polygenic
origin of the familial (congenital) form of sick sinus syndrome
(SSS) and the approaches to gene therapy of this
pathology. We also provide information concerning the
epidemiology of SSS and the acquired (secondary) causes
of SSS. The article presents detailed characteristics of
the main genes associated with the development of SSS
and the mechanisms of ion channel disorders responsible
for arrhythmogenesis. Genetic and phenotypic variants
associated with the development and clinical course
of familial SSS are also described. We also present the
latest achievements in the field of SSS gene therapy and
prospects for its development.
Key words: sick sinus syndrome, sudden cardiac death,
cardiac arrhythmias, pacemaker, gene therapy.
Conflict of interest: none declared.
Received: 24.11.2022
Accepted: 20.01.2023
For citation: Iskenderov B.G. Familial form of sick
sinus syndrome. New views on polygenic origin and
prospects for gene therapy. International Journal of
Heart and Vascular Diseases. 2023. 11(37). 5�16. doi:
10.24412/2311-1623-2023-37-5-16
������ ����������
��� � ������������������� ������� �� � ��������� ��������
�� � ������������ �������� ���� � ������� �������� ���������� ����
��� � ��������� ��������� ������ �� � ��������� ����
�� � ������������ ���������� �� � ������������������� ���������
��� � �������������� ��� � ������� ��������� ����������
���� � ��������������������� ����������� ��� � �����������������������
������������ ���������� �� � ����������� ����������
�� � ����� ��������� �� � ����������� ����������
��� � ��������� ����� ������
��������
�������������� ��� ���������� (��������) �������
�������� ���������� ���� (����) ���������
� ��������� ������������ (�������������) ������������,
�������� ����������� ������������
� ������ � ������ ��������� ��������� ������
(���) [1�3]. � 2003 ���� ������� �������� �����
���� � ���������-����������� ����� ������������,
��� ������� �������� ������� � ���� SCN5�, ����������
� �������� ������� ���������� ������ �
Nav1.5 [4, 5]. ��������� ���� �������� ���� ������������,
� ����������� ���������� ������������,
��� ���������� ��� ��������� � ���������� �������
[6, 7]. �������� ������ ������������ (����� 10 %),
��������� ��������� � ���� �������� ����� �����
������ �������� ��� ������������ ��� [8].
���������� ��������, ��� � ����������� ������-
����������� ���������� ������� ����������
��������� ����������� ��� �������� ����� ���������.
�������� ���������� ������ ���-11 ���
��� ����������� ���������� ����� �������� �����
������� ������������, ��� ����. ��� �������,
����������� ���������� ���� �������� ������
���-�������� ��������� ���������� ���� (��)
��� ����������� ������������ �/��� ����������
����������� ��������� ������ [6, 9].
������������� ����
���� ���� ���� ����������� � ������� �����
� � ����� �� ����������� ������������ ������, ���
�������� ������������������ � ����� ���������
����������. �������� ��������� �������� ����������,
� ���������������� ��������� ��� ����������
�������������� 3:5000 [2], � �� ������ ������,
���� ����������� � 1 �� 600 ��������� � ����������
������������� ������ 65 ��� [10, 11]. �����
���������, ������� ���������������� ������������������������
(���), �������� ���� ����������
� 6,3�24 % [12]. �������� ��������� ������, ����
������� �������� ���������� ��� ����������� ���
��������� ������
���������� �. �.
�������� ����� �������� �������� ���������� ����. ����� ������� �� ���������� �������������...
doi 10.24412/2311-1623-2023-37-5-16
�� ������������ ����������� ���������� ��������
��������� ����� ���� � �������� ��
������� [1, 4, 6]:
1) ��������� ����� � ���������� �����������
� ������������������������ ����������. ����
������������ ��� ���������������������� ������������.
2) ���������������� �����: ���������� ���
���������� ����, �� ����������� �����������
�������� �����������.
3) ������������������ �����: ���� �����������
������������ � ���-����������, �� ����
���������� ������ ���������� ������� �����������
��������� � ������������� �����������.
�������� ������������ ���������, ��������
������������� � ���������� ���������, ��������
��������� ��������������� � �.�, ������� �������
�������� ����������� ��� ����������� ���.
4) ���������� ����� �� �� ���� ����� ������������������
����. ��� ������� ����������� �����������������
������ ��, ��������� ����������������
�������� ���, � � ���������� �� ����
�������� ����������������� ��� � ����������
��������� ��������������� ��������� � �������
������������������ �� � ���������� �������
� (���) ���������� ��������-������-������, ����������
����������� ���.
������������ ������������� ����
� ���������� ����������� �������� �������������
����, � ������� ��� ���������-�����������,
��� � ���������-����������� ����� [5, 18, 19].
� ��������� ����� ���������������� 22 ����,
��������������� � ��������� ���������������
���� [3]. �������� ������ �����������-������������
������������, ��������������, ��� ����
����� ���� ���������� ��������� ������������
����� (����. 1) [5].
��������������-2 (CASQ2) � ��������-2
�������� (RYR2)
��������� �������������� � ��������������-2
(Casq2), �������������� � �������������������
���������� (��), ������������ ����� �������������
� ����������� ��2+ -����������� �����, �������
���������� ����������� �� ������������ � ������������
Ca2 + � �������������� [20]. ������������������
���������� ������ L-���� �������
��������� ������ Ca2 + � ������, ������� ����������
��������� RyR2 ������������ ������ �������
�� �� � ��������, ���������� ��������������
�������� ������������� �������. ��������������,
�������� Ca2 + -����������� ����� � ��, �������
������ � �������� �� � ������� RyR2 (����� ���
�������� ����� ������� � ������) � ����������
������������� Ca2 + ����� ����� RyR2. ����� ��������,
��� ��������������, ������������ ��������,
������ � ������� ���������� ��� �����������
����� ������� � ��������.
�������� � ������� ������� CASQ2 ����� ��������
� ��������������������� �����������
������������ ���������� (����), �����������
� ����������� �������� [21]. ��������, ��� ����
����� ������������ ���������� RYR2 � ����� �������
� ������������ [22]. ����� �������, ���������
���� � ����������� ������� � ���������
� ���� ��������� �� �������� ���������� CASQ2
� RYR2 ��� ����������� ���������������� ��.
�������������� ������ G �������� �����-4
����������� ����������� (KCNJ5)
��������� G-����� ����� ���������� (�����������)
�������� ���������������� ����� ������������
������������. ��� �������, ����������������
����������� � ����-���������� ���������� �������
������, ��� �������� � ������ GDP �� GTP ��
���������� ������� ���������, ��� ��������� ��������������
��������������� ����������� G-�����,
������� ����� ��������� ��� ��������� [23].
��� ��������� ��� ����������� Gbg ������������
���������� ������������ ���������������
�������� ����� (KAch), �������� ���������� � N-
� C-������� GIRK1 (��������� ������������
�������� �����, ������������ G-������) � GIRK4
[5]. KAch-����� ������� �� ���������� GIRK1
� GIRK4 (Kir3.4, ��� KCNJ5) � ����������� � ������������
��������� ���������� �����. ��� �����������������
���������� ������������ KAch������,
��� �������� � ���������� ��� � ����������
�������������� ���� ������ [24]. � �����
� �������� Girk4 ������������� �� ������ ��� �����
����� IKAch-�����, �� � ���������� Girk1, ��� ������������
��� ����, ��� Girk4 ������ ������� ����
� ���������� � ����������� Girk1 �� ���������
��������. ����� KAch ������ � �������� ������������
��� ���������� ��������, ��� ������
��������� ������������������� ��������� ����������.
����������� ����-2/5 �����, ������������
���������� ���������� (GNB2 � GNB5)
�������������, ��� ����������� 2 � 5 ������, �����������
���������� ���������� (GNB2 � GNB5),
������� ������� ����-����������� ����� G, ������������������
� GIRK1 � GIRK4, ����� ������ ����
� �������� ����. �������� GNB5 ���� ������
������������� ������ ������ � ���������� �����������. �. 11, � 37, ���� 2023
ISSN: 2311-1623 (Print)
ISSN: 2311-1631 (OnLine)
http://www.heart-vdj.com
������� 1
���� � �����, ����������� � �������� ���� � ��������
����� (�������)
��������������-2
����
CASQ2
RYR2
KCNJ5
GNB2/GNB5
SCN5A
SLC8A1
HCN4
���2
MYH6
LMNA
CACNA1D
��������� ����������� ������
����/�����������, ����, ����������� �������
����/�����������, ����, ����������� �������
����/�����������, ����������� �������, ������� �����������
��������� QT ��� 13, ������� ���������-������
����/�����������, ����������� ���������������, ���������
��������� ������������
����/�����������, ������� ����������� ��������� QT 3 ����,
������� �������, ������������� ���, ��������� ������������,
������� ��������� ������������ ������
��������� ������������, ������������ �������, �������
��������
����/�����������, ������������ �������, ��������������
������ ���������
����/�����������, ����, ����������� �������, ������������
���
����/�����������, ���������� �����, ������������ �������
����/�����������, ������������� ���, ���������
������������
���������� ��������������� ���� � �������
�������� ���������-2
������������ ������ G ����������
����������� ��������� ������ 4
����������� ����-2/5 �����,
������������ ���������� ����������
�����-�����������-5 �������������������
���������� ������
������/���������� ��������-1
�������������� �����������������
�������� ����� 4, �����������
����������� �����������
�������-�
������� ���� �������-6
Lamin A
����������� ����������� ������
L-���� Cav1.3
�����������
���������-2
SHOX2 ����/�����������, ����������� �������
���������� � �������� � ��������� ������������
� ������������ �����������. ������� GNB2 ���
����� ����� ������ � ����������� ������������
������ � ���� � A�� [25].
� 2019 ���� ������� GIRK4 (W1010C) ��� �������
��������������� � ����� �� ���� ���������
� ����. ���������, ��� ������� W1010C � GIRK4
������ � ���������� IKAch. ���� ������� ��������
������� ������ ������� ���������� �����������������
�����, ������� �������� �������
���� � ���������������� ������ �� [23].
�����-����������� 5 ���������-���������
��������� ������� (SCN5A)
�������� ������ � ����������� ������� �������
����� 200 ��������� ������� � SCN5A, �� ������� ��
����� 20 ������� ������� � ���� [3]. ������ ����������
����������, �������������� ������� SCN5A
�������� �������� ��������������. ��������, ���
������� �������������� ������� SCN5A �������
� ����������� ������ ����������� ���� [26].
������������� ����������, ���������� � ��������
��������, ���������� ���������� ������,
���������� ������������ ��������� �������
Nav1.5 (��������������, ���-���������� .-�����������
���������� ������ ������), ����������
SCN5A. �������� ����� ���� ��������� � �������
������ ��������� �����������, ����� ��� �������
�������, ���������� ������� ����������� ���������
QT (LQTS), ��, ����, ������������� ��������������
(���) � ��. [27, 28]. �������� SCN5A
(������ � ���������-����������� �����) ����
������� � ���� � ����������� ������������
� ����� [15].
��������� SCN5A �� ��������������� � ��, � ����������
�������� �� �� ������� �� SCN5A, ���������
���� ������� �������������. ������, ��������,
��� ������������� ��������� �����������
� ���������� ��-�� ������� �������� ���� ����������
��� ������� ���� [2], ��� �������� ���������
����������� ������ SCN5A, ���������� ����.
����� ����, ���� ��������, ��� ������������
������������ �������� ����������-40 (Cx40) � ��������������
��������� SCN5A �������� � ��������
��������� ���������� [26].
������� ����, ������������������ � ���������
SCN5A, ������ �������� ��������� ��
��������� � �������� ������� � LQTS3. ���,
��������, ��� �� 41 �������� � ������������������
��������� E1784K � ������� �������, ����
���� ��� � 39 % �����, �� LQTS3 ��� ����� � ����
(93 %) [28].
��������� ������
10
���������� �. �.
�������� ����� �������� �������� ���������� ����. ����� ������� �� ���������� �������������...
doi 10.24412/2311-1623-2023-37-5-16
�������������������-������������
����������� ���������-��������� ��������
����� 4 (HCN4).
����� ������� ������� � ���� HCN4, ����������
.-����������� ������������� �����������������,
���-���������� ���������� ������, ���������������
������������������ � ��, ��������������
�� ������������ ��� � If-��� [28]. ��� ��������
� �������� ������������� ����, ���������� ����
�������� ���������� ��������� �����������, � ����
������� ������������ � ���������� ��������� QT
� ������������ ����������� (��) ���� ������.
����������� ������������ ������ �� ���������
������������ ������������� ������� �����������
���������� If-����, ���� �������������
Na + /K + [29]. If �������� �������� ����� ��� ��������������
������������� (���� 4 ��), �������
����� ������������ ����������������� ��������
(�������� ����������� ������ ��� �����������
��) ����������� ���������� � ���������������
����, ������� ����� ���������������� ��������������
� ������������������ ����������,
� ��� �����, ��������� ��� [30]. If-��� ����� �����
�������������� ����-������������ ��������������
� � �� [29].
�� ������ ������������� ���� ��������, ���
�� ������� ������ ��������� ������� HCN, ������,
���������� �� HCN2 � HCN4, ���������������
� �� [31]. ��� ���� ����� HCN4 ����� �����
������� ������� ����������, ��� ������������
������� ���� HCN4 � ���������� ������������
���������� ��. ������ HCN4 � .2-���������������
��������� �������� ��������, �����������
��� ��������� ������� HCN4 [30]. ���������, ���
���������� ������� HCN2 � HCN4, ��� ���� ��������,
��������� � �� � ������������� � �����������
� �������� ����� � ���������, ��� ����� ���������
����������������� ����� ������ ������������������
CC�� � ������� �������� [11].
HCN4 �������� ������������ �����������������
����������� ���������-����������� ��������
����� 4, ������� ������ ����� � ��������
���� ������������ ������ �� � If-��� [31]. � ���������
����� ���������������� ����� 150 ���������
HCN4 [30]. ��������, ��� ������� � HCN4
�������� ������������� � �������� �����
���� [18]. ������ �����������, �����������������
������� If � ������������ ������� HCN4 ��������
� ���������� ��������� ������ [32].
������� HCN4 (573X), ���������� ����������
�-����� HCN4, ������� ��� ���������������
� �������� � CCC�, ������������� ���������
������������ � ������������ ����������������.
����� ����, �������� ��������� �����������
������� � ����������� �-����� � ������� �������������
��������� HCN4 [29]. ������� G482R
HCN4 ��� ��������������� � ����� � ������������
� ������������ �� [33]. ����� ��������,
��� ������� 573X HCN4 �������� ���������� ����������������
If-������ � ����, �������� ������������
�������� ������������� ������������
������ �� � �������� �������� ��� ��� � �����,
��� � ��� ���������� ��������. ��� �������������,
��� ����-�������������� ��������� If-���� ����������
������� � ������������ ���, �� �� ���������
� ��������� ��� �� ����� ���������� ����������
[32].
�������������� ��������� ������/������� 1
(SLC8A1)
������-���������� �������� (NCX) �������� ���������������
������ ������������������ ��������,
���������������� Ca2 + �� ������ � ����� �� Na+ ,
������� ��������� � ������ (�������� ���������).
��� ����� �������� ���������� �������, �����������
� ����������������� ��������� ������,
��������� ��� ���� ������ � ������ �� ���������
������������ � ������ ���� ��� ������� �� ������
������ ��������� ������������.
��������� Na+ /Ca2 + -�������� (NCX1) ������
������������ ���� � �������������� �������������,
������� ��������� ��� ������������ �� [34].
����� ��������������� ������������� Ca2 + �� ��
����� ������������ ��������� ���������� �����������
Ca2 + �������� �������� ��� ����� NCX,
������� �������� ������� �������������� �������������
�� ������ �� (������ �����������
������ ��� ����������� ������������ ������).
����� ����, ����������� NCX1 �������� ������
����������� ��������� �� �� ���� �������������
����������� ���������� ���������, �������������
��������������� ����������� Ca2 + [35]. NCX1
����� 10 ��������������� �������� � ������
����� ���������� �����, ���� � ��� ����� �������
� ��� � ��� ����� ������ [36].
NCX1 �������������, ����������� ��� ��������,
��� � ��������� ��� � ����������� �� �����������
����������. NCX1 �������� ��������
�������� ��������� (��������������) ������� ��
�������������� �� ����� ����������� ����������
�����; ������� ������������ ������������ ������
��������� NCX1 �������� ������� �� ������
[35]. � �����, NCX ������������ ���������� ��������,
��� ��������� �� ���� NCX1 � ��������������
��������. ����� ����, ���������� �������������
Ca2 + �� ������������ ������ � �������
������������� ������ ������ � ���������� �����������. �. 11, � 37, ���� 2023
ISSN: 2311-1623 (Print)
ISSN: 2311-1631 (OnLine)
http://www.heart-vdj.com
RyR2 ���������� NCX1 �� �������� ��, ��� �����
������������ ������ � ������������ ������ ���
������� �� [36].
������������ �������� � SLC8A1, ����������
NCX1, �������� ��������� � ����� �������, ���
�������� � ���-��������� ����. ������, ������
���������� ������� SLC8A1 � �������� ���� �����
����� �� ��� ��� �� ���� ����������������.
� �� �� ����� ������ �������� �������� ��������
�������� ���� ��� ������ ������� NCX1 [35].
�������-2 (�N�2)
�������-B (AnkB, ���������� ANK2) ������������
����� ����� ����������� ��������, ����������
������ ��� ��������������, ����������� � ������������
������ ������� � �������������, �������
� ������ ���������� ����������� � ����������,
�������� � ��. �������� ������ ������� � ANK2
������� �� ������� ��������� ���������, �������
�������������� ���������� �����, ����, �������
������������, ��, ��������� �����������, ���
� ������������ ��� [5].
���� ����������, ��� ��� �����, ����������
������� ����, ����� �������� ������ ANK2, ���
������ AnkB ������ �������� ������, ���������
� ���� �������� [37]. ���������, ��� � �����
� �� ������ ������� ���������� AnkB � �������
������� miR-34a (���������, ��������� � ���������
��������). ��������������� ������� 30 ANK2
����� �������� ���� ���������� � miR-34a, ���
��������� �� ������������� ���� miR-34a � �������������
��������������� ���������� � � ���������
���������� AnkB [38].
���� ���������� ����������� ������������
AnkB ��������� �� ��, ��� �������� ANK2 � �������
������� ������� � ��������������� ����������
�������������, ���������� ��������� ��������
�� ������ �� ���� ������� � ����� ��������
�������������� AnkB-���������������� �����������
����������� ��������������� � ���, ��� ��������������
������������ ������� �/��� �������
���������� ����� ������ ���� ���������
� �������� �������� �������� AnkB-��������
[18]. �������������, ��� ����������� ����������
�� ������������ ��� ������ ������������ ��������,
��������, ������ ���� � �������� ���������
�����������, ��������� � ���������� ������
������� ANK2 [37].
������� ���� ������� 6 (MYH6)
MYH6 �������� .-����������� ������� ���� �������
(���-.), ��������� ���������� ��������� �
������������ ���������� ��������� ������� ���
����������� ���������� ������ [39]. ��� MYH6
������� ����� ������� ����������� � �������
����� 14 ���������, ����� 11.2. �������-�������
���-.
R721W ��� ��������������� � ����������
���������� (0,38 % ��������� �������) � ������
� ����, ��� ���� � 50 % ��������� ����� ��������
��� �������������� ����. �������� ��������,
� ������� �� ��� �������������� ����, ��-��������
����� �������� ��� � ��������� ��������� PR [38].
���������, ��� ��� ���� �������������� �������
R654W ���-.
��� ��������������� � �������������
����� � ��������, �� �������������� ����������
���������, ������� ���� � �����������
���������� (��), ���������� � ��� [39].
����� � (LMNA)
������ A, B1 � B2 �������� ��������� ������������
������� ������, �������� ��������
������ ����������� ���� � ������� �������� [5].
�������� LMNA ������� � ��������������� �������������
������, � ��������� � �������������
���. �������������� ������� ����� ����������
c.357�2A > G � LMNA ��� ��������������� � ��������
� ��������� ����, � �������� � ��������
�������� ���� ��������� ������� � ���� [20].
��������������, ��� ���� ����� ������� ��������
��������������������, ��������� �����������
���� �� ���������� ������, ��������, ����� �����������
��-�� �������-��������������� �������
����. ���� �� ���� ���������������� �� ������
�������������� �������� LMNA � ��������� ����,
�������������� ���������� �������� ��������,
��������� � ����������� ������������, ����
��������� ��� ����������� �������� ���� ������
A � �������� ����.
����������� ����������� ������ L-���� Cav1.3
(CACNA1D)
����������� Cav1.2 (.-1C) � Cav1.3 (.-1D) ����������
������������ ����������� �������� ���������
���������� ������ L-���� [3]. Cav1.3 ���������������
� �������� � ��, ��-���� � �����������
�������� [35]. � �� ����� Cav1.3 ������ ������
���� � ���������� ������������ ������, ��������
�������� ����� �� ����� �������������� �������������,
���������� �������������� �������������
Ca2 +
�� �� [35].
���������� ������ �-���� ������� �� ����
���������� � Cav3.1, Cav3.2 � Cav3.3, �������
���������� ����� ������: CACNA1G, CACNA1H
� CACNA1I. ��� ����������� Cav ������������ ��
��������� �-���� /������������� ��������������
���������� ����� (�-���) [1]. ���������, ���
��������� ������
12
���������� �. �.
�������� ����� �������� �������� ���������� ����. ����� ������� �� ���������� �������������...
doi 10.24412/2311-1623-2023-37-5-16
� ����� ������ ������������� ���������� �� ����������
����������� ���� �-���� (ICaT) � ������� ��,
� ������������� ��� ����� � ������� ������������
������ [7].
��� ����������������� ������ ����� �������
Cav3.1 � ������� ����������� �� � ������������
������ ����������� ������������ ������� �������
Cav3.1 � �����. ������������ �����������
������� Cav3.1 �������� ���������� �����������
�� �� ���� ���������� ������� ��������������
������������� � ������������ ������� �� [35].
����� ������������ ������������ ���� ������
�����, ����������� � ��������� ������� ������������
������ ��, � ��������������� ���������
���������� ����: ��������, ����������� ���������
2 (SHOX2), ������������ ����� ������������
���������� 3 (TRPC3), �������� ������������
�������������� 1 (STIM1) � ��. [3�5].
�������-�������������� �������� ����
� ������ ������������ �������� � ��������������
���������� �������� 4 ���� ���� [3]. � �����������
������� ���� �� ���������� �� ���������� [10]
� ����������� ��� ������������� [2]. ����� ����
��������� � ���������� ������� � ���� HCN4, ��
����� ���������-����������� ��� ������������,
� ��� ��������, ��� ����� ����� ����������� ����
� ������ ������ ����������, ����� ������� �����������
[20]. � ����������� ������� ���� �� ���������
������������� ����� ��� �����������. �����
������� ���� ������ ��������� � ���� SCN5A,
�� ����������� �� ���������-������������ ����,
� ��� ��������, ��� ��� ����� ���� � ������ ������
����� ������� [26]. ������ �� ��������� ��������
� ���������-����������� ������������ ����� ��
����� ����� ������������� ����, �� ������ � ���
��� ��������� � ��������� �����������.
��� 1 (���������-����������� ��� ����).
���������� ���� ���� 1 ���������� �������
�������������� �������� � ���� SCN5A � ���������
3p22. ������� � ���� SCN5A, ��������� � ����
���� 1, ������������� �������������� �� ����������
�������������: ���������� ���������������,
�������� ��, ������������ �������, �������������
��������� ��������������� �������������
������� �� ������������ ����������
������, ������� �������, ��������� ������������
������ � ������������� ��� ��� ��� ��� [1].
���� ���� 1 ���� ����� ��������� � �������
����� � ������ � �������� ������������ ������
��� �������������� ��������� �� ������,
�� ����� ����� ��������� � �����, �������� ���
������� ��� ����������� ������ ��� ������ ���
����������� ��������. �� ��� ������ ����������
��������� �����������, ��������� �� �/���
�������������� �������, ���������� �������� QT
� ���. ����� ����, ����������� ��������� ��������
����������� ���������� � ��������� �����������
(�������� ����������-������������).
������������ ���� ���� 1 ����������� �������������,
� ������������ ��� � ������ �������.
��������-������ ������������� ������������
� ��������� (�� ����. Online Mendelian Inheritance
in Man � OMIM) � ��� ����������� ���� ������,
� ������� ���������� ���������� �� ���������
������������ � ������������ ����������� � �����,
������������� �� �� ��������. ��� ���� ����
1 ���������� ��������� ��������-����������
�������� �� ������������ ���������, ��������
OMIM: ��������� �����������, ��������������
(���������) ����������, ��������� ��, ���������
�������, ���������� ������ �, ����������� �����������������
QRS, ������������ ���������������
�����, ���������� ������� ���������������
������������, ���������� �����������
�������� ������, � �������������� ��������� �������
����� ����������� ������� ������ ������
������� ��� �������� ������������.
��� 2 (���������-����������� ��� ���� ���
���� ���� 2 � �������������� �� �/��� ����������
���������� ����� ��� �������� �� � �������������)
[33]. ������������� �����, ���������
� ���� ���� 2, �������� HCN4, ����������� � ���������
15q24 [31]. �������������������������
���������� ��������: ��������� �����������,
��������� �� �/��� �������������� �������
� ���. ����� ����������� ������� ���������������������.
���� ���� ����� ��������� � �������
�����, ��������� � �������� ������������
������ ��� �������������� ��������� ��
������, �� ����� ����� ��������� � �����, ��������
��� ������� ��� ����������� ������ ���
������ �������������� ��������. ���� ���� 2
���������� ������������� ��� ��� ��������.
�������������� ����� �������� ������, � ������������
���������� �������� ������� �����������
������� � ����������� ��.
��������-���������� �������� ���� ���� 2,
������� ����������� � ����������� ���������
(OMIM): ��������� �����������, � ��������� ���������
����������� ��, ��, ��, ��������� ������
(�����), ������������� � ���������� (���������)
���������� ����� (� ��������� ���������).
�������� � 7,5 % ������� ���������� �������������
����������� ��������: ������� �����������
�������, ������������� ����������� �������
������������� ������ ������ � ���������� �����������. �. 11, � 37, ���� 2023
ISSN: 2311-1623 (Print)
ISSN: 2311-1631 (OnLine)
http://www.heart-vdj.com
���� �������, ����������� ��, ����������������
��������������������, ���������� ������������,
��������� ������ � ��.
���� ���� 3 ����� ������������������� � �����������
������� ������ (���). �������������
�����, ��������� � ���� ���� 3, �������� MYH6
(������� ���� ������� 6), ����������� � ���������
14q11.2. ��������, ��� �������-�������
� ���� ����, c.2161C > T ����� ��������� �������
0,38 % � ��������� � ������������� � ���� � ����������
������, ������ 12,53 [38]. �����������
���� ���������������� ���� ���������� ����� 6 %
��� ����������� �������� c.2161C > T � ��������������
50 % � ��� ��������� ����� ��������.
���� ���� 3 ���� ����� ��������� � �������
����� �� ���� ��������� ����������� ������ ���
�������������� �������� �� ������. � �� ��
�����, ���� ���� 3 ����� ��������� � �����, ��������
��� ������� ��� ����������� ������ ���
������ �������������� ��������. �������� �����
����� ������������� �/��� ���������������
�������� � �������� ��������������, ��������
� ��������� ���������������. �����������, ���������
� ���� ���� 3: ���, �������� ���������������,
������������, ������ ��������������
�����������, ���������-������������ ��������,
���������� ��������, �������������� ��.
������������ ����������� ������� �������
���������������� � ����������� ���� ��������
����������� ��� [12].
��� 4 (���������-����������� ���� ���� 4).
���� ���� 4 ���������� �������������� ��������
� ���� GNB2 (����������� G-����� ����-2)
� ��������� 7q22.1. ����� ����� ��������� � �����
�������� ��������. �������� ������������
���� ���� 4 � ����� ���������-����������� [25].
���� ���� 4 ��������������� ������ � ���������������
������������� ���� � ����������
��-������������. ��������� ��������, ���������
� ���� ���� 4, ����������� ����� ����� (� 1 %
�������): ��������� �����������, ��������������
�������, ������������ ���������������, ���,
��������������� ��, ��������. ��� ��������� ��
������ �� ������� �������, � ��������� ���������
����� ����������� ��������������� ��. ������
��������� ����������� ���, �� � ������� ��� ��
���������� [25].
����������� ������ ������� ����
����������� ��� �������� �������� �����������
������� ������� ���������������� ���� ���� [13].
� ��������� ����� ������ �������� � ���� ����������
����������� ����������� ������� ��������
��� ��� [13]. ���� ����� �������� �������� �����,
��������� ��������� �� �����������������, �������
������������ ���������� � ������������� ��������������
������������� ����������� ������, �������
������� ���������� �������� [12]. � ���������
����� �� ���������� ������� ��� ���������� ���������
������������ ������� � ��������� � ���������
��������� ��� ����������� ���� [2, 5]. �������� ��
����������� ������ � ���������� ��������������
���, ��������� ������ ������ �������� ���������
������������� �� �������, � ������������� ��
����������� ���� �������������� ��� ��������
������� ���������������� [12].
� ������������ ����� �������� ������� � ��������������
������������ ������� ������� ���������
� ����. � ��������� ���� ��������� �����
�������������� ������� ����������� ��������
�������������� ����������, �������, � ��������
�����, �������� �� �������� �������������� ���
[40]. ������������ ��������� �������� ������
�������, �������������� ���������� �����������
�������� � �������� ���������������� �������������
��������� ������ � ������.
���� ��������, ��� ��������� ������ �����
� �������������� ������������� �������������
� ��������� ��� ������������ ��������� ���
�������������� � ������� ����� � ������ [41].
������� � ������ ������� �������� ���������������
����-��������������� ����������, ����������
��������� ���� ����������� �����������
(IK1), ������� ���� ���������� HCN2 � ����������
� �������������� ������������� ��� �����
���������� �������� [5]. ������ �������� � ��������������
������� ���� �������� �����������
������������� ��������� ������, ������� ����
����������������, � ����� ���������� [34].
������������� ������������ � ������� ����
��������� ���������� ������� ��������� ����������
��� �������� ������������� �������������
����� ����������� �������� ����� � ������������
������������� ���� �������������� ������������
(� ��� ����� ����������� ����������������)
������ � ������ [41]. ������ ������ �������
����� �� �������� �������������� ����������
������ �������� �������� ������������, �����������
��������� ������� ��������� � ������������
���������, ����������� �������������� ��.
��� ��������, �������-������������ ��������
������ 4 (HCN4) ��������� � ����������� ��������������
[28]. ��������, ��� TRAM-34 (�����������
�������� ������� HCN4) ������� ���������
������� ����������������� � �������� ������
������� � �������������� �������������� ����
��������� ������
14
���������� �. �.
�������� ����� �������� �������� ���������� ����. ����� ������� �� ���������� �������������...
doi 10.24412/2311-1623-2023-37-5-16
����, ���������� �� �������������� ���������
������ (hiPSC�CM) ��������� � ���� ���� 2 [42].
��������, ��� �������� TRAM-34 ����� � ��������
� �������� CASQ2-D307H �������� � ����������
������� � ����� � �� ����� ����������
��������. ����� �������, TRAM-34, ��� �����������
�������� ������� HCN4, ����� ������� ���������������
����������� ��� ����� � ����������
CASQ2 � ������� ������� [42].
���������������� If-��� �������� ���������
����� ����� �������, � ��� �����, ��������
���������� ������������ ������. ��������, ���
� ����� � ��������� If-���� ��������� �������
��������� � ���������� ���������, ������� �����
��������� � ������� ������������ �������
����������� ������������ �������, ����������������
G-������ (GIRK4) [23]. ���� �������� ������
������� HCN4 � GIRK4 ���� ��������� � ����,
���������� �������� ����� ���� ����� ��������
������� �������� ����, ���������� � ��-��������
� ������������ �������� [31].
����������� ������������������ �������������
I-������ �������� ������� �� ���� ���-
KACh
��������������� � �������� � ���� � ��������
[31]. ��������, ��� ���������� ���������� GIRK4
� ����������� �������� �������� ����������
������� ��������� IKACh �, �������������, ��������
������������� ������������ ��� ������� ����.
����� �������, ������ ������� ��� �����������������
���������, ���������� �� ������ GIRK4,
����� ����� ������ ������������ ������� ����
� �������.
������� �������������� ���� HCN4 �����������������
������������� ���������, �����������
������������ ������������ ������.
����������� HCN4 ��������������� ����������
���� � �������� ���������������� � ������������
��������� � ����������������� HCN4 ��������
[5]. ����� ����, ������ ���������� ��������
2 (Myocyte enhancer factor-2) � ������������
�����-1 �� ������������ ��������������������,
�������������� �� �������������� ������������
������������������ 13 (CNS13), ���������
� �������� HCN4 ����� �������� HCN4 [30] � �����
���� ����������� ��� ��������� HCN4 �, ���
����������/References
1.
De Ponti R, Marazzato J, Bagliani G, Leonelli FM, Padeletti L.
Sick sinus syndrome. Card Electrophysiol Clin. 2018;10(2):18395.
doi: 10.1016/j.ccep.2018.02.002
2.
Hawks MK, Paul MLB, Malu OO. Sinus node dysfunction. Am Fam
Physician. 2021;104(2):179-85. doi: 10.1002/9781119066446.
ch11
�����, ��� �������������� ������������ ����������
��.
����� �������, �������� �������� �������������
��� ������� ���� �������� ������� ��
���������� ������������ �������� �, ��������,
� ������������ �����. ������ �������� �����, ���������������
� ����, ����� ��������� ���������
����������� �������������� ���������. � ���������
����� ����������� ������� ���������
� ���� �������������� ����������� ���������
�������. ��������� ��������� ��������, �������
������������ ���������������� ����, ����� ��������
�������� ��� ���������� ����� ���������������
��������� ��� ����� ��������, ��������
��� ����� ������������.
����������
�������� ����� ���� ������������ ����� ����������
���������������� �����������, �����������������
������� �������� ����������� ����������
�� ������������� ������� �� ��������
������������ �������. �������� ����������
������������� ���� ���������� �������������
���������� ������������� ������������, �������
������ ����� ��������. � ���� ��������� ������������
��������� ������������� ��������� �������
�����, ����������� � ������ ����, �������� � ������
������� �������� ������������� ����������.
� ��������� ����, ��������� ����������� � �������
������������ ������������ �������������� ���������
��������� �������, ����������� ��������
� ����������� �������������� ������� �������
� � ���������� ��������� �������-�������������
������� ��� ����. ��� ������� ����������� ���
��������� � ����������� �������� �����������,
�������� �����, ���������� ������� ���-����������������
������� � ���������� �������-���������
��������������, � ����� �����������������
�������������� ������������ ��������������
�������������������������, ��� �������� ��������������
����������.
�������� ���������. ����� �������� �� ����������
�������������� ��������� ���������, ����������
��������� � ������ ������.
3.
Thorolfsdottir RB, Sveinbjornsson G, Aegisdottir HM,
Benonisdottir S, Stefansdottir L, Ivarsdottir EV. et al.
Genetic insight into sick sinus syndrome. Eur Heart J. 2021;
42(20):1959-71. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa1108
4.
Revishvili ASh, Artjuhina EA, Glezer MG, Bazaev VA, Batalov RE,
Bokeria LA, et al. Bradyarrhythmias and conduction disorders.
������������� ������ ������ � ���������� �����������. �. 11, � 37, ���� 2023
ISSN: 2311-1623 (Print)
ISSN: 2311-1631 (OnLine)
http://www.heart-vdj.com
Clinical Guidelines 2020. Russian Journal of Cardiology.
2021;26(4):203-45. Russian (��������� �. �., �������� �. �.,
������ �. �., ������ �. �., ������� �. �., ������� �. �. � ��.
������������ � ��������� ������������. �����������
������������ 2020. ���������� ���������������� ������.
2021;26(4): 203-45). doi: 10.15829/1560-4071-2021-4448
5.
Wallace MJ, El Refaey M, Mesirca P, Hund TJ, Mangoni ME,
Mohler PJ. Genetic complexity of sinoatrial node dysfunction.
Front. Genet. 2021; 12:654925. doi: 10.3389/fgene.2021.65492
6.
Vatutin NT, Tarandin GG. Sick sinus syndrome. University
clinic. 2020; 37(4):122-30. Russian (������� �. �., ������� �. �.
������� �������� ���������� ����. ��������������� �������.
2020; 37(4):122-30). doi: 10.26435/UC.V0I4(37).498
7.
Ho SY, Sanchez-Quintana D. Anatomy and pathology of the
sinus node. J Interv Card Electrophysiol. 2016; 46(1)3-8. doi:
10.1007/s10840-015-0049-6
8.
Hayashi M, Shimizu W, Albert CM. The spectrum of
epidemiology underlying sudden cardiac death. Circ Res. 2015;
116:1887�906.
9.
Iop L, Iliceto S, Civieri G, Tona F. Inherited and acquired rhythm
disturbances in sick sinus syndrome, Brugada syndrome, and
atrial fibrillation: Lessons from Preclinical Modeling. Cells.
2021; 10(11):3175. doi: 10.3390/cells10113175
10. Fellner SK. Sinus node dysfunction, atrial arrhythmias, and the
sinus node microcirculation. Clin Med Insights Case Rep. 2022;
15:11795476221091409. doi: 10.1177/11795476221091409
11. Peters CH, Sharpe EJ, Proenza C. Cardiac pacemaker activity
and aging. Annul Rev Physiol. 2020; 82:21-43.
12. Edwards SJ, Karner C, Trevor N, Wakefield V, Salih F. Dualchamber
pacemakers for treating symptomatic bradycardia
due to sick sinus syndrome without atrioventricular block: a
systematic review and economic evaluation. Health Technol
Assess. 2015; 19(65):1-210. doi: 10.3310/hta19650
13. Kusumoto FM, Schoenfeld MH, Barrett C, et al. 2018 ACC/AHA/
HRS guideline on the evaluation and management of patients
with bradycardia and cardiac conduction delay: executive
summary: a report of the American College of Cardiology/
American Heart Association Task Force on Clinical Practice
Guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation. 2019;
140:e333-e381. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000627
14. Jensen PN, Gronroos NN, Chen LY, Folsom AR, de Filippi Ch,
Heckbert SR, et al. Incidence of and risk factors for sick sinus
syndrome in the general population. JACC. 2014; 64(6): 531�8.
doi: 10.1016/j.jacc.2014.03.056
15. Rezazadeh S, Duff HJ. Genetic determinants of hereditary
bradyarrhythmias: a contemporary review of a diverse group of
disorders. Can J Cardiol. 2017; 33:758-67
16. Jackson LR, Rathakrishnan B., Campbell K, Thomas K.L,
Piccini JP. Sinus node dysfunction and atrial fibrillation: a
reversible phenomenon? Pacing Clin Electrophysiol. 2017;
40:442-50. doi: 10.1111/pace.13030
17. Tse G, Liu T, Christien Li KH, Laxton V, Wong AO, et al.
Tachycardia-bradycardia syndrome: Electrophysiological
mechanisms and future therapeutic approaches. Intern J Mol
Med. 2017; 39(3):519-26
18. Poliakova
E. B., Sckolnikova M. A., Voinova V. Y. Genetic
mechanisms of sinus bradycardia and sinus node
weakness syndrome. Pediatria. 2018; 97(3):75�83. Russian
(�������� �. �., ����������� �. �., ������� �. �.
������������ ��������� ��������� ����������� � ��������
�������� ���������� ����. ���������. 2018; 97(3):75�83).
doi: 10.24110/0031-403X-2018-97-3-75-83
19. Bokeriya LA, Pronicheva IV. The current status of the genetic
validity of arrhythmias. Annaly aritmologii. 2018;3(2):3-14.
Russian (������� �. �., ��������� �. �. ����������� ������
������������ �������������� �������. ������ �����������.
2018;3(2):3-14). doi: 10.15275/annaritmol.2018.3.2
20. Jou CJ, Arrington CB, Barnett S, Shenc J, Cho S, Shengd X, et
al. A Functional assay for sick sinus syndrome genetic variants.
Cell Physiol Biochem. 2017; 42:2021-9. doi: 10.1159/000479897
21. Glukhov AV, Kalyanasundaram A, Lou Q, Hage LT, Hansen BJ,
Belevych AE. et al. Calsequestrin 2 deletion causes sinoatrial
node dysfunction and atrial arrhythmias associated with altered
sarcoplasmic reticulum calcium cycling and degenerative
fibrosis within the mouse atrial pacemaker complex. Eur
Heart J. 2015; 36:686�97. doi: 10.1093/eurheartj/eht452
22. Miyata K, Ohno S, Itoh H, Horie M. Bradycardia is a specific
phenotype of catecholaminergic polymorphic ventricular
tachycardia induced by RYR2 mutations. Intern Med. 2018;
57:1813�7. doi: 10.2169/internalmedicine9843-17
23. Kuss J, Stallmeyer B, Goldstein M, Rinne S, Pees C,
Zumhagen S. et al. Familial sinus node disease caused by
a gain of GIRK (G-protein activated inwardly rectifying K(+)
channel) channel function. Circ Genom Precis Med. 2019;
12:e002238. doi: 10.1161/circgen.118.002238
24. Aziz Q, Li Y, Tinker A. Potassium channels in the sinoatrial node
and their role in heart rate control. Channels (Austin). 2018;
12(1):356�66. doi: 10.1080%2F19336950.2018.1532255
25. Stallmeyer B, Kuss J, Kotthoff S, Zumhagen S, Vowinkel K,
Rinne S. et al. A mutation in the G-protein gene GNB2
causes familial sinus node and Atrioventricular Conduction
Dysfunction. Circ Res. 2017; 120(10):e33-e44. doi: 10.1161/
CIRCRESAHA.116.310112.
26. Tan RB, Gando I, Bu L, Cecchin F, Coetzee W. A homozygous
SCN5A mutation associated with atrial standstill and sudden
death. Pacing Clin Electrophysiol. 2018; 41(8):1036-42. doi:
10.1111/pace.13386
27. Alkorashy M, Al-Ghamdi B, Tulbah S, Al-Numair NS, Alhadeq F,
Takroni SA. et al. A novel homozygous SCN5A variant detected
in sick sinus syndrome. Pacing Clin. Electrophysiol. 2020;
44:380�4. doi: 10.1111/pace.14077
28. Veltmann C, Barajas-Martinez H, Wolpert C, Borggrefe
M,
Schimpf R, Pfeiffer R, et al. Further insights in the most
common SCN5A mutation causing overlapping phenotype
of long QT syndrome, Brugada syndrome, and conduction
��������� ������
16
���������� �. �.
�������� ����� �������� �������� ���������� ����. ����� ������� �� ���������� �������������...
doi 10.24412/2311-1623-2023-37-5-16
defect. J Am Heart Assoc. 2016; 5(7):e003379. doi: 10.1161/
JAHA.116.003379
29. Fenske S, Hennis K, Rotzer RD, Brox VF, Becirovic E, Scharr A,
et al. cAMP-dependent regulation of HCN4 controls the tonic
entrainment process in sinoatrial node pacemaker cells. Nat
Commun. 2020; 11(1):5555.
30. Kozasa Y, Nakashima N, Ito M, Ishikawa T, Kimoto H,
Ushijima K, et al. HCN4 pacemaker channels attenuate the
parasympathetic response and stabilize the spontaneous
firing of the sinoatrial node. J Physiol. 2018; 596(5):809-25. doi:
10.1113/JP275303
31. Hennis K, Biel M, Fenske S, Wahl-Schott C. Paradigm shift: new
concepts for HCN4 function in cardiac pacemaking. Pflugers
Arch. 2022; 474:649�63 doi: 10.1007/s00424-022-02698-4
32. Mengesha HG, Tafesse TB, Bule MH. If-channel as an emerging
therapeutic target for cardiovascular diseases: a review of
current evidence and controversies. Front Pharmacol. 2017;
24(8):874. doi: 10.3389/fphar.2017.00874.
33. Alonso-Fernandez-Gatta M, Gallego-Delgado M, Caballero R,
Villacorta E, Diaz-Pelaez E, Garcia-BerrocaL B, et al. A
rare HCN4 variant with combined sinus bradycardia, left
atrial dilatation, and hypertrabeculation/left ventricular
noncompaction phenotype. Rev Esp Cardiol. 2021; 74(9):781-9.
doi: 10.1016/j.rec.2020.06.019
34. Lang D, Glukhov AV. Cellular and molecular mechanisms of
functional hierarchy of pacemaker clusters in the sinoatrial
node: new insights into sick sinus syndrome. J Cardiovasc Dev
Dis. 2021; 8(4):43. doi: 10.3390/jcdd8040043
35. Torrente AG, Mesirca P, Neco P, Rizzetto R, Dubel S, Barrere C,
et al. L-type Cav1.3 channels regulate ryanodine receptordependent
Ca2+ release during sinoatrial node pacemaker
activity. Cardiovasc Res. 2016; 109(3):451-61. doi: 10.1093/cvr/
cvw006.
36. Shattock MJ, Ottolia M, Bers DM, Blaustein MP, Boguslavskyi A,
Bossuyt J. et al. Na+/Ca2+ exchange and Na+/K+-ATPase
in the heart. J. Physiol. 2015; 593:1361�82. doi: 10.1113/
jphysiol.2014.282319
37. Roberts JD, Murphy NP, Hamilton RM, Lubbers ER, James CA,
Kline CF. et al. Ankyrin-B dysfunction predisposes to
arrhythmogenic cardiomyopathy and is amenable to therapy. J
Clin Invest. 2019; 129:3171�84. doi: 10.1172/jci125538
38. Ishikawa T, Jou CJ, Nogami A, Kowase S, Arrington CB,
Barnett SM, et al. Novel mutation in the .-myosin heavy chain
gene is associated with sick sinus syndrome. Circ Arrhythm
Electrophysiol. 2015; 8(2):400-8. doi: 10.1161/CIRCEP.114.0025
39. Lam L, Ingles J, Turner C, Kilborn M, Bagnall RD, Semsarian C.
Exome sequencing identifies a novel mutation in the MYH6
gene in a family with early-onset sinus node dysfunction,
ventricular arrhythmias, and cardiac arrest. Heart Rhythm
Case Rep. 2015; 1:141�5. doi: 10.1016/j.hrcr.2015.01.022
40. Cingolani
E, Goldhaber JI, Marban E. Next-generation
pacemakers: from small devices to biological pacemakers. Nat
Rev Cardiol. 2018; 15(3):139-50. doi: 10.1038/nrcardio.2017.165
41. Naumova N, Iop L. Bioengineering the cardiac conduction
system: advances in cellular, gene, and tissue engineering for
heart rhythm regeneration. Front Bioeng Biotechnol. 2021;
9:673477. doi: 10.3389/fbioe.2021.673477
42. Haron-Khun S, Weisbrod D, Bueno H, Yadin D, Behar J,
Peretz A. et al. SK4 K(+) channels are therapeutic targets for
the treatment of cardiac arrhythmias. EMBO Mol Med. 2017;
9:415�29. doi: 10.15252/emmm.201606937