Научная статья на тему 'Семейная форма синдрома слабости синусового узла. Новые взгляды на полигенное происхождение и перспективы генной терапии'

Семейная форма синдрома слабости синусового узла. Новые взгляды на полигенное происхождение и перспективы генной терапии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
30
14
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
синдром слабости синусового узла / внезапная сердечная смерть / аритмии сердца / электрокардиостимулятор / генная терапия. / sick sinus syndrome / sudden cardiac death / cardiac arrhythmias / pacemaker / gene therapy.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Искендеров Бахрам Гусейнович

В обзорной статье представлены новые данные о полигенном происхождении семейной (врожденной) формы синдрома слабости синусового узла (СССУ) и подходы к генной терапии этой патологии. Также приводится информация об эпидемиологии СССУ и приобретенных (вторичных) причинах манифестации клинических проявлений СССУ. Дана подробная характеристика основных генов, ассоциированных с развитием СССУ, и механизмов нарушений ионных каналов, ответственных за аритмогенез. Также описаны характерные генно-фенотипические варианты развития и клинического течения семейного СССУ. Представлены достижения последних лет в области генной терапии СССУ и перспективы ее развития.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Familial form of sick sinus syndrome. New views on polygenic origin and prospects for gene therapy

This review article presents the new data on the polygenic origin of the familial (congenital) form of sick sinus syndrome (SSS) and the approaches to gene therapy of this pathology. We also provide information concerning the epidemiology of SSS and the acquired (secondary) causes of SSS. The article presents detailed characteristics of the main genes associated with the development of SSS and the mechanisms of ion channel disorders responsible for arrhythmogenesis. Genetic and phenotypic variants associated with the development and clinical course of familial SSS are also described. We also present the latest achievements in the field of SSS gene therapy and prospects for its development.

Текст научной работы на тему «Семейная форма синдрома слабости синусового узла. Новые взгляды на полигенное происхождение и перспективы генной терапии»

������������� ������ ������ � ���������� �����������. �. 11, � 37, ���� 2023

ISSN: 2311-1623 (Print)

ISSN: 2311-1631 (OnLine)

http://www.heart-vdj.com

�������� ����� �������� ��������

���������� ����. ����� �������

�� ���������� �������������

� ����������� ������ �������

���������� �. �.

���������� �������� ������������������ ������ � ������ ����� ��� ����������� �����������

�������� ������������ ����������������� ������������ ��������� �������, �����, ������.

���������� �� ������

���������� ������ ����������*, �-� ���. ����, ��������� ������� �������, �����������, ��������������

����������� � ������������ ����-������� ����� ��� ������ ��������� ������, �����, ������.

ORCID: 0000-0003-3786-7559

� �������� ������ ������������ ����� ������ � ������������

���������: �� �������.

������ ������������� �������� (����������) �����

�������� �������� ���������� ���� (����) � ������� ���������: 24.11.2022

� ������ ������� ���� ���������. ����� ���������� �������: 20.01.2023

���������� �� ������������� ���� � �������������

(���������) �������� ������������ ����������� ���

������� ����. ���� ��������� �������������� ��������

�����, ��������������� � ��������� ����, � ����������

��������� ������ �������, ������������� �� �����������.

����� ������� ����������� �����-��������������

�������� �������� � ������������ ������� ���������

����. ������������ ���������� ��������� ��� � �������

������ ������� ���� � ����������� �� ��������.

�������� �����: ������� �������� ���������� ����,

��������� ��������� ������, ������� ������, �����������������������,

������ �������.

��� �����������: ���������� �.�. �������� �����

�������� �������� ���������� ����. ����� �������

�� ���������� ������������� � ����������� ������

�������. ������������� ������ ������ � ����������

�����������. 2023. 11(37): 5�16. doi: 10.24412/23111623-

2023-37-5-16

Familial form of sick sinus syndrome. New views on polygenic origin and prospects for

gene therapy

Iskenderov B.G.

Penza Institute for Advanced Medical Education � a branch of Russian Medical Academy of Continuing Professional

Education, Penza, Russia.

* �����, ������������� �� ��������� / Corresponding author. ���./Tel. +7 (906) 399-5672. E-mail: iskenderovbg@mail.ru

��������� ������

���������� �. �.

�������� ����� �������� �������� ���������� ����. ����� ������� �� ���������� �������������...

doi 10.24412/2311-1623-2023-37-5-16

INFORMATION ABOUT THE AUTHOR

Bakhram H. Iskenderov, MD, PhD, professor of the Department of Therapy, Cardiology, Functional Diagnostics and

Rheumatology, Penza Institute for Advanced Medical Education � a branch of Russian Medical Academy of Continuing

Professional Education, Penza, Russia.

This review article presents the new data on the polygenic

origin of the familial (congenital) form of sick sinus syndrome

(SSS) and the approaches to gene therapy of this

pathology. We also provide information concerning the

epidemiology of SSS and the acquired (secondary) causes

of SSS. The article presents detailed characteristics of

the main genes associated with the development of SSS

and the mechanisms of ion channel disorders responsible

for arrhythmogenesis. Genetic and phenotypic variants

associated with the development and clinical course

of familial SSS are also described. We also present the

latest achievements in the field of SSS gene therapy and

prospects for its development.

Key words: sick sinus syndrome, sudden cardiac death,

cardiac arrhythmias, pacemaker, gene therapy.

Conflict of interest: none declared.

Received: 24.11.2022

Accepted: 20.01.2023

For citation: Iskenderov B.G. Familial form of sick

sinus syndrome. New views on polygenic origin and

prospects for gene therapy. International Journal of

Heart and Vascular Diseases. 2023. 11(37). 5�16. doi:

10.24412/2311-1623-2023-37-5-16

������ ����������

��� � ������������������� ������� �� � ��������� ��������

�� � ������������ �������� ���� � ������� �������� ���������� ����

��� � ��������� ��������� ������ �� � ��������� ����

�� � ������������ ���������� �� � ������������������� ���������

��� � �������������� ��� � ������� ��������� ����������

���� � ��������������������� ����������� ��� � �����������������������

������������ ���������� �� � ����������� ����������

�� � ����� ��������� �� � ����������� ����������

��� � ��������� ����� ������

��������

�������������� ��� ���������� (��������) �������

�������� ���������� ���� (����) ���������

� ��������� ������������ (�������������) ������������,

�������� ����������� ������������

� ������ � ������ ��������� ��������� ������

(���) [1�3]. � 2003 ���� ������� �������� �����

���� � ���������-����������� ����� ������������,

��� ������� �������� ������� � ���� SCN5�, ����������

� �������� ������� ���������� ������ �

Nav1.5 [4, 5]. ��������� ���� �������� ���� ������������,

� ����������� ���������� ������������,

��� ���������� ��� ��������� � ���������� �������

[6, 7]. �������� ������ ������������ (����� 10 %),

��������� ��������� � ���� �������� ����� �����

������ �������� ��� ������������ ��� [8].

