CC BY
126DOI: 10.26442/2075-1753_2018.4.68-74
Семь этиологических факторов
становления синдрома резистентности к инсулину
В.Н.Титов^
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России. 121552, Россия, Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15А evn_titov@mail.ru
Биологическая роль инсулина - регуляция метаболизма в первую очередь жирных кислот (ЖК) и во вторую - глюкозы; инсулин регулирует превращение в филогенезе плотоядных (рыбоядных) животных океана в травоядные на суше. Семь этиологических факторов синдрома резистентности к инсулину: 1) соматические клетки не поглощают глюкозу, пока есть возможность поглощать ЖК; поглощение клетками ЖК всегда более активно. Чтобы клетки поглощали глюкозу, инсулин лишает их возможности поглощать ЖК в форме неэтерифицированных ЖК (НЭЖК); 2) инсулин обеспечивает наиболее высокую производительность митохондрий в наработке аденозинтрифосфата (АТФ) и высокие параметры кинетики особей. Инсулин опосредованно регулирует метаболизм клетками глюкозы; глюкоза - субстрат для синтеза олеиновой мононенасыщенной ЖК. Среди длинноцепочечных ЖК митохондрии окисляют ее наиболее активно, нарабатывая АТФ; 3) инсулин не может блокировать освобождение в среду НЭЖК, если в висцеральных жировых клетках сальника липолиз активировал филогенетически более ранний гормон. Инсулин блокирует липолиз только в подкожных адипоцитах; 4) биохимическая активность пальмитиновой насыщенной ЖК (НЖК) низкая; высока она у олеиновой мононенасыщенной ЖК (МЖК). В становлении биологической функции локомоции инсулин экспрессирует синтез de novo двух ферментов: пальмитоил-КоА-элонгазы и стеарил-КоА-десатуразы. Они превращают всю синтезированную гепатоцитами пальмитиновую НЖК в высокоактивную олеиновую МЖК; 5) инсулин превращает в олеиновую МЖК только пальмитиновую НЖК, которую гепатоциты синтезировали из глюкозы de novo, но не НЖК плотоядной (мясной) пищи; 6) клетки поглощают ЖК в форме олеиновых триглицеридов путем апоЕ/В-100-эндоцитоза много активнее, чем пальмитиновые триглицериды путем апоВ-100-эндоцитоза; 7) недостаток наработки митохондриями АТФ в биологической функции трофологии при окислении митохондриями пальмитиновой НЖК приходится компенсировать путем активации биологической функции адаптации, биологической реакции эндотрофии, липолиза в висцеральных жировых клетках сальника и освобождения НЭЖК. Высокий уровень в крови НЭЖК - наиболее частая причина синдрома резистентности к инсулину.
Ключевые слова: инсулин, жирные кислоты, глюкоза, резистентность к инсулину, филогенез.
Для цитирования: Титов В.Н. Семь этиологических факторов становления синдрома резистентности к инсулину. Consilium Medicum. 2018 (4): 68-74. DOI: 10.26442/2075-1753_2018.4.68-74
Review
Seven etiologic factors of insulin resistance syndrome development
V.N.Titov^
National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation. 121552, Russian Federation, Moscow,
ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a
evn_titov@mail.ru
Abstract
Biological role of insulin is metabolic processes regulation of, firstly, fatty acids (FA) and, secondly, of glucose. Insulin is known to regulate phylogenetic transformation of sarcophagous (ichthyophagous) animals of the ocean to herbivorous animals on land. Seven etiologic factors of insulin resistance syndrome: 1) somatic cells do not absorb glucose while they are able to absorb FA; FA absorption is always more active. To force cells to absorb glucose insulin deprives them of FA in non-esterified FA form (NEFA) absorption opportunity; 2) insulin warrants the highest mitochondria productivity in adenosine triphosphate (ATP) production and high animal unit kinetics parameters. Insulin indirectly regulates glucose metabolism; glucose is a substrate for olein monoun-saturated FA synthesis. Among long chain FA mitochondria oxidize it most actively, producing ATP; 3) insulin cannot block NEFA release if lipolysis in visceral fatty omentum cells was activated by phylogenetically earlier hormone. Isulin blocks lipolysis only in subcutaneous adipocytes; 4) biochemical activity of palmitic saturated FA (SFA) is low; it is high in olein monounsaturated FA (MFA). In such biological function as locomotion development insulin expresses de novo synthesis of two enzymes: palmytoil-CoA-elongase and stearoyl-CoA-desaturase. These enzymes turn all hepatocyte synthesized palmitate SFA to highly active olein MFA; 5) insulin turns to olein MFA only palmitate SFA which was synthesized from glucose de novo but not from meat food SFA; 6) cells absorb FA in olein triglycerides form by apoE®-100-endocytosis more actively than palmitate triglycerides by apoВ-100-endocytosis; 7) lack of ATP mitochondria production in trophology biologic function in mitochondria oxidation of palmitate SFA is to be compensated by biologic adaptation function activation, biologic endotrophy reaction, lypolysis in visceral fatty omentum cells and NEFA release. High NEFA serum level is the most common reason for insulin resistance syndrome.
Key words: insulin, fatty acids, glucose, insulin resistance, phylogenesis.
For citation: Titov V.N. Seven etiologic factors of insulin resistance syndrome development. Consilium Medicum. 2018; 20 (4): 68-74. DOI: 10.26442/2075-1753_2018.4.68-74
В стремлении понять этиологические факторы филогенеза и патогенез синдрома инсулинорезистентности (ИР) мы просмотрели литературу последних десятилетий, однако обсуждение проблемы длится намного дольше [1-3]. Что же действительно произошло в филогенезе и происходит in vivo в онтогенезе при становлении синдрома ИР? Мы предлагаем: а) по-иному изложить формирование на ступенях филогенеза семи этиологических факторов синдрома ИР;
б) разобрать последовательность становления симптомов в синдроме ИР, взаимосвязь биохимических и функциональных нарушений;
в) понять причины столь широкого распространения синдрома ИР в популяциях развитых стран мира.
Мы предлагаем синдром ИР (метаболическую пандемию, болезнь цивилизации) рассмотреть в свете предложенной нами филогенетической теории общей патологии. По мне-
нию Д.И.Менделеева, «нет ничего более практичного, чем хорошая теория».
Руководствуясь филогенетической теорией общей патологии, мы выделили семь основных «метаболических пандемий» и 7 основных биологических функций. Метаболическими пандемиями являются:
1) атеросклероз и атероматоз - два разных, афизиологич-ных сочетанных процесса;
2) метаболическая артериальная гипертония;
3) синдром ИР;
4) метаболический синдром;
5) ожирение;
6) неалкогольная жировая болезнь печени;
7) эндогенная гиперурикемия.
Общим для всех афизиологичных состояний (за исключением эндогенной гиперурикемии) является значимое нарушение метаболизма жирных кислот (ЖК). Согласно этиологическим факторам, сформированным на ступенях филогенеза, метаболические пандемии в этиологии своей принципиально разные, несмотря на выраженное сходство патогенеза в онтогенезе каждого пациента [4]. Согласно патофизиологии синдром - это не произвольное сочетание симптомов, а симптомокомплекс, который объединяет единый патогенез.
Филогенетическая теория общей патологии, биологическая функция трофологии и реакции экзо- и эндотрофии
Филогенез мы представляем как единый анамнез всего живого на протяжении примерно 4 млрд лет. В процессе эволюции (филогенеза) раздельно, далеко не одновременно, произошло формирование биологические функций; мы насчитали их 7:
1) биологическая функция трофологии;
2) биологическая функция гомеостаза;
3) биологическая функция эндоэкологии;
4) биологическая функция адаптации;
5) биологическая функция продолжения вида;
6) биологическая функция локомоции;
7) когнитивная биологическая функция. Проявлением когнитивной функции на самом высоком
уровне является интеллект. Мы считаем, что:
а) нарушения биологических функций и биологических реакций лежат в основе 7 метаболических пандемий;
б) патогенез каждого афизиологичного процесса рационально исследовать в аспекте филогенеза;
в) нет никаких оснований рассматривать фармпрепараты как способ профилактики [5].
Применение их оправдано только с лечебной целью, после уяснения того, что мы имеем дело с наследуемым патологическим процессом. Согласно методологическому приему биологической субординации новый гуморальный регулятор in vivo органично надстраивается над ранее существующими гуморальными медиаторами, функционально с ними взаимодействует, но изменить ре-гуляторное действие филогенетически более ранних гуморальных медиаторов более поздний регулятор не может [6].
В рамках функции трофологии сформулированы основные постулаты теории адекватного питания. Охарактеризованы основные субстраты, которые поступают из желудочно-кишечного тракта во внутреннюю среду in vivo. Этому сопутствуют биологическая функция эндоэкологии, гуморальная система регуляции пищеварения, специфичное действие микробиоты (факультативно анаэробной микрофлоры толстого кишечника) в реализации специфичного действия субстратов пищи [7, 8].
Запасов энергии, «биологического аккумулятора» in vivo не сформировано, в то же время отработаны:
а) функциональные системы запасания субстратов для наработки клетками энергии;
б) варианты быстрого их освобождения из клеточных депо, перенос к митохондриям;
в) поглощение органеллами и окисление субстратов в мат-
риксе с наработкой макроергического аденозинтрифос-
фата (АТФ) [9].
Для понимания взаимоотношения субстратов, наработки энергии при поглощении клетками ЖК и глюкозы на аутокринном (клеточном уровне) рационально обратиться к самым ранним ступеням филогенеза.
Липидами, мы полагаем, являются все ЖК и соединения, в которые ЖК входят. Если холестерин (ХС) - это спирт, то эфир его с олеиновой ЖК является липидом. В зависимости от того, какая ЖК этерифицирована в позиции sn-2 (вторичный гидроксил трехатомного спирта глицерина), все триглицериды (ТГ) мы разделяем на пальмитиновые, олеиновые, стеариновые, линолевые и лино-леновые. Ни одна внеклеточная липаза не может гидроли-зовать эфиры ЖК с глицерином в sn-2 спирта.
Субстраты для наработки АТФ, ЖК и глюкоза на аутокринном, клеточном, уровне
Несколькими миллиардами лет ранее в глубинах мирового океана самые ранние одноклеточные стали из уксусной кислоты, ацетата, ацетил-КоА еще минерального происхождения синтезировать ЖК, далее постепенно сформировались самые ранние одноклеточные археи. Они были экзотрофами, и все, что необходимо для жизни, поглощали из внешней среды. Миллионы лет в полной темноте археи для покрытия потребностей в энергии окисляли в цикле Кребса и физико-химических реакциях дыхательной цепи только ацетил-КоА из короткоцепо-чечных ЖК, нарабатывая АТФ [10]. Единственную длин-ноцепочечную С16:0 пальмитиновую насыщенную ЖК (НЖК) археи использовали для построения клеточной мембраны. За миллионы лет анаэробы синтез глюкозы так и не начали.
И только когда биологических субстратов в океане наработано такое количество, что они достигли поверхностных слоев океана, которые освещены солнцем, следующие миллионы лет проходило образование иных одноклеточных -автотрофов. Они, используя энергию квантов солнца, физико-химические реакции фотосинтеза, цикл Кальвина, начали из таких субстратов, как Н2О и СО2, синтезировать глюкозу - СбНиОб. В процессе фотосинтеза глюкозы авто-трофы нарабатывали О2, формируя атмосферу Земли; жить анаэробам археям становилось явно неудобно. В конце концов произошел исторический симбиоз - слияние авто-трофов с археями; автотрофы поглотили архей с митохондриями и с их геномом. Производными ранних в филогенезе архей in vivo, ранее симбиоза их с автотрофами, являются все соматические клетки. Производными от ранних авто-трофов, до слияния с археями, являются клетки нервной системы.
За миллионы лет в филогенезе у соматических клеток механизмы активированного поглощения ЖК (активность СО3б-транслоказы) стали намного более совершенными, чем пассивное поглощение глюкозы, по градиенту концентрации через ранние глюкозные транспортеры (ГЛЮТ) тип 1-3. Когда транслоказа CD36 вводит в цитоплазму не-этерифицированные ЖК (НЭЖК), специфичные белки, переносящие ЖК в цитоплазме, быстро доставляют их к митохондриям; они быстро поглощают ЖК, окисляют в матриксе, нарабатывая АТФ. Физиологично концентрация ЖК в цитоплазме клеток в форме НЭЖК составляет лишь следовые количества. В цитоплазме НЭЖК практически нет. Концентрация же глюкозы в цитоплазме клеток физиологично лишь несколько ниже, чем в межклеточной среде.
Первый этиологический фактор ИР
Соматические клетки in vivo не поглощают глюкозу, пока есть возможность поглотить ЖК. Чтобы вынудить соматические клетки поглощать глюкозу, инсулин лишает их возможности поглощать НЭЖК. Гормон блокирует липо-лиз в инсулинзависимых подкожных адипоцитах (ИПА), понижает в межклеточной среде содержание ЖК в форме НЭЖК и вынуждает клетки начать поглощать глюкозу.
Миллионами лет уровень эугликемии (нормогликемии) в межклеточной среде, биологическую функцию гомеоста-за регулировали (регулируют и сейчас) 2 гуморальных медиатора: гипергликемия и глюкагон. На втором уровне относительного биологического совершенства, на уровне па-ракринно регулируемых сообществ клеток, органов и систем органов, гипогликемия в крови компенсаторно усиливает секрецию гуморального медиатора (гормона) глю-кагона a-клетками островков поджелудочной железы. Глюкагон активирует гликогенолиз (гидролиз полимера гликогена) и освобождает глюкозу в межклеточную среду только из перипортальных гепатоцитов.
За многие миллионы лет жизни в океане археи инсулин in vivo не синтезировали. Еще до синтеза инсулина сформировалось центральное депо ЖК в форме неполярных ТГ в составе висцеральных жировых клеток (ВЖК) сальника с целью обеспечения субстратами для наработки энергии всех биологических функций. Одним из поздних в филогенезе произошло становление биологической функции ло-комоции - движения за счет сокращения поперечнополосатых, скелетных миоцитов. Биологическая роль инсулина сформирована с целью обеспечения субстратами для наработки энергии всех клеток, которые задействованы в биологической функции локомоции [11].
Второй фактор
Инсулин регулирует метаболизм ЖК, обеспечивая высокоэффективную функцию митохондрий и все клетки in vivo энергией - АТФ. И только опосредованно инсулин вовлечен в регуляцию метаболизма в клетках глюкозы; используют ее гепатоциты как субстрат для синтеза ЖК и как второй, после ЖК, субстрат при наработке клетками АТФ [12]. На поздних ступенях филогенеза инсулин сформировал систему инсулинзависимых клеток. Она включает функционально разные клетки:
1) поперечнополосатые скелетные миоциты;
2) синцитий кардиомиоцитов;
3) ИПА;
4) перипортальные гепатоциты;
5) специализированные оседлые макрофаги Купфера в
печени [13].
Пул ИПА сформирован как депо субстратов для реализации в первую очередь биологической функции локомоции. В отличие от ВЖК сальника, все клетки ИПА - инсулинзависи-мые. И, если более ранний в филогенезе гормон адреналин в афизиологичной ситуации усиливает биологическую функцию адаптации, активирует выход из ВЖК сальника ЖК в форме полярных НЭЖК, поздний в филогенезе инсулин блокировать липолиз в ВЖК не может. Действие инсулина инициирует реализацию высокоэффективного олеинового варианта метаболизма ЖК взамен более раннего в филогенезе, существенно менее эффективного пальмитинового варианта. Это сильно повышает кинетические параметры организмов и их реакции на воздействие факторов внешней среды при реализации когнитивной биологической функции.
Третий фактор
Инсулин не может блокировать активированный липо-лиз (освобождение в межклеточную среду НЭЖК), если в ВЖК его активировал более ранний в филогенезе гуморальный медиатор, гормон. Инсулин блокирует липолиз только на поздних в филогенезе ИПА, но не в ВЖК сальника. И, ес-
ли ранний в филогенезе пул ВЖК, функционально не зависимый от инсулина, запасает ТГ для снабжения энергией всех биологический функций, поздний в филогенезе пул ИПА инсулин инициировал для обеспечения субстратами энергии одной биологической функции - локомоции. Активация липолиза в ВЖК сальника, который не может ин-гибировать поздний в филогенезе инсулин, является наиболее частой причиной становления синдрома ИР.
Четвертый фактор
Различие биохимической активности индивидуальных ЖК; активность низкая у пальмитиновой НЖК и высокая у олеиновой мононенасыщенной ЖК (МЖК). При становлении in vivo биологической функции локомоции инсулин экспрессировал синтез de novo 2 новых ферментов. Они стали превращать всю синтезированную гепатоцитами пальмитиновую НЖК в высокоактивную олеиновую МЖК. Происходит это в гепатоцитах при реализации двух сопряженных биохимических реакций: С16:0 пальмитиновая НЖК (пальмитоил-КоА-элонгаза) — С18:0 стеариновая НЖК (стеарил-КоА-десатураза) — омега-9 С18:1 цис-олеи-новая МЖК [14]. Как установлено нами ранее [15] и в настоящее время, в физико-химических экспериментах, константа скорости окисления озоном олеиновой МЖК существенно выше по сравнению с окислением О3 пальмитиновой НЖК. Если митохондрии вынуждены окислять в мат-риксе преимущественно пальмитиновую НЖК, это часто сопровождается in vivo дефицитом образования АТФ и энергии для реализации всех биологических функций.
Пятый фактор
Инсулин в олеиновую МЖК превращает только ту пальмитиновую НЖК, которую гепатоциты синтезировали из глюкозы de novo, но не НЖК из мясной пищи. Если количество экзогенной пальмитиновой НЖК афизиологично возрастает в пище травоядных видов, митохондрии клеток осуществляют метаболизм ее малоэффективным (медленным) пальмитиновым вариантом; это всегда порождает потенциальный, хронический дефицит энергии. Инсулин у травоядных и плотоядных реализует экзогенную глюкозу, эндогенно синтезированную пальмитиновую НЖК только в олеиновом, высокоэффективном варианте метаболизма ЖК [16].
Согласно условиям филогенеза депонирование ЖК в форме ТГ начинают более ранние на ступенях филогенеза ВЖК сальника. ВЖК не пролиферируют, они накапливают ТГ при явлениях гипертрофии, пока переполненные олеиновыми ТГ клетки не станут формировать афизиологичное состояние стресса эндоплазматического ретикулума [17]. Запасание ЖК в форме ТГ продолжают ИПА, способные к активной пролиферации, они накапливают большее количество МЖК и НЖК в форме ТГ в составе капель липидов в порой избыточном числе ИПА, формируя патогенез метаболической пандемии, как ожирение. И если метаболический синдром - это патология ВЖК, то ожирение - это патология более поздних на ступенях филогенеза ИПА.
Шестой фактор
Клетки поглощают ЖК в форме олеиновых ТГ при инсу-линзависимом апоЕ/В-100-эндоцитозе в составе олеиновых липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) быстрее, чем пальмитиновые ЛПОНП, путем раннего в филогенезе апоВ-100-эндоцитоза. Подобное же различие характерно и для освобождения ЖК из ВЖК и ИПА в форме полярных НЭЖК. Освободить ЖК в межклеточную среду возможно только в форме полярных НЭЖК и намного быстрее из олеиновых ТГ [18].
Седьмой фактор
Дефицит в митохондриях АТФ в реакции экзотрофии в биологической реакции экзотрофии при избытке в живот-
ной пище пальмитиновой НЖК нередко приходится компенсировать за счет активации биологической реакции эн-дотрофии, усиления липолиза в ВЖК сальника.
Биологическая роль инсулина, мы полагаем, состоит в том, что он инициировал in vivo замену малоэффективного пальмитинового варианта метаболизма ЖК на более эффективный - олеиновый вариант. Биологическая функция трофологии, питания состоит из двух биологических реакций, биохимия их выраженно разная. Это биологическая реакция экзотрофии (внешнего питания в постпрандиаль-ном периоде) и реакция эндотрофии, внутреннего питания при отсутствии приема пищи. Биологическая реакция эк-зотрофии проходящая, более краткое время доминирования анаболических процессов in vivo с преобладанием биохимических реакций восстановления, межуточным состоянием метаболизма и наработкой in vivo энергии из экзогенных источников ЖК пищи. Источником субстратов для наработки энергии в реакции экзотрофии являются экзогенные с тарелки поступающие субстраты пищи на протяжении постпрандиального периода в условиях транзиторной гиперлипидемии, гипергликемии и гиперпротеