СЕМЕЙНАЯ ФОРМА НЕКОМПАКТНОЙ КАРДИОМИОПАТИИ: ТИПЫ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ МИОКАРДА, ВАРИАНТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ. РЕЗУЛЬТАТЫ МНОГОЦЕНТРОВОГО РЕГИСТРА Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

НШЩЭ ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ

Семейная форма некомпактной кардиомиопатии:

типы ремоделирования миокарда, варианты клинического

течения. Результаты многоцентрового регистра

O.B. Куликова™, Р.П. Мясников1, E.A. Мершина2, П.С Пилюс2, C.H. Корецкий1, A.H. Мешков1, A.B. Киселева1, М.C. Харлап1, В.Е. Cиницын2, H.A. Cдвигова3, Л.A. Гандаева3, В.И. Барский3, Ю.В. Деревнина3, O.П. Жарова3, Е.Н. Басаргина3, C.A. Бойцов4, O^. Драпкина1

'ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины» Минздрава России, Москва, Россия;

2ФГБOУ BO «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия;

3Ф^У «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, Москва, Россия;

4ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России, Москва, Россия

Аннотация

Цель. Проанализировать и продемонстрировать различные типы ремоделирования левого желудочка у пациентов с семейной формой некомпактного миокарда левого желудочка (НМЛЖ).

Материалы и методы. В 2013 г. создан многоцентровый регистр пациентов с НМЛЖ, на основании которого отобраны 30 семей с подтвержденным диагнозом НМЛЖ на основании критериев магнитно-резонансной томографии.

Результаты. Из регистра выбраны 30 семей с НМЛЖ. Всего 115 человек (пробанды и родственники), у 71 (61,7%) диагностирован НМЛЖ (30 пробандов и 41 родственник с критериями некомпактного миокарда - НМ). Наиболее распространенным у наших пациентов оказался дилатационный тип (ДГ) ремоделирования (n=30), чуть реже встречался изолированный НМ с сохранной фракцией выброса - ИНМсФВ (n=23), у 8 пациентов выявлен гипертрофический тип. У 4 диагностирован изолированный НМ со сниженной фракцией выброса. По 3 пациента определены в группу с сочетанием НМ с врожденными пороками сердца и с сочетанием ÄT и гипертрофического типа. При анализе случаев отмечено сочетание различных фенотипов в одной семье. Наибольшее число семей представлено с сочетанием ÄT и ИНМсФВ. Развитие сердечно-сосудистых осложнений (сердечная недостаточность, жизнеугрожающие нарушения ритма сердца, тром-боэмболические осложнения) ассоциировано с ÄT.

Заключение. Cемейные формы НМЛЖ имеют разные типы ремоделирования миокарда и варианты клинического течения. В одной семье возможно сочетание различных типов ремоделирования ЛЖ. ÄT ассоциирован с наиболее тяжелыми клиническими проявлениями. При ИНМсФВ клиническая картина наиболее благоприятна, однако в редких случаях наблюдаются серьезные клинические проявления.

Ключевые слова: некомпактный миокард левого желудочка, ремоделирование миокарда, фенотипы, семейная форма кардиомиопатии, сердечная недостаточность

Для цитирования: Куликова O.B., Мясников Р.П., Мершина E.A., Пилюс П.С, Корецкий СН., Мешков A.K, Киселева A.B., Харлап М.С, ^ницын В.Е., Ожигова НЛ, Гандаева ЛЛ., Барский В.И., Деревнина Ю.В., Жарова O^., Басаргина Е.Н., Бойцов C.A., Драпкина OM. Cемейная форма некомпактной кардиомиопатии: типы ремоделирования миокарда, варианты клинического течения. Результаты многоцентрового регистра. Tерапевтический архив. 2021; 93 (4): 381-388. DOI: 10.26442/00403660.2021.04.200677

ORIGINAL ARTICLE

Familial left ventricular noncompaction: phenotypes and clinical course. Results of the multicenter registry

Olga V. KulikovaH1, Roman P. Myasnikov1, Elena A. Mershina2, Polina S. Pilus2, Sergei N. Koretskiy1, Aleksei N. Meshkov1, Anna V. Kiseleva1, Mariia S. Kharlap1, Valentin E. Sinitsyn2, Nataliia A. Sdvigova3, Leila A. Gandaeva3, Vladimir I. Barskiy3, Yuliia V. Derevnina3, Olga P. Zharova3, Elena N. Basargina3, Sergey A. Boytsov4, Oksana M. Drapkina1

Информация об авторах / Information about the authors

нКуликова Ольга Викторовна - мл. науч. сотр. отд. клинической кардиологии ФГБУ НМИЦ ТПМ. Тел.: +7(499)553-67-35; e-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-3138-054X Мясников Роман Петрович - к.м.н., ст. науч. сотр. отд. клинической кардиологии ФГБУ НМИЦ ТПМ. ORCID: 0000-0002-9024-5364

Мершина Елена Александровна - к.м.н., зав. отд-нием рентгенодиагностики, Медицинский научно-образовательный центр ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова». ORCID: 0000-0002-1266-4926 Пилюс Полина Сергеевна - врач-рентгенолог отд-ния рентгенодиагностики, Медицинский научно-образовательный центр ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова». ORCID: 0000-0001-7802-2734 Корецкий Сергей Николаевич - к.м.н., ст. науч. сотр. отд. фундаментальных и прикладных аспектов ожирения ФГБУ НМИЦ ТПМ. ORCID: 0000-0001-6009-5775

Мешков Алексей Николаевич - к.м.н., рук. лаб. молекулярной генетики ФГБУ НМИЦ ТПМ. ORCID: 0000-0001-5989-6233 Киселева Анна Витальевна - к.б.н., ст. науч. сотр. лаб. молекулярной генетики ФГБУ НМИЦ ТПМ. ORCID: 0000-0003-4765-8021

HOlga V. Kulikova. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-3138-054X

Roman P. Myasnikov. ORCID: 0000-0002-3138-054X

Elena A. Mershina. ORCID: 0000-0002-1266-4926

Polina S. Pilus. ORCID: 0000-0001-7802-2734

Sergei N. Koretskiy. ORCID: 0000-0001-6009-5775

Aleksei N. Meshkov. ORCID: 0000-0001-5989-6233 Anna V. Kiseleva. ORCID: 0000-0003-4765-8021

'National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine, Moscow, Russia; 2Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russia; 'National Medical Research Center for Children's Health, Moscow, Russia; 4National Medical Research Center of Cardiology, Moscow, Russia

Abstract

Aim. To analyze and demonstrate various phenotypes in patients with familial left ventricular noncompaction (LVNC).

Materials and methods. In 2013 was created a multicenter registry of LVNC patients. On its basis 30 families with a familial LVNC were selected. Results. 30 LVNC families were selected from the register. From a total of 115 people (probands and relatives) in 71 (61.7%) LVNC was diagnosed (30 probands and 41 relatives with non-compact myocardial criteria). The most common type of remodeling in patients was the dilated type (DT) (n=30), the isolated LVNC with preserved ejection fraction (EF) was slightly less common (n=23), and the hypertrophic type (GT) was detected in 8 patients. 4 patients were diagnosed with the isolated LVNC with a reduced EF. 3 patients were with a combination of non-compact myocardium with congenital heart disease and with a combination of DT and GT (DT+GT). During the analysis of cases a combination of different phenotypes in the same family was observed. The largest number of families was diagnosed with a combination of DT and the isolated LVNC with preserved EF. The development of cardiovascular complications was associated with DT.

Conclusion. Family cases of LVNC had different types of myocardial remodeling and variants of clinical course. In one family a combination of different types of left ventricular remodeling is possible. DT is associated with the most severe clinical manifestations. The clinical picture of the isolated LVNC with preserved EF, is the most favorable, but in rare cases, serious clinical manifestations were observed.

Keywords: familial left ventricular noncompaction, cardiomyopathy, remodeling, phenotype, familial cases, sudden cardiac death, heart failure For citation: Kulikova OV, Myasnikov RP, Mershina EA, Pilus PS, Koretskiy SN, Meshkov AN, Kiseleva AV, Kharlap MS, Sinitsyn VE, Sdvigova NA, Gandaeva LA, Derevnina YuV, Zharova OP, Barskiy VI, Basargina EN, Boytsov SA, Drapkina OM. Familial left ventricular noncompaction: phenotypes and clinical course. Results of the multicenter registry. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2021; 93 (4): 381-388. DOI: 10.26442/00403660.2021.04.200677

Введение

Некомпактный миокард левого желудочка (НМЛЖ) характеризуется двухслойной структурой миокарда, увеличением числа трабекул и межтрабекулярных пространств, сообщающихся с полостью левого желудочка (ЛЖ). Клиническая картина НМЛЖ крайне разнообразна: от бессимптомного течения до тяжелой сердечной недостаточности (СН), жизнеопасных нарушений ритма сердца (НРС), внезапной сердечной смерти (ВСС) и тромбоэмболических осложнений (ТЭО). Выделяют семейные и спорадические случаи НМЛЖ. При этом изучение семейных форм заболевания позволяет проследить различие клинических проявлений и варианты течения заболевания в нескольких поколениях, а также в некоторых случаях дает возможность предположить прогноз заболевания. Также при изучении семейных форм

Харлап Мария Сергеевна - к.м.н., ст. науч. сотр. отд. нарушений сердечного ритма и проводимости сердца ФГБУ НМИЦ ТПМ. 01?СЮ: 0000-0002-6855-4857

Синицын Валентин Евгеньевич - д.м.н., проф., Медицинский научно-образовательный центр ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова». ORCID: 0000-0002-5649-2193

Сдвигова Наталия Андреевна - врач-педиатр отд-ния кардиологии ФГАУ «НМИЦ здоровья детей». ORCID: 0000-0002-5313-1237 Гандаева Лейла Ахатовна - к.м.н., ст. науч. сотр., врач - детский кардиолог ФГАУ «НМИЦ здоровья детей». ORCID: 0000-0003-0890-7849

Барский Владимир Ильич - к.м.н., ст. науч. сотр. врач-рентгенолог ФГАУ «НМИЦ здоровья детей». ORCID: 0000-0003-1267-1517 Деревнина Юлия Владимировна - мл. науч. сотр., врач - детский кардиолог ФГАУ «НМИЦ здоровья детей». ORCID: 0000-0002-6394-4020

Жарова Ольга Павловна - науч. сотр., врач кардиологического отд-ния ФГАУ «НМИЦ здоровья детей». ORCID: 0000-0003-4221-8406 Басаргина Елена Николаевна - д.м.н., проф., гл. науч. сотр., зав. отд-нием кардиологии ФГАУ «НМИЦ здоровья детей». ORCID: 0000-0002-0144-2885

Бойцов Сергей Анатольевич - акад. РАН, д.м.н., проф., ген. дир. ФГБУ «НМИЦ кардиологии». ORCID: 0000-0001-6998-8406 Драпкина Оксана Михайловна - чл.-кор. РАН, д.м.н., проф., дир. ФГБУ НМИЦ ТПМ. ORCID: 0000-0002-4453-8430

кардиомиопатии шанс найти генетический предиктор заболевания выше, чем у пациентов со спорадической формой. В настоящее время идентифицированы гены, кодирующие саркомерные или цитоскелетные белки, патогенные варианты в которых ассоциированы с развитием повышенной трабеку-лярности ЛЖ. Несмотря на прогресс в диагностике и лечении за последние 10 лет, понимание течения и прогноза заболевания требует уточнения. Встречаются различные варианты как течения, так и фенотипического проявления данной кардиомиопатии. Описаны различные фенотипы поражения миокарда при НМЛЖ в рамках одной семьи. Появляется все больше работ, направленных на оценку и определение исходов и стратификации рисков данной категории больных.

Цель исследования - проанализировать и продемонстрировать различные типы ремоделирования ЛЖ у пациентов с семейной формой НМЛЖ.

Mariia S. Kharlap. ORCID: 0000-0002-6855-4857

Valentin E. Sinitsyn. ORCID: 0000-0002-5649-2193

Nataliia A. Sdvigova. ORCID: 0000-0002-5313-1237 Leila A. Gandaeva. ORCID: 0000-0003-0890-7849

Vladimir I. Barskiy. ORCID: 0000-0003-1267-1517 Yuliia V. Derevnina. ORCID: 0000-0002-6394-4020

Olga P. Zharova. ORCID: 0000-0003-4221-8406 Elena N. Basargina. ORCID: 0000-0002-0144-2885

Sergey A. Boytsov. ORCID: 0000-0001-6998-8406 Oksana M. Drapkina. ORCID: 0000-0002-4453-8430

Дизайн исследования

30 семей с наличием 2 и более пациентов с МРТ-критериями НМЛЖ: 30 пробандов + 41 родственник с НМЛЖ (и=71)

Типы ремоделирования

4% 8; 1«% ■ ГТ

4; 6% ■ ДТ

Ж ^^ ^ ■ ИНМсФВ

ш л Ш ■ ИНМнФВ

я ■ ГТ+ДТ

■ Сочетание с ВПС

23; 3«%

^ J

Рис. 2. Распределение типов ремоделирования миокарда при НМАЖ.

Рис. 1. Дизайн исследования.

Материалы и методы

В данной статье представлены клинические данные 30 семей с диагнозом НМЛЖ из многоцентрового регистра пациентов с НМЛЖ. Включение пациентов с критериями НМЛЖ осуществлялось непрерывно с 01.03.2013 до 01.09.2019. В рамках исследования (рис. 1) проводились одномоментное клиническое обследование, ретроспективный анализ сердечно-сосудистых событий и проспективное наблюдение. Вторым этапом проведено обследование родственников пробандов 1 и 2-й линий родства, направленное на выявление семейных случаев некомпактного миокарда (НМ). Совершеннолетние пациенты проходили обследование на базах ФГБУ НМИЦ ТПМ и МНОЦ ФГБОУ ВО МГУ, обследование несовершеннолетних пациентов проводилось на базе ФГАУ «НМИЦ здоровья детей». Всем пробандам и родственникам пробандов проведено комплексное клинико-инструментальное обследование, включающее в себя физикальное обследование, тест с 6-минутной ходьбой, электрокардиографическое исследование (ЭКГ) в 12 отведениях, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру (ХМ-ЭКГ), трансторакальное эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ), лабораторное исследование.

Диагноз НМЛЖ устанавливался на основании наличия ЭхоКГ-критерия НМЛЖ (Jenni) [1]. Критерий Jenni: наличие двухслойной структуры сердца, трабекул и кровотока между ними, соотношение толщины некомпактного слоя к толщине компактного >2,0.

В качестве «золотого стандарта» диагностики НМЛЖ всем пациентам с ЭхоКГ-критериями НМЛЖ и повышенной степенью трабекулярности миокарда с целью подтверждения/исключения НМЛЖ и оценки степени фиброза миокарда проводилась магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца с контрастным усилением. Для верификации диагноза НМЛЖ мы использовали критерий Petersen (соотношение некомпактного к компактному слою >2,3).

По результатам МРТ сердца отобраны 30 семей с подтвержденным НМЛЖ как минимум у двух членов одной

семьи. Также ретроспективно в данном исследовании использованы более специфичные МРТ-критерии Grothoff [2]: индексированная масса НМ к поверхности тела более 15 г/м2; доЕцентное соотношение массы НМ>25%; соотно-шениенекомпактного слоя к компактному >3:1 в одном из сегментов (1-3, 7-16), исключая верхушечный сегмент (17), и наличие трабекулярности в сегментах 4-6>2:1 (некомпактный/компактный слой).

Результаты

В данном регистре пациентов с НМЛЖ к настоящему времени обследованы 180 пробандов с МРТ-критериями НМЛЖ, при этом у 30 подтверждена семейная форма заболевания. У остальных пробандов - спорадический вариант заболевания либо не все родственники пробандов обследованы.

Представляем данные 30 семей с НМЛЖ: всего обследованы 30 пробандов и 85 родственников пациентов: 52 мужчины и 63 женщины, средний возраст составил 33,8 (±18,5). В итоге из 115 человек у 71 (61,7%) диагностирован НМЛЖ. Из 71 пациента с НМЛЖ 16 пациентов - в возрасте менее 14 лет. Согласно ранее опубликованным работам единого представления о классификации и определении фенотипов в настоящее время нет. В исследовании J. Towbin и соавт. выделены следующие формы НМЛЖ: изолированный НМ, аритмическая форма НМ, дилатационный тип (ДТ), гипертрофический тип (ГТ), сочетание ДТ и ГТ (ДТ+ГТ), сочетание с врожденными пороками сердца (ВПС), бивентрикулярный тип поражения [1]. В недавнем исследовании J. Waning и соавт. пациенты с НМЛЖ разделены на группы с изолированным НМ, с ДТ и ГТ [3]. Учитывая отсутствие единой классификации, мы решили разделить пациентов на следующие фенотипы согласно данным ЭхоКГ и МРТ сердца:

• изолированный НМ без снижения сократительной способности миокарда (ИНМсФВ);

• изолированный НМ со снижением сократительной способности миокарда, но с сохранными размерами камер сердца (ИНМнФВ);

• ГТ (при толщине межжелудочковой перегородки -ТМЖП более 1,3 см);

• ДТ (при увеличении конечного диастолического размера - КДР (более 5,6 см, снижение фракции выброса - ФВ);

Таблица 1. Клиническая характеристика и показатели ремоделирования миокарда взрослых пациентов с НМЛЖ

ДТ ГТ ДТ+ГТ ВПС+НМ ИНМсФВ ИНМнФВ

(n=22) (n=7) (n=3) (n=3) (n=17) (n=3)

Пол, м/ж 9/13 4/3 2/1 3/0 7/10 2/1

Возраст, лет 37,2 (±14,2) 46,2 (±9,4) 35 (±2,6) 24,6 (±8,1) 34,2 (±10,2) 26,6 (±5,1)

КДР, см 6,2 (±0,7) 4,9 (±1,4) 6,2 (±0,1) 5,6 (±0,9) 4,8 (±1,1) 5,2 (±1)

КДО, инд 95,2 (33,09) 93,9 (±32,5) 105,5 (±0,7) 108 (±60,8) 69 (±9,7) 77,3 (±8,1)

ФВ, % (Simpson) 34,9 (±10,4) 55,6 (±11,3) 39 (±9,5) 59,3 (±4,1) 61,9 (±6,5) 43(±2)

ТМЖП, мм 8,8 (±1,5) 18,7 (±5,4) 18,3 (±4,9) 9,3 (±3,05) 8,7 (±1,5) 7,5 (±0,5)

NCM mass/BSA 23,4 (±7,5) 20 (±5,6) 27,75 (±17,3) 16,5 (±4,9) 10,4 (±2,2) 18,8 (±9,2)

% NCM/TM Grothoff 24,08 (±5,8) 18,5 (±2,5) 23 (±4,2) 19,5 (±0,5) 16,7 (±6,1) 25,3 (±9,7)

NYHA I ФК 4 2 1 2 3 1

NYHA II ФК 13 3 0 0 0 0

NYHA III ФК 5 2 2 1 0 0

NYHA IV ФК 0 0 0 0 0 0

ТЭО 6 0 2 0 0 0

ФП 6 0 0 1 3 0

ЖТ 10 2 2 1 2 2

АВ-блокада 6 2 0 1 3 1

ПБЛНПГ 6 0 1 0 0 0

Нейромышечные 4 0 0 0 0 0

заболевания

СРТ-Д 5 0 1 0 0 0

ИКД 3 2 0 1 0 0

ЭКС 0 0 0 0 1 0

Трансплантация сердца 2 0 0 0 0 0

ВСС (успешная 1 0 0 1 0 0

реанимация)

ВСС 1 0 0 0 0 0

Смерть (СН) 2 0 0 0 0 0

Смерть 0 1 0 0 0 0

Примечание. ВПС+НМ - сочетание НМ с ВПС, NCM mass/BSA - индексированная масса НМ, % NCM/TM Grothoff - соотношение массы НМ к индексированной массе.

• сочетание ГТ и ДТ;

• сочетание с ВПС.

Использовав данную классификацию, мы получили следующие результаты (рис. 2). Наиболее распространенным у наших пациентов оказался ДТ (n=30), у 23 пациентов диагностирован ИНМсФВ, у 8 пациентов выявлен ГТ. Значительно меньше пациентов с ИНМнФВ, но с сохранными размерами камер сердца (n=4), а также сочетанием ДТ+ГТ (n=3) и c сочетанием с ВПС (n=3).

При детальном анализе типов ремоделирования в семьях верифицированы различные сочетания фенотипов в каждой семье (рис. 3). Наибольшее число семей представлено сочетанием ДТ и ИНМсФВ. В 2 семьях отмечалось сочетание ДТ и ИНМнФВ. Также в 7 семьях встречался только ДТ ремоделирования. В 1 семье представлено 3 типа ремоделирования миокарда: у мамы пациентки отмечается ГТ НМ, у пробанда - ИНМнФВ, а у дочери пробанда - ранний дебют заболевания с ДТ. Все остальные сочетания представлены в единичном варианте.

Клинические проявления заболевания крайне разнообразны даже у пациентов с одним фенотипом. Встречаются как ма-лосимптомные пациенты с ДТ, так и симптомные пациенты с ИНМсФВ. Однако при сравнении всех пациентов с различными фенотипами наиболее тяжелое клиническое течение наблюдается у пациентов с ДТ и сочетанием ДТ+ГТ и НМЛЖ (табл. 1). Учитывая необходимость использования относительных величин (Z-score) для оценки размеров камер сердца с учетом массо-ростовых показателей в педиатрической практике, а также особенности клинического течения заболевания у детей, клинические данные пациентов младше 14 лет приводим в отдельной таблице (табл. 2). Предлагаем подробный анализ клинических данных каждого из типов ремоделирования.

ДТ ремоделирования

Наиболее распространенным типом ремоделирования НМЛЖ среди представленных пациентов является ДТ: у 30 (42,2%) из 71 пациента; при этом 22 пациента - взрослые, а у детей данный тип ремоделирования - подавляющий (8 из 16).

ДТ+ИНМсФВ ДТ+ИНМнФВ ДТ

ДТ+ГТ ГТ

НМ с ВПС+ИНМсФВ

ДТ+НМ с ВПС

Сочетание ДТ и ГТ+ИНМсФВ

Сочетание ДТ и ГТ+ГТ ГТ+ИНМсФВ ДТ+ГТ+ИНМнФВ ИНМсФВ

Рис. 3. Сочетание типов ремоделирования миокарда по семьям.

Касательно индексированных показателей степени выраженности некомпактного слоя, в данной группе они также наиболее выражены, что подтверждают данные расчетов по критериям СгоШой". Среднее значение индексированной массы НМ к поверхности тела у взрослых пациентов составляет 23,4 (±7,5) г/м2 при пограничном значении 15 г/м2. В подавляющем числе случаев процентное соотношение массы НМ к общей массе миокарда более 25%, при этом средний показатель 24,08 (±5,8).

Значимая степень выраженности и распространенности некомпактного слоя миокарда в ЛЖ обусловливает серьезные нарушения архитектоники и функционирования сердечной мышцы, что в итоге привело к большому количеству сердечно-сосудистых осложнений и тяжелому клиническому течению в данной группе больных. Именно в группе ДТ ремоделирования большее количество ТЭО, тяжелой СН, трансплантаций сердца, ВСС, смертей от декомпенсаций СН.

Также стоит отметить наличие 4 пациентов с нейро-мышечными заболеваниями (2 семьи с десмин-зависимой миофибриллярной миопатией [4], 2 пробанда - носители патогенных вариантов в гене DMD).

В качестве демонстрации случая ДТ приводим клинический пример пациентки 38 лет. По данным МРТ сердца с гадолинием (рис. 4) отмечается двухслойное строение миокарда ЛЖ в области нижних, передних, переднебоковых, нижнебоковых сегментов, соответствующее критериям некомпактной кардиомиопатии (более чем в 6 сегментах). Толщина компактного слоя в этих сегментах составляет 1,8-3,4 мм, некомпактного - 10-17 мм. Некомпактный слой представлен губчатым миокардом. Индексированная масса НМ составляет 41 г/м2 (при норме до 15 г/м2), что составляет 37,7% от массы миокарда ЛЖ (при норме до 25%), ФВ 31%.

ГТ ремоделирования

Несмотря на то, что пациентов с гипертрофическим вариантом ремоделирования НМ меньше в нашей группе семейных случаев НМЛЖ, данные пациенты не менее интересны как с точки зрения морфологии, так и со стороны клинических проявлений. В эту группу вошли пациенты с признаками гипертрофии миокарда межжелудочковой перегородки (МЖП) или одной из стенок ЛЖ в сочетании с НМЛЖ. У подавляющего большинства пациентов изна-

Рис. 4, a-б - МРТ сердца в кино-режиме, SSFP-после-довательность: а - длинная ось, четрырехкамерная проекция; б - короткая ось; *слой НМ толщиной до 18 мм; в-г - отсроченное контрастирование, ^-последовательность с подавлением сигнала от миокарда. Стрелки указывают на протяженные участки субэпикардиаль-ного контрастирования (некоронарогенной природы) в перегородочных и переднебоковых сегментах.

чально по данным ЭхоКГ выявлены признаки гипертрофии миокарда, на ЭКГ регистрировались амплитудные признаки гипертрофии ЛЖ, и эти пациенты долгое время наблюдались как лица с гипертрофической кардиомиопатией (ГКМП). Проведение МРТ сердца позволило дифференцировать данных пациентов от группы пациентов с повышенной трабекулярностью.

Среднее значение индексированной массы НМ к поверхности тела у взрослых пациентов с ГТ составило 20 (±5,6) г/м2 при пограничном значении 15 г/м2. Количество сегментов с НМЛЖ удовлетворяло критериям ОгоЛой'у всех пациентов. Процентное соотношение массы НМ к общей массе миокарда в данной группе 18,5% (±2,5), что несколько меньше порогового значения (более 25%). Такая ситуация объясняется как раз тем, что у пациентов имелась значимая гипертрофия миокарда ЛЖ: ТМЖП 18,7 (±5,4) мм.

При общей схожести МРТ-картины миокарда клинические проявления у пациентов разнились: от бессимптомного течения до тяжелой СН и желудочковых НРС.

Сочетание дилатации и гипертрофии миокарда

Данный тип ремоделирования миокарда также ассоциирован с неблагоприятным прогнозом заболевания [1] и у наших пациентов приводил к развитию всех возможных осложнений. В данную группу вошли 3 пациента: 2 мужчин и 1 женщина. Если у одного пациента отмечалось лишь наличие незначительного снижения ФВ, отсутствие нарушений ритма и проводимости сердца, а также жизнеугро-жающих НРС, то у двух других пациентов в клинической картине преобладали явления выраженной СН, выявлены тромботические осложнения, а также жизнеугрожающие НРС. Кроме того, данные пациенты длительное время велись как больные с ГКМП, однако в дальнейшем стала отмечаться прогрессирующая дилатация полости ЛЖ со снижением

Таблица 2. Клиническая характеристика и показатели ремоделирования миокарда у детей с НМЛЖ

10

11

12

13

14

15

16

Пол

Возраст

Тип ремоделирования миокарда

Т

Т

Т

Т

В В В

сФ сФ сФ

Мс Мс Мс

Н Н Н

S s s

Т

Т

В

©

и s

Т

Т

Т

В

©

н

s и s s

В

©

и s

В

©

и s

Z=score КДР/Z-score КДП в динамике

КДО инд/КДО инд в динамике, мл/м2

ФВ (Simpson), %

ТМЖП, мм

Класс СН по ROSS

Класс СН по NYHA

НРС

С

m

С

m

я а

н

д

& & 8 I

ди и «

ра

с н

is

S Сц оа рл

§ й

нт ен м и

§ 2

е

©is ©

is

S Сц оа рл

§ й

нт ен м и

S 2

о н

1

2

3

4

5

6

7

8

9

ж

ж

ж

ж

ж

ж

ж

ж

м

м

м

м

м

м

м

ж

сократительной способности миокарда, а по данным МРТ сердца зарегистрированы признаки выраженного интрамио-кардиального фиброза.

В качестве клинического примера мы представляем пациента 36 лет с тяжелым течением заболевания. По данным МРТ сердца с контрастированием: отмечаются выраженная дилатация левых отделов сердца, двухслойное строение миокарда ЛЖ в верхушке, апикальных сегментах, среднем сегменте боковой стенки, соответствующие критериям некомпактной кардиомиопатии (более чем в 6 сегментах). Толщина компактного слоя в этих сегментах составляет 3-7 мм, некомпактного - 18-22 мм. Некомпактный слой представлен губчатым миокардом. Индексированная масса НМ 40 г/м2, что составляет 26,8% от массы миокарда ЛЖ (при норме до 25%), ФВ 27%. Повышена трабекулярность ПЖ. В области МЖП отмечается гипертрофия миокарда до 15 мм. Также отмечается выраженные фиброзные изменения в миокарде ЛЖ (рис. 5).

Изолированный НМ с сохранной ФВ

Около 1/3 всех пациентов (n=23; 32,3%) - с данным фенотипом заболевания. Клиническая картина у взрослых в своем большинстве (n=14) представлена бессимптомным течением, только у 3 больных имелись клинические проявления (2 с НРС и проводимости и 1 пациентка с хронической СН). При этом 15 взрослых и 2 детей с ИНМсФВ - родственники пробандов, у которых в свою очередь наблюдалось тяжелое клиническое течение, а также ДТ, ГТ НМЛЖ. Важно отметить, что среди пациентов с ИНМсФВ, характеризующимся в целом доброкачественным течением, встречаются случаи с прогрессирующим течением и клинически значимыми событиями. Кроме того, как сказано выше, большинство пациентов с ИНМсФВ - родственники пробандов с ДТ, ГТ и тяжелыми клиническими проявлениями. Все это делает необходимым проведение обязательного ежегодного обследования данной группы пациентов.

Изолированный НМ со сниженной ФВ

Данная группа пациентов (n=4; 6%) вынесена в отдельную подгруппу, так как эти больные находятся в «серой зоне» и требуют детального обследования и подбора медикаментозной терапии с последующим динамическим наблюдением.

Сочетание с ВПС

Данная группа пациентов немногочисленная (n=3), у 2 пациентов НМЛЖ сочетался с дефектом МЖП, у 1 - с двухстворчатым аортальным клапаном. Интерес к пациентам данной группы в первую очередь - со стороны моле-кулярно-генетических исследований (МГИ).

Обсуждение

Генетическая и фенотипическая гетерогенность НМЛЖ, развитие повышенной трабекулярности у беременных, атлетов, при гемохроматозе и хронических анемиях [5-7], дис-кутабельность относительно генеза кардиомиопатии делают актуальными исследования, посвященные изучению НМЛЖ. В то же время совершенствование визуализирующих методик, позволяющих оценивать морфологическую структуру миокарда, появление жестких диагностических критериев НМ [2] помогают нам провести дифференциацию кардио-миопатии от физиологичной гипертрабекулярности и более подробно разграничить различные типы ремоделирования миокарда. Однако исследований семейных случаев НМ, где бы освещалась тема различных фенотипов и клинических проявлений, описано не так много.

Так, в исследовании C. Stollberger и соавт. изучены спорадические случаи и диагноз НМЛЖ поставлен 273 больным. У 46% выявлен ДТ, ГТ - у 8%, промежуточный - у 17% и изолированный НМ - у 29% пациентов. За период в 7,4 года (±5,7) умерли 84 пациента, а 6 - проведена трансплантация сердца. Самый высокий уровень смертности наблюдался в группах с ДТ и самый низкий - в группах с ГТ [8].

В исследование J. Waning и соавт. включены 143 про-банда и помимо распределения по фенотипам также проведен семейный скрининг, который выявил 73 родственников с изолированным НМ и 34 - дилатационной кардиомиопа-тией или ГКМП без НМЛЖ. Интересно, что НМЛЖ с ДТ ассоциировался с систолической дисфункцией ЛЖ, повышенным риском серьезных неблагоприятных сердечных событий, а также с наличием ДТ у родственников. Выявление изолированного НМЛЖ у пробандов связано с более мягким клиническим течением и наличием изолированного НМЛЖ у родственников. Исследователи пришли к выводу, что фенотипы НМЛЖ связаны с исходом заболевания, а также что фенотип родственников может быть предсказан фенотипом НМЛЖ и мутацией пробандов. Это подчеркивает важность обследования родственников для оценки фенотипа и проведения стратификации рисков.

При оценке полученных нами результатов наиболее тяжелое клиническое течение также выявлено в группе с ДТ. Однако в отличие от коллег предсказать фенотип на основании фенотипа пробанда по нашим данным сложнее, поскольку мы получили различные сочетания фенотипов в семьях. В любом случае проведение семейного скрининга является неотъемлемой частью обследования пациентов с НМЛЖ. При выявлении родственника с любым фенотипом заболевания, даже с изолированным НМ, рекомендовано

а / M б * в

•Ч г * \ д / .1 • / е

Рис. 5, а-в - МРТ сердца в кино-режиме, SSFP-последо-вательность: а - длинная ось, двухкамерная проекция; б - длинная ось, четырехкамерная проекция; в - короткая ось; *слой НМ толщиной до 20-22 мм; г-е - отсроченное контрастирование, IR-последовательность с подавлением сигнала от миокарда. Стрелки указывают на обширные зоны контрастирования некоронарогенной природы, расположенные субэпикардиально в миокарде передней и боковой стенок ЛЖ, в МЖП со стороны правого желудочка, а также затеки контрастного препарата между трабекулами НМ.

динамическое наблюдение, поскольку прогрессирование заболевания или появление новых клинических симптомов может возникать с течением времени, что представлено в клинических примерах.

Хочется отметить, что, использовав более специфичные критерии НМЛЖ, мы попытались разделить пациентов с благоприятным течением заболевания и потенциально с неблагоприятным прогнозом. К сожалению, в настоящий момент трудно оценить достоверность полученных данных, учитывая небольшую выборку пациентов. Это, в свою очередь, может быть перспективой дальнейшего развития нашего исследования.

Заключение

Семейные формы НМЛЖ имеют разные типы ремо-делирования миокарда и варианты клинического течения. В одной семье возможно сочетание различных типов ремо-делирования ЛЖ. ДТ ассоциирован с наиболее тяжелыми клиническими проявлениями. При ИНМсФВ клиническая картина наиболее благоприятна, однако в редких случаях наблюдаются серьезные клинические проявления.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. О.В. Куликова: анализ и интерпретация данных, обоснование рукописи и проверка критически важного интеллектуального содержания; Р.П. Мясников: разработка концепции и дизайна, анализ и интерпретация данных, обоснование рукописи и проверка критически важного интеллектуального содержания; Е.А. Мершина: обоснование рукописи и проверка критически важного интеллектуального содержания; П.С. Пилюс: сбор, анализ и интерпретация данных; С.Н. Корецкий: проверка критически важного интеллектуального содержания, А.Н. Мешков: анализ и интерпретация данных; обоснование рукописи или проверка критически важного интеллектуального содержания, окончательное утверждение для публикации

рукописи; А.В. Киселева: анализ и интерпретация данных; М.С. Харлап: проверка критически важного интеллектуального содержания; В.Е. Синицын: обоснование рукописи и проверка критически важного интеллектуального содержания; Н.А. Сдвигова: анализ и интерпретация данных; Л.А. Гандаева: анализ и интерпретация данных; В.И. Барский: анализ и интерпретация данных; Ю.В. Деревнина: анализ и интерпретация данных; О.П. Жарова: анализ и интерпретация данных; Е.Н. Басаргина: анализ и интерпре-

тация данных; С.А. Бойцов: проверка критически важного интеллектуального содержания; О.М. Драпкина: проверка критически важного интеллектуального содержания.

Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен этическими комитетами всех участвующих клинических центров.

Список сокращений

ВПС - врожденный порок сердца ВСС - внезапная сердечная смерть ГКМП - гипертрофическая кардиомиопатия ГТ - гипертрофический тип ДТ - дилатационный тип

ДТ+ГТ - сочетание дилатационного и гипертрофического типа

ЖТ - желудочковая тахикардия

ЖЭС - желудочковая экстрасистолия

ИКД - имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор

ИНМнФВ - изолированный некомпактный миокард со сниженной

фракцией выброса

ИНМсФВ - изолированный некомпактный миокард с сохранной фракцией выброса

КДО - конечный диастолический объем КДР - конечный диастолический размер ЛЖ - левый желудочек

МГИ - молекулярно-генетические исследования

МЖП - межжелудочковая перегородка МРТ - магнитно-резонансная томография НЖТ - наджелудочковая тахикардия НМ - некомпактный миокард

НМЛЖ - некомпактный миокард левого желудочка НРС - нарушения ритма сердца ПБЛНПГ - полная блокада левой ножки пучка Гиса СН - сердечная недостаточность

СРТ-Д - сердечная ресинхронизирующая терапия-дефибриллятор

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ТЭО - тромбоэмболические осложнения

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ХМ-ЭКГ - суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру ЭКГ - электрокардиография ЭхоКГ - эхокардиография

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Towbin JA, Lorts A, Jefferies JL. Left ventricular non-compaction cardiomyopathy. Lancet. 2015;386(9995):813-25. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61282-4

2. Grothoff M, Pachowsky M, Hoffmann J, et al. Value of cardiovascular MR in diagnosing left ventricular non-compaction cardiomyopathy and in discriminating between other cardiomyopathies. Eur Radiol. 2012;22(12):2699-709. doi: 10.1007/s00330-012-2554-7

3. van Waning JI, Moesker J, Heijsman D, et al. Systematic Review of Genotype-Phenotype Correlations in Noncompaction Cardiomyopathy. J Am Heart Assoc. 2019;8(23):e012993. doi: 10.1161/JAHA.119.012993

4. Мясников Р.П., Щербакова Н.В., Куликова О.В., и др. Мутация гена DES в семье пробанда с миофибриллярной миопатией и развитием некомпактной кардиомиопатии, приведшей к трансплантации сердца. Рос. кардиол. журн. 2017;10:9-16 [Myasnikov RP, Shcherbakova NV, Kulikova OV, et al. Des gene mutation in a family of proband with myofibrillary myopathy and non-compaction cardiomyopathy, resulted in cardiac transplantation. Russian Journal of Cardiology. 2017;10:9-16 (In Russ.)]. doi: 10.15829/1560-4071-2017-10-9-16

5. Gati S, Papadakis M, Papamichael ND, et al. Reversible De Novo Left Ventricular Trabeculations in Pregnant Women. Circulation. 2014;130(6):475-83. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.008554

6. Gati S, Papadakis M, Van Niekerk N, et al. Increased left ventricular trabeculation in individuals with sickle cell anaemia: Physiology or pathology? Int J Cardiol. 2013;168(2):1658-60. doi: 10.1016/j.ijcard.2013.03.039

7. Gati S, Chandra N, Bennett RL, et al. Increased left ventricular trabeculation in highly trained athletes: do we need more stringent criteria for the diagnosis of left ventricular non-compaction in athletes? Heart. 2013;99(6):401-8. doi: 10.1136/heartjnl-2012-303418

8. Stöllberger C, Wegner C, Finsterer J. Left ventricular hypertrabeculation/ noncompaction, cardiac phenotype, and neuromuscular disorders. Herz. 2019;44(7):659-65. doi: 10.1007/s00059-018-4695-1

Статья поступила в редакцию / The article received: 13.04.2020

omnidoctor.ru