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

���������� ��������, ��� � ����������� ������-

����������� ���������� ������� ����������

��������� ����������� ��� �������� ����� ���������.

�������� ���������� ������ ���-11 ���

��� ����������� ���������� ����� �������� �����

������� ������������, ��� ����. ��� �������,

����������� ���������� ���� �������� ������

���-�������� ��������� ���������� ���� (��)

��� ����������� ������������ �/��� ����������

����������� ��������� ������ [6, 9].

������������� ����

���� ���� ���� ����������� � ������� �����

� � ����� �� ����������� ������������ ������, ���

�������� ������������������ � ����� ���������

����������. �������� ��������� �������� ����������,

� ���������������� ��������� ��� ����������

�������������� 3:5000 [2], � �� ������ ������,

���� ����������� � 1 �� 600 ��������� � ����������

������������� ������ 65 ��� [10, 11]. �����

���������, ������� ���������������� ������������������������

(���), �������� ���� ����������

� 6,3�24 % [12]. �������� ��������� ������, ����

������� �������� ���������� ��� ����������� ���

��������� ������

���������� �. �.

�������� ����� �������� �������� ���������� ����. ����� ������� �� ���������� �������������...

doi 10.24412/2311-1623-2023-37-5-16

�� ������������ ����������� ���������� ��������

��������� ����� ���� � �������� ��

������� [1, 4, 6]:

1) ��������� ����� � ���������� �����������

� ������������������������ ����������. ����

������������ ��� ���������������������� ������������.

2) ���������������� �����: ���������� ���

���������� ����, �� ����������� �����������

�������� �����������.

3) ������������������ �����: ���� �����������

������������ � ���-����������, �� ����

���������� ������ ���������� ������� �����������

��������� � ������������� �����������.

�������� ������������ ���������, ��������

������������� � ���������� ���������, ��������

��������� ��������������� � �.�, ������� �������

�������� ����������� ��� ����������� ���.

4) ���������� ����� �� �� ���� ����� ������������������

����. ��� ������� ����������� �����������������

������ ��, ��������� ����������������

�������� ���, � � ���������� �� ����

�������� ����������������� ��� � ����������

��������� ��������������� ��������� � �������

������������������ �� � ���������� �������

� (���) ���������� ��������-������-������, ����������

����������� ���.

������������ ������������� ����

� ���������� ����������� �������� �������������

����, � ������� ��� ���������-�����������,

��� � ���������-����������� ����� [5, 18, 19].

� ��������� ����� ���������������� 22 ����,

��������������� � ��������� ���������������

���� [3]. �������� ������ �����������-������������

������������, ��������������, ��� ����

����� ���� ���������� ��������� ������������

����� (����. 1) [5].

��������������-2 (CASQ2) � ��������-2

�������� (RYR2)

��������� �������������� � ��������������-2

(Casq2), �������������� � �������������������

���������� (��), ������������ ����� �������������

� ����������� ��2+ -����������� �����, �������

���������� ����������� �� ������������ � ������������

Ca2 + � �������������� [20]. ������������������

���������� ������ L-���� �������

��������� ������ Ca2 + � ������, ������� ����������

��������� RyR2 ������������ ������ �������

�� �� � ��������, ���������� ��������������

�������� ������������� �������. ��������������,

�������� Ca2 + -����������� ����� � ��, �������

������ � �������� �� � ������� RyR2 (����� ���

�������� ����� ������� � ������) � ����������

������������� Ca2 + ����� ����� RyR2. ����� ��������,

��� ��������������, ������������ ��������,

������ � ������� ���������� ��� �����������

����� ������� � ��������.

�������� � ������� ������� CASQ2 ����� ��������

� ��������������������� �����������

������������ ���������� (����), �����������

� ����������� �������� [21]. ��������, ��� ����

����� ������������ ���������� RYR2 � ����� �������

� ������������ [22]. ����� �������, ���������

���� � ����������� ������� � ���������

� ���� ��������� �� �������� ���������� CASQ2

� RYR2 ��� ����������� ���������������� ��.

�������������� ������ G �������� �����-4

����������� ����������� (KCNJ5)

��������� G-����� ����� ���������� (�����������)

�������� ���������������� ����� ������������

������������. ��� �������, ����������������

����������� � ����-���������� ���������� �������

������, ��� �������� � ������ GDP �� GTP ��

���������� ������� ���������, ��� ��������� ��������������

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

��������������� ����������� G-�����,

������� ����� ��������� ��� ��������� [23].

��� ��������� ��� ����������� Gbg ������������

���������� ������������ ���������������

�������� ����� (KAch), �������� ���������� � N-

� C-������� GIRK1 (��������� ������������

�������� �����, ������������ G-������) � GIRK4

[5]. KAch-����� ������� �� ���������� GIRK1

� GIRK4 (Kir3.4, ��� KCNJ5) � ����������� � ������������

��������� ���������� �����. ��� �����������������

���������� ������������ KAch������,

��� �������� � ���������� ��� � ����������

�������������� ���� ������ [24]. � �����

� �������� Girk4 ������������� �� ������ ��� �����

����� IKAch-�����, �� � ���������� Girk1, ��� ������������

��� ����, ��� Girk4 ������ ������� ����

� ���������� � ����������� Girk1 �� ���������

��������. ����� KAch ������ � �������� ������������

��� ���������� ��������, ��� ������

��������� ������������������� ��������� ����������.

����������� ����-2/5 �����, ������������

���������� ���������� (GNB2 � GNB5)

�������������, ��� ����������� 2 � 5 ������, �����������

���������� ���������� (GNB2 � GNB5),

������� ������� ����-����������� ����� G, ������������������

� GIRK1 � GIRK4, ����� ������ ����

� �������� ����. �������� GNB5 ���� ������

������������� ������ ������ � ���������� �����������. �. 11, � 37, ���� 2023

ISSN: 2311-1623 (Print)

ISSN: 2311-1631 (OnLine)

http://www.heart-vdj.com

������� 1

���� � �����, ����������� � �������� ���� � ��������

����� (�������)

��������������-2

����

CASQ2

RYR2

KCNJ5

GNB2/GNB5

SCN5A

SLC8A1

HCN4

���2

MYH6

LMNA

CACNA1D

��������� ����������� ������

����/�����������, ����, ����������� �������

����/�����������, ����, ����������� �������

����/�����������, ����������� �������, ������� �����������

��������� QT ��� 13, ������� ���������-������

����/�����������, ����������� ���������������, ���������

��������� ������������

����/�����������, ������� ����������� ��������� QT 3 ����,

������� �������, ������������� ���, ��������� ������������,

������� ��������� ������������ ������

��������� ������������, ������������ �������, �������

��������

����/�����������, ������������ �������, ��������������

������ ���������

����/�����������, ����, ����������� �������, ������������

���

����/�����������, ���������� �����, ������������ �������

����/�����������, ������������� ���, ���������

������������

���������� ��������������� ���� � �������

�������� ���������-2

������������ ������ G ����������

����������� ��������� ������ 4

����������� ����-2/5 �����,

������������ ���������� ����������

�����-�����������-5 �������������������

���������� ������

������/���������� ��������-1

�������������� �����������������

�������� ����� 4, �����������

����������� �����������

�������-�

������� ���� �������-6

Lamin A

����������� ����������� ������

L-���� Cav1.3

�����������

���������-2

SHOX2 ����/�����������, ����������� �������

���������� � �������� � ��������� ������������

� ������������ �����������. ������� GNB2 ���

����� ����� ������ � ����������� ������������

������ � ���� � A�� [25].

� 2019 ���� ������� GIRK4 (W1010C) ��� �������

��������������� � ����� �� ���� ���������

� ����. ���������, ��� ������� W1010C � GIRK4

������ � ���������� IKAch. ���� ������� ��������

������� ������ ������� ���������� �����������������

�����, ������� �������� �������

���� � ���������������� ������ �� [23].

�����-����������� 5 ���������-���������

��������� ������� (SCN5A)

�������� ������ � ����������� ������� �������

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

����� 200 ��������� ������� � SCN5A, �� ������� ��

����� 20 ������� ������� � ���� [3]. ������ ����������

����������, �������������� ������� SCN5A

�������� �������� ��������������. ��������, ���

������� �������������� ������� SCN5A �������

� ����������� ������ ����������� ���� [26].

������������� ����������, ���������� � ��������

��������, ���������� ���������� ������,

���������� ������������ ��������� �������

Nav1.5 (��������������, ���-���������� .-�����������

���������� ������ ������), ����������

SCN5A. �������� ����� ���� ��������� � �������

������ ��������� �����������, ����� ��� �������

�������, ���������� ������� ����������� ���������

QT (LQTS), ��, ����, ������������� ��������������

(���) � ��. [27, 28]. �������� SCN5A

(������ � ���������-����������� �����) ����

������� � ���� � ����������� ������������

� ����� [15].

��������� SCN5A �� ��������������� � ��, � ����������

�������� �� �� ������� �� SCN5A, ���������

���� ������� �������������. ������, ��������,

��� ������������� ��������� �����������

� ���������� ��-�� ������� �������� ���� ����������

��� ������� ���� [2], ��� �������� ���������

����������� ������ SCN5A, ���������� ����.

����� ����, ���� ��������, ��� ������������

������������ �������� ����������-40 (Cx40) � ��������������

��������� SCN5A �������� � ��������

��������� ���������� [26].

������� ����, ������������������ � ���������

SCN5A, ������ �������� ��������� ��

��������� � �������� ������� � LQTS3. ���,

��������, ��� �� 41 �������� � ������������������

��������� E1784K � ������� �������, ����

���� ��� � 39 % �����, �� LQTS3 ��� ����� � ����

(93 %) [28].

��������� ������

10

���������� �. �.

�������� ����� �������� �������� ���������� ����. ����� ������� �� ���������� �������������...

doi 10.24412/2311-1623-2023-37-5-16

�������������������-������������

����������� ���������-��������� ��������

����� 4 (HCN4).

����� ������� ������� � ���� HCN4, ����������

.-����������� ������������� �����������������,

���-���������� ���������� ������, ���������������

������������������ � ��, ��������������

�� ������������ ��� � If-��� [28]. ��� ��������

� �������� ������������� ����, ���������� ����

�������� ���������� ��������� �����������, � ����

������� ������������ � ���������� ��������� QT

� ������������ ����������� (��) ���� ������.

����������� ������������ ������ �� ���������

������������ ������������� ������� �����������

���������� If-����, ���� �������������

Na + /K + [29]. If �������� �������� ����� ��� ��������������

������������� (���� 4 ��), �������

����� ������������ ����������������� ��������

(�������� ����������� ������ ��� �����������

��) ����������� ���������� � ���������������

����, ������� ����� ���������������� ��������������

� ������������������ ����������,

� ��� �����, ��������� ��� [30]. If-��� ����� �����

�������������� ����-������������ ��������������

� � �� [29].

�� ������ ������������� ���� ��������, ���

�� ������� ������ ��������� ������� HCN, ������,

���������� �� HCN2 � HCN4, ���������������

� �� [31]. ��� ���� ����� HCN4 ����� �����

������� ������� ����������, ��� ������������

������� ���� HCN4 � ���������� ������������

���������� ��. ������ HCN4 � .2-���������������

��������� �������� ��������, �����������

��� ��������� ������� HCN4 [30]. ���������, ���

���������� ������� HCN2 � HCN4, ��� ���� ��������,

��������� � �� � ������������� � �����������

� �������� ����� � ���������, ��� ����� ���������

����������������� ����� ������ ������������������

CC�� � ������� �������� [11].

HCN4 �������� ������������ �����������������

����������� ���������-����������� ��������

����� 4, ������� ������ ����� � ��������

���� ������������ ������ �� � If-��� [31]. � ���������

����� ���������������� ����� 150 ���������

HCN4 [30]. ��������, ��� ������� � HCN4

�������� ������������� � �������� �����

���� [18]. ������ �����������, �����������������

������� If � ������������ ������� HCN4 ��������

� ���������� ��������� ������ [32].

������� HCN4 (573X), ���������� ����������

�-����� HCN4, ������� ��� ���������������

� �������� � CCC�, ������������� ���������

������������ � ������������ ����������������.

����� ����, �������� ��������� �����������

������� � ����������� �-����� � ������� �������������

��������� HCN4 [29]. ������� G482R

HCN4 ��� ��������������� � ����� � ������������

� ������������ �� [33]. ����� ��������,

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

��� ������� 573X HCN4 �������� ���������� ����������������

If-������ � ����, �������� ������������

�������� ������������� ������������

������ �� � �������� �������� ��� ��� � �����,

��� � ��� ���������� ��������. ��� �������������,

��� ����-�������������� ��������� If-���� ����������

������� � ������������ ���, �� �� ���������

� ��������� ��� �� ����� ���������� ����������

[32].

�������������� ��������� ������/������� 1

(SLC8A1)

������-���������� �������� (NCX) �������� ���������������

������ ������������������ ��������,

���������������� Ca2 + �� ������ � ����� �� Na+ ,

������� ��������� � ������ (�������� ���������).

��� ����� �������� ���������� �������, �����������

� ����������������� ��������� ������,

��������� ��� ���� ������ � ������ �� ���������

������������ � ������ ���� ��� ������� �� ������

������ ��������� ������������.

��������� Na+ /Ca2 + -�������� (NCX1) ������

������������ ���� � �������������� �������������,

������� ��������� ��� ������������ �� [34].

����� ��������������� ������������� Ca2 + �� ��

����� ������������ ��������� ���������� �����������

Ca2 + �������� �������� ��� ����� NCX,

������� �������� ������� �������������� �������������

�� ������ �� (������ �����������

������ ��� ����������� ������������ ������).

����� ����, ����������� NCX1 �������� ������

����������� ��������� �� �� ���� �������������

����������� ���������� ���������, �������������

��������������� ����������� Ca2 + [35]. NCX1

����� 10 ��������������� �������� � ������

����� ���������� �����, ���� � ��� ����� �������

� ��� � ��� ����� ������ [36].

NCX1 �������������, ����������� ��� ��������,

��� � ��������� ��� � ����������� �� �����������

����������. NCX1 �������� ��������

�������� ��������� (��������������) ������� ��

�������������� �� ����� ����������� ����������

�����; ������� ������������ ������������ ������

��������� NCX1 �������� ������� �� ������

[35]. � �����, NCX ������������ ���������� ��������,

��� ��������� �� ���� NCX1 � ��������������

��������. ����� ����, ���������� �������������

Ca2 + �� ������������ ������ � �������

������������� ������ ������ � ���������� �����������. �. 11, � 37, ���� 2023

ISSN: 2311-1623 (Print)

ISSN: 2311-1631 (OnLine)

http://www.heart-vdj.com

RyR2 ���������� NCX1 �� �������� ��, ��� �����

������������ ������ � ������������ ������ ���

������� �� [36].

������������ �������� � SLC8A1, ����������

NCX1, �������� ��������� � ����� �������, ���

�������� � ���-��������� ����. ������, ������

���������� ������� SLC8A1 � �������� ���� �����

����� �� ��� ��� �� ���� ����������������.

� �� �� ����� ������ �������� �������� ��������

�������� ���� ��� ������ ������� NCX1 [35].

�������-2 (�N�2)

�������-B (AnkB, ���������� ANK2) ������������

����� ����� ����������� ��������, ����������

������ ��� ��������������, ����������� � ������������

������ ������� � �������������, �������

� ������ ���������� ����������� � ����������,

�������� � ��. �������� ������ ������� � ANK2

������� �� ������� ��������� ���������, �������

�������������� ���������� �����, ����, �������

������������, ��, ��������� �����������, ���

� ������������ ��� [5].

���� ����������, ��� ��� �����, ����������

������� ����, ����� �������� ������ ANK2, ���

������ AnkB ������ �������� ������, ���������

� ���� �������� [37]. ���������, ��� � �����

� �� ������ ������� ���������� AnkB � �������

������� miR-34a (���������, ��������� � ���������

��������). ��������������� ������� 30 ANK2

����� �������� ���� ���������� � miR-34a, ���

��������� �� ������������� ���� miR-34a � �������������

��������������� ���������� � � ���������

���������� AnkB [38].

���� ���������� ����������� ������������

AnkB ��������� �� ��, ��� �������� ANK2 � �������

������� ������� � ��������������� ����������

�������������, ���������� ��������� ��������

�� ������ �� ���� ������� � ����� ��������

�������������� AnkB-���������������� �����������

����������� ��������������� � ���, ��� ��������������

������������ ������� �/��� �������

���������� ����� ������ ���� ���������

� �������� �������� �������� AnkB-��������

[18]. �������������, ��� ����������� ����������

�� ������������ ��� ������ ������������ ��������,

��������, ������ ���� � �������� ���������

�����������, ��������� � ���������� ������

������� ANK2 [37].

������� ���� ������� 6 (MYH6)

MYH6 �������� .-����������� ������� ���� �������

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

(���-.), ��������� ���������� ��������� �

������������ ���������� ��������� ������� ���

����������� ���������� ������ [39]. ��� MYH6

������� ����� ������� ����������� � �������

����� 14 ���������, ����� 11.2. �������-�������

���-.

R721W ��� ��������������� � ����������

���������� (0,38 % ��������� �������) � ������

� ����, ��� ���� � 50 % ��������� ����� ��������

��� �������������� ����. �������� ��������,

� ������� �� ��� �������������� ����, ��-��������

����� �������� ��� � ��������� ��������� PR [38].

���������, ��� ��� ���� �������������� �������

R654W ���-.

��� ��������������� � �������������

����� � ��������, �� �������������� ����������

���������, ������� ���� � �����������

���������� (��), ���������� � ��� [39].

����� � (LMNA)

������ A, B1 � B2 �������� ��������� ������������

������� ������, �������� ��������

������ ����������� ���� � ������� �������� [5].

�������� LMNA ������� � ��������������� �������������

������, � ��������� � �������������

���. �������������� ������� ����� ����������

c.357�2A > G � LMNA ��� ��������������� � ��������

� ��������� ����, � �������� � ��������

�������� ���� ��������� ������� � ���� [20].

��������������, ��� ���� ����� ������� ��������

��������������������, ��������� �����������

���� �� ���������� ������, ��������, ����� �����������

��-�� �������-��������������� �������

����. ���� �� ���� ���������������� �� ������

�������������� �������� LMNA � ��������� ����,

�������������� ���������� �������� ��������,

��������� � ����������� ������������, ����

��������� ��� ����������� �������� ���� ������

A � �������� ����.

����������� ����������� ������ L-���� Cav1.3

(CACNA1D)

����������� Cav1.2 (.-1C) � Cav1.3 (.-1D) ����������

������������ ����������� �������� ���������

���������� ������ L-���� [3]. Cav1.3 ���������������

� �������� � ��, ��-���� � �����������

�������� [35]. � �� ����� Cav1.3 ������ ������

���� � ���������� ������������ ������, ��������

�������� ����� �� ����� �������������� �������������,

���������� �������������� �������������

Ca2 +

�� �� [35].

���������� ������ �-���� ������� �� ����

���������� � Cav3.1, Cav3.2 � Cav3.3, �������

���������� ����� ������: CACNA1G, CACNA1H

� CACNA1I. ��� ����������� Cav ������������ ��

��������� �-���� /������������� ��������������

���������� ����� (�-���) [1]. ���������, ���

��������� ������

12

���������� �. �.

�������� ����� �������� �������� ���������� ����. ����� ������� �� ���������� �������������...

doi 10.24412/2311-1623-2023-37-5-16

� ����� ������ ������������� ���������� �� ����������

����������� ���� �-���� (ICaT) � ������� ��,

� ������������� ��� ����� � ������� ������������

������ [7].

��� ����������������� ������ ����� �������

Cav3.1 � ������� ����������� �� � ������������

������ ����������� ������������ ������� �������

Cav3.1 � �����. ������������ �����������

������� Cav3.1 �������� ���������� �����������

�� �� ���� ���������� ������� ��������������

������������� � ������������ ������� �� [35].

����� ������������ ������������ ���� ������

�����, ����������� � ��������� ������� ������������

������ ��, � ��������������� ���������

���������� ����: ��������, ����������� ���������

2 (SHOX2), ������������ ����� ������������

���������� 3 (TRPC3), �������� ������������

�������������� 1 (STIM1) � ��. [3�5].

�������-�������������� �������� ����

� ������ ������������ �������� � ��������������

���������� �������� 4 ���� ���� [3]. � �����������

������� ���� �� ���������� �� ���������� [10]

� ����������� ��� ������������� [2]. ����� ����

��������� � ���������� ������� � ���� HCN4, ��

����� ���������-����������� ��� ������������,

� ��� ��������, ��� ����� ����� ����������� ����

� ������ ������ ����������, ����� ������� �����������

[20]. � ����������� ������� ���� �� ���������

������������� ����� ��� �����������. �����

������� ���� ������ ��������� � ���� SCN5A,

�� ����������� �� ���������-������������ ����,

� ��� ��������, ��� ��� ����� ���� � ������ ������

����� ������� [26]. ������ �� ��������� ��������

� ���������-����������� ������������ ����� ��

����� ����� ������������� ����, �� ������ � ���

��� ��������� � ��������� �����������.

��� 1 (���������-����������� ��� ����).

���������� ���� ���� 1 ���������� �������

�������������� �������� � ���� SCN5A � ���������

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

3p22. ������� � ���� SCN5A, ��������� � ����

���� 1, ������������� �������������� �� ����������

�������������: ���������� ���������������,

�������� ��, ������������ �������, �������������

��������� ��������������� �������������

������� �� ������������ ����������

������, ������� �������, ��������� ������������

������ � ������������� ��� ��� ��� ��� [1].

���� ���� 1 ���� ����� ��������� � �������

����� � ������ � �������� ������������ ������

��� �������������� ��������� �� ������,

�� ����� ����� ��������� � �����, �������� ���

������� ��� ����������� ������ ��� ������ ���

����������� ��������. �� ��� ������ ����������

��������� �����������, ��������� �� �/���

�������������� �������, ���������� �������� QT

� ���. ����� ����, ����������� ��������� ��������

����������� ���������� � ��������� �����������

(�������� ����������-������������).

������������ ���� ���� 1 ����������� �������������,

� ������������ ��� � ������ �������.

��������-������ ������������� ������������

� ��������� (�� ����. Online Mendelian Inheritance

in Man � OMIM) � ��� ����������� ���� ������,

� ������� ���������� ���������� �� ���������

������������ � ������������ ����������� � �����,

������������� �� �� ��������. ��� ���� ����

1 ���������� ��������� ��������-����������

�������� �� ������������ ���������, ��������

OMIM: ��������� �����������, ��������������

(���������) ����������, ��������� ��, ���������

�������, ���������� ������ �, ����������� �����������������

QRS, ������������ ���������������

�����, ���������� ������� ���������������

������������, ���������� �����������

�������� ������, � �������������� ��������� �������

����� ����������� ������� ������ ������

������� ��� �������� ������������.

��� 2 (���������-����������� ��� ���� ���

���� ���� 2 � �������������� �� �/��� ����������

���������� ����� ��� �������� �� � �������������)

[33]. ������������� �����, ���������

� ���� ���� 2, �������� HCN4, ����������� � ���������

15q24 [31]. �������������������������

���������� ��������: ��������� �����������,

��������� �� �/��� �������������� �������

� ���. ����� ����������� ������� ���������������������.

���� ���� ����� ��������� � �������

�����, ��������� � �������� ������������

������ ��� �������������� ��������� ��

������, �� ����� ����� ��������� � �����, ��������

��� ������� ��� ����������� ������ ���

������ �������������� ��������. ���� ���� 2

���������� ������������� ��� ��� ��������.

�������������� ����� �������� ������, � ������������

���������� �������� ������� �����������

������� � ����������� ��.

��������-���������� �������� ���� ���� 2,

������� ����������� � ����������� ���������

(OMIM): ��������� �����������, � ��������� ���������

����������� ��, ��, ��, ��������� ������

(�����), ������������� � ���������� (���������)

���������� ����� (� ��������� ���������).

�������� � 7,5 % ������� ���������� �������������

����������� ��������: ������� �����������

�������, ������������� ����������� �������

������������� ������ ������ � ���������� �����������. �. 11, � 37, ���� 2023

ISSN: 2311-1623 (Print)

ISSN: 2311-1631 (OnLine)

http://www.heart-vdj.com

���� �������, ����������� ��, ����������������

��������������������, ���������� ������������,

��������� ������ � ��.

���� ���� 3 ����� ������������������� � �����������

������� ������ (���). �������������

�����, ��������� � ���� ���� 3, �������� MYH6

(������� ���� ������� 6), ����������� � ���������

14q11.2. ��������, ��� �������-�������

� ���� ����, c.2161C > T ����� ��������� �������

0,38 % � ��������� � ������������� � ���� � ����������

������, ������ 12,53 [38]. �����������

���� ���������������� ���� ���������� ����� 6 %

��� ����������� �������� c.2161C > T � ��������������

50 % � ��� ��������� ����� ��������.

���� ���� 3 ���� ����� ��������� � �������

����� �� ���� ��������� ����������� ������ ���

�������������� �������� �� ������. � �� ��

�����, ���� ���� 3 ����� ��������� � �����, ��������

��� ������� ��� ����������� ������ ���

������ �������������� ��������. �������� �����

����� ������������� �/��� ���������������

�������� � �������� ��������������, ��������

� ��������� ���������������. �����������, ���������

� ���� ���� 3: ���, �������� ���������������,

������������, ������ ��������������

�����������, ���������-������������ ��������,

���������� ��������, �������������� ��.

������������ ����������� ������� �������

���������������� � ����������� ���� ��������

����������� ��� [12].

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

��� 4 (���������-����������� ���� ���� 4).

���� ���� 4 ���������� �������������� ��������

� ���� GNB2 (����������� G-����� ����-2)

� ��������� 7q22.1. ����� ����� ��������� � �����

�������� ��������. �������� ������������

���� ���� 4 � ����� ���������-����������� [25].

���� ���� 4 ��������������� ������ � ���������������

������������� ���� � ����������

��-������������. ��������� ��������, ���������

� ���� ���� 4, ����������� ����� ����� (� 1 %

�������): ��������� �����������, ��������������

�������, ������������ ���������������, ���,

��������������� ��, ��������. ��� ��������� ��

������ �� ������� �������, � ��������� ���������

����� ����������� ��������������� ��. ������

��������� ����������� ���, �� � ������� ��� ��

���������� [25].

����������� ������ ������� ����

����������� ��� �������� �������� �����������

������� ������� ���������������� ���� ���� [13].

� ��������� ����� ������ �������� � ���� ����������

����������� ����������� ������� ��������

��� ��� [13]. ���� ����� �������� �������� �����,

��������� ��������� �� �����������������, �������

������������ ���������� � ������������� ��������������

������������� ����������� ������, �������

������� ���������� �������� [12]. � ���������

����� �� ���������� ������� ��� ���������� ���������

������������ ������� � ��������� � ���������

��������� ��� ����������� ���� [2, 5]. �������� ��

����������� ������ � ���������� ��������������

���, ��������� ������ ������ �������� ���������

������������� �� �������, � ������������� ��

����������� ���� �������������� ��� ��������

������� ���������������� [12].

� ������������ ����� �������� ������� � ��������������

������������ ������� ������� ���������

� ����. � ��������� ���� ��������� �����

�������������� ������� ����������� ��������

�������������� ����������, �������, � ��������

�����, �������� �� �������� �������������� ���

[40]. ������������ ��������� �������� ������

�������, �������������� ���������� �����������

�������� � �������� ���������������� �������������

��������� ������ � ������.

���� ��������, ��� ��������� ������ �����

� �������������� ������������� �������������

� ��������� ��� ������������ ��������� ���

�������������� � ������� ����� � ������ [41].

������� � ������ ������� �������� ���������������

����-��������������� ����������, ����������

��������� ���� ����������� �����������

(IK1), ������� ���� ���������� HCN2 � ����������

� �������������� ������������� ��� �����

���������� �������� [5]. ������ �������� � ��������������

������� ���� �������� �����������

������������� ��������� ������, ������� ����

����������������, � ����� ���������� [34].

������������� ������������ � ������� ����

��������� ���������� ������� ��������� ����������

��� �������� ������������� �������������

����� ����������� �������� ����� � ������������

������������� ���� �������������� ������������

(� ��� ����� ����������� ����������������)

������ � ������ [41]. ������ ������ �������

����� �� �������� �������������� ����������

������ �������� �������� ������������, �����������

��������� ������� ��������� � ������������

���������, ����������� �������������� ��.

��� ��������, �������-������������ ��������

������ 4 (HCN4) ��������� � ����������� ��������������

[28]. ��������, ��� TRAM-34 (�����������

�������� ������� HCN4) ������� ���������

������� ����������������� � �������� ������

������� � �������������� �������������� ����

��������� ������

14

���������� �. �.

�������� ����� �������� �������� ���������� ����. ����� ������� �� ���������� �������������...

doi 10.24412/2311-1623-2023-37-5-16

����, ���������� �� �������������� ���������

������ (hiPSC�CM) ��������� � ���� ���� 2 [42].

��������, ��� �������� TRAM-34 ����� � ��������

� �������� CASQ2-D307H �������� � ����������

������� � ����� � �� ����� ����������

��������. ����� �������, TRAM-34, ��� �����������

�������� ������� HCN4, ����� ������� ���������������

����������� ��� ����� � ����������

CASQ2 � ������� ������� [42].

���������������� If-��� �������� ���������

����� ����� �������, � ��� �����, ��������

���������� ������������ ������. ��������, ���

� ����� � ��������� If-���� ��������� �������

��������� � ���������� ���������, ������� �����

��������� � ������� ������������ �������

����������� ������������ �������, ����������������

G-������ (GIRK4) [23]. ���� �������� ������

������� HCN4 � GIRK4 ���� ��������� � ����,

���������� �������� ����� ���� ����� ��������

������� �������� ����, ���������� � ��-��������

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

� ������������ �������� [31].

����������� ������������������ �������������

I-������ �������� ������� �� ���� ���-

KACh

��������������� � �������� � ���� � ��������

[31]. ��������, ��� ���������� ���������� GIRK4

� ����������� �������� �������� ����������

������� ��������� IKACh �, �������������, ��������

������������� ������������ ��� ������� ����.

����� �������, ������ ������� ��� �����������������

���������, ���������� �� ������ GIRK4,

����� ����� ������ ������������ ������� ����

� �������.

������� �������������� ���� HCN4 �����������������

������������� ���������, �����������

������������ ������������ ������.

����������� HCN4 ��������������� ����������

���� � �������� ���������������� � ������������

��������� � ����������������� HCN4 ��������

[5]. ����� ����, ������ ���������� ��������

2 (Myocyte enhancer factor-2) � ������������

�����-1 �� ������������ ��������������������,

�������������� �� �������������� ������������

������������������ 13 (CNS13), ���������

� �������� HCN4 ����� �������� HCN4 [30] � �����

���� ����������� ��� ��������� HCN4 �, ���

����������/References

1.

De Ponti R, Marazzato J, Bagliani G, Leonelli FM, Padeletti L.

Sick sinus syndrome. Card Electrophysiol Clin. 2018;10(2):18395.

doi: 10.1016/j.ccep.2018.02.002

2.

Hawks MK, Paul MLB, Malu OO. Sinus node dysfunction. Am Fam

Physician. 2021;104(2):179-85. doi: 10.1002/9781119066446.

ch11

�����, ��� �������������� ������������ ����������

��.

����� �������, �������� �������� �������������

��� ������� ���� �������� ������� ��

���������� ������������ �������� �, ��������,

� ������������ �����. ������ �������� �����, ���������������

� ����, ����� ��������� ���������

����������� �������������� ���������. � ���������

����� ����������� ������� ���������

� ���� �������������� ����������� ���������

�������. ��������� ��������� ��������, �������

������������ ���������������� ����, ����� ��������

�������� ��� ���������� ����� ���������������

��������� ��� ����� ��������, ��������

��� ����� ������������.

����������

�������� ����� ���� ������������ ����� ����������

���������������� �����������, �����������������

������� �������� ����������� ����������

�� ������������� ������� �� ��������

������������ �������. �������� ����������

������������� ���� ���������� �������������

���������� ������������� ������������, �������

������ ����� ��������. � ���� ��������� ������������

��������� ������������� ��������� �������

�����, ����������� � ������ ����, �������� � ������

������� �������� ������������� ����������.

� ��������� ����, ��������� ����������� � �������

������������ ������������ �������������� ���������

��������� �������, ����������� ��������

� ����������� �������������� ������� �������

� � ���������� ��������� �������-�������������

������� ��� ����. ��� ������� ����������� ���

��������� � ����������� �������� �����������,

�������� �����, ���������� ������� ���-����������������

������� � ���������� �������-���������

��������������, � ����� �����������������

�������������� ������������ ��������������

�������������������������, ��� �������� ��������������

����������.

�������� ���������. ����� �������� �� ����������

�������������� ��������� ���������, ����������

��������� � ������ ������.

3.

Thorolfsdottir RB, Sveinbjornsson G, Aegisdottir HM,

Benonisdottir S, Stefansdottir L, Ivarsdottir EV. et al.

Genetic insight into sick sinus syndrome. Eur Heart J. 2021;

42(20):1959-71. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa1108

4.

Revishvili ASh, Artjuhina EA, Glezer MG, Bazaev VA, Batalov RE,

Bokeria LA, et al. Bradyarrhythmias and conduction disorders.

������������� ������ ������ � ���������� �����������. �. 11, � 37, ���� 2023

ISSN: 2311-1623 (Print)

ISSN: 2311-1631 (OnLine)

http://www.heart-vdj.com

Clinical Guidelines 2020. Russian Journal of Cardiology.

2021;26(4):203-45. Russian (��������� �. �., �������� �. �.,

������ �. �., ������ �. �., ������� �. �., ������� �. �. � ��.

������������ � ��������� ������������. �����������

������������ 2020. ���������� ���������������� ������.

2021;26(4): 203-45). doi: 10.15829/1560-4071-2021-4448

5.

Wallace MJ, El Refaey M, Mesirca P, Hund TJ, Mangoni ME,

Mohler PJ. Genetic complexity of sinoatrial node dysfunction.

Front. Genet. 2021; 12:654925. doi: 10.3389/fgene.2021.65492

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

6.

Vatutin NT, Tarandin GG. Sick sinus syndrome. University

clinic. 2020; 37(4):122-30. Russian (������� �. �., ������� �. �.

������� �������� ���������� ����. ��������������� �������.

2020; 37(4):122-30). doi: 10.26435/UC.V0I4(37).498

7.

Ho SY, Sanchez-Quintana D. Anatomy and pathology of the

sinus node. J Interv Card Electrophysiol. 2016; 46(1)3-8. doi:

10.1007/s10840-015-0049-6

8.

Hayashi M, Shimizu W, Albert CM. The spectrum of

epidemiology underlying sudden cardiac death. Circ Res. 2015;

116:1887�906.

9.

Iop L, Iliceto S, Civieri G, Tona F. Inherited and acquired rhythm

disturbances in sick sinus syndrome, Brugada syndrome, and

atrial fibrillation: Lessons from Preclinical Modeling. Cells.

2021; 10(11):3175. doi: 10.3390/cells10113175

10. Fellner SK. Sinus node dysfunction, atrial arrhythmias, and the

sinus node microcirculation. Clin Med Insights Case Rep. 2022;

15:11795476221091409. doi: 10.1177/11795476221091409

11. Peters CH, Sharpe EJ, Proenza C. Cardiac pacemaker activity

and aging. Annul Rev Physiol. 2020; 82:21-43.

12. Edwards SJ, Karner C, Trevor N, Wakefield V, Salih F. Dualchamber

pacemakers for treating symptomatic bradycardia

due to sick sinus syndrome without atrioventricular block: a

systematic review and economic evaluation. Health Technol

Assess. 2015; 19(65):1-210. doi: 10.3310/hta19650

13. Kusumoto FM, Schoenfeld MH, Barrett C, et al. 2018 ACC/AHA/

HRS guideline on the evaluation and management of patients

with bradycardia and cardiac conduction delay: executive

summary: a report of the American College of Cardiology/

American Heart Association Task Force on Clinical Practice

Guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation. 2019;

140:e333-e381. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000627

14. Jensen PN, Gronroos NN, Chen LY, Folsom AR, de Filippi Ch,

Heckbert SR, et al. Incidence of and risk factors for sick sinus

syndrome in the general population. JACC. 2014; 64(6): 531�8.

doi: 10.1016/j.jacc.2014.03.056

15. Rezazadeh S, Duff HJ. Genetic determinants of hereditary

bradyarrhythmias: a contemporary review of a diverse group of

disorders. Can J Cardiol. 2017; 33:758-67

16. Jackson LR, Rathakrishnan B., Campbell K, Thomas K.L,

Piccini JP. Sinus node dysfunction and atrial fibrillation: a

reversible phenomenon? Pacing Clin Electrophysiol. 2017;

40:442-50. doi: 10.1111/pace.13030

17. Tse G, Liu T, Christien Li KH, Laxton V, Wong AO, et al.

Tachycardia-bradycardia syndrome: Electrophysiological

mechanisms and future therapeutic approaches. Intern J Mol

Med. 2017; 39(3):519-26

18. Poliakova

E. B., Sckolnikova M. A., Voinova V. Y. Genetic

mechanisms of sinus bradycardia and sinus node

weakness syndrome. Pediatria. 2018; 97(3):75�83. Russian

(�������� �. �., ����������� �. �., ������� �. �.

������������ ��������� ��������� ����������� � ��������

�������� ���������� ����. ���������. 2018; 97(3):75�83).

doi: 10.24110/0031-403X-2018-97-3-75-83

19. Bokeriya LA, Pronicheva IV. The current status of the genetic

validity of arrhythmias. Annaly aritmologii. 2018;3(2):3-14.

Russian (������� �. �., ��������� �. �. ����������� ������

������������ �������������� �������. ������ �����������.

2018;3(2):3-14). doi: 10.15275/annaritmol.2018.3.2

20. Jou CJ, Arrington CB, Barnett S, Shenc J, Cho S, Shengd X, et

al. A Functional assay for sick sinus syndrome genetic variants.

Cell Physiol Biochem. 2017; 42:2021-9. doi: 10.1159/000479897

21. Glukhov AV, Kalyanasundaram A, Lou Q, Hage LT, Hansen BJ,

Belevych AE. et al. Calsequestrin 2 deletion causes sinoatrial

node dysfunction and atrial arrhythmias associated with altered

sarcoplasmic reticulum calcium cycling and degenerative

fibrosis within the mouse atrial pacemaker complex. Eur

Heart J. 2015; 36:686�97. doi: 10.1093/eurheartj/eht452

22. Miyata K, Ohno S, Itoh H, Horie M. Bradycardia is a specific

phenotype of catecholaminergic polymorphic ventricular

tachycardia induced by RYR2 mutations. Intern Med. 2018;

57:1813�7. doi: 10.2169/internalmedicine9843-17

23. Kuss J, Stallmeyer B, Goldstein M, Rinne S, Pees C,

Zumhagen S. et al. Familial sinus node disease caused by

a gain of GIRK (G-protein activated inwardly rectifying K(+)

channel) channel function. Circ Genom Precis Med. 2019;

12:e002238. doi: 10.1161/circgen.118.002238

24. Aziz Q, Li Y, Tinker A. Potassium channels in the sinoatrial node

and their role in heart rate control. Channels (Austin). 2018;

12(1):356�66. doi: 10.1080%2F19336950.2018.1532255

25. Stallmeyer B, Kuss J, Kotthoff S, Zumhagen S, Vowinkel K,

Rinne S. et al. A mutation in the G-protein gene GNB2

causes familial sinus node and Atrioventricular Conduction

Dysfunction. Circ Res. 2017; 120(10):e33-e44. doi: 10.1161/

CIRCRESAHA.116.310112.

26. Tan RB, Gando I, Bu L, Cecchin F, Coetzee W. A homozygous

SCN5A mutation associated with atrial standstill and sudden

death. Pacing Clin Electrophysiol. 2018; 41(8):1036-42. doi:

10.1111/pace.13386

27. Alkorashy M, Al-Ghamdi B, Tulbah S, Al-Numair NS, Alhadeq F,

Takroni SA. et al. A novel homozygous SCN5A variant detected

in sick sinus syndrome. Pacing Clin. Electrophysiol. 2020;

44:380�4. doi: 10.1111/pace.14077

28. Veltmann C, Barajas-Martinez H, Wolpert C, Borggrefe

M,

Schimpf R, Pfeiffer R, et al. Further insights in the most

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

common SCN5A mutation causing overlapping phenotype

of long QT syndrome, Brugada syndrome, and conduction

��������� ������

16

���������� �. �.

�������� ����� �������� �������� ���������� ����. ����� ������� �� ���������� �������������...

doi 10.24412/2311-1623-2023-37-5-16

defect. J Am Heart Assoc. 2016; 5(7):e003379. doi: 10.1161/

JAHA.116.003379

29. Fenske S, Hennis K, Rotzer RD, Brox VF, Becirovic E, Scharr A,

et al. cAMP-dependent regulation of HCN4 controls the tonic

entrainment process in sinoatrial node pacemaker cells. Nat

Commun. 2020; 11(1):5555.

30. Kozasa Y, Nakashima N, Ito M, Ishikawa T, Kimoto H,

Ushijima K, et al. HCN4 pacemaker channels attenuate the

parasympathetic response and stabilize the spontaneous

firing of the sinoatrial node. J Physiol. 2018; 596(5):809-25. doi:

10.1113/JP275303

31. Hennis K, Biel M, Fenske S, Wahl-Schott C. Paradigm shift: new

concepts for HCN4 function in cardiac pacemaking. Pflugers

Arch. 2022; 474:649�63 doi: 10.1007/s00424-022-02698-4

32. Mengesha HG, Tafesse TB, Bule MH. If-channel as an emerging

therapeutic target for cardiovascular diseases: a review of

current evidence and controversies. Front Pharmacol. 2017;

24(8):874. doi: 10.3389/fphar.2017.00874.

33. Alonso-Fernandez-Gatta M, Gallego-Delgado M, Caballero R,

Villacorta E, Diaz-Pelaez E, Garcia-BerrocaL B, et al. A

rare HCN4 variant with combined sinus bradycardia, left

atrial dilatation, and hypertrabeculation/left ventricular

noncompaction phenotype. Rev Esp Cardiol. 2021; 74(9):781-9.

doi: 10.1016/j.rec.2020.06.019

34. Lang D, Glukhov AV. Cellular and molecular mechanisms of

functional hierarchy of pacemaker clusters in the sinoatrial

node: new insights into sick sinus syndrome. J Cardiovasc Dev

Dis. 2021; 8(4):43. doi: 10.3390/jcdd8040043

35. Torrente AG, Mesirca P, Neco P, Rizzetto R, Dubel S, Barrere C,

et al. L-type Cav1.3 channels regulate ryanodine receptordependent

Ca2+ release during sinoatrial node pacemaker

activity. Cardiovasc Res. 2016; 109(3):451-61. doi: 10.1093/cvr/

cvw006.

36. Shattock MJ, Ottolia M, Bers DM, Blaustein MP, Boguslavskyi A,

Bossuyt J. et al. Na+/Ca2+ exchange and Na+/K+-ATPase

in the heart. J. Physiol. 2015; 593:1361�82. doi: 10.1113/

jphysiol.2014.282319

37. Roberts JD, Murphy NP, Hamilton RM, Lubbers ER, James CA,

Kline CF. et al. Ankyrin-B dysfunction predisposes to

arrhythmogenic cardiomyopathy and is amenable to therapy. J

Clin Invest. 2019; 129:3171�84. doi: 10.1172/jci125538

38. Ishikawa T, Jou CJ, Nogami A, Kowase S, Arrington CB,

Barnett SM, et al. Novel mutation in the .-myosin heavy chain

gene is associated with sick sinus syndrome. Circ Arrhythm

Electrophysiol. 2015; 8(2):400-8. doi: 10.1161/CIRCEP.114.0025

39. Lam L, Ingles J, Turner C, Kilborn M, Bagnall RD, Semsarian C.

Exome sequencing identifies a novel mutation in the MYH6

gene in a family with early-onset sinus node dysfunction,

ventricular arrhythmias, and cardiac arrest. Heart Rhythm

Case Rep. 2015; 1:141�5. doi: 10.1016/j.hrcr.2015.01.022

40. Cingolani

E, Goldhaber JI, Marban E. Next-generation

pacemakers: from small devices to biological pacemakers. Nat

Rev Cardiol. 2018; 15(3):139-50. doi: 10.1038/nrcardio.2017.165

41. Naumova N, Iop L. Bioengineering the cardiac conduction

system: advances in cellular, gene, and tissue engineering for

heart rhythm regeneration. Front Bioeng Biotechnol. 2021;

9:673477. doi: 10.3389/fbioe.2021.673477

42. Haron-Khun S, Weisbrod D, Bueno H, Yadin D, Behar J,

Peretz A. et al. SK4 K(+) channels are therapeutic targets for

the treatment of cardiac arrhythmias. EMBO Mol Med. 2017;

9:415�29. doi: 10.15252/emmm.201606937

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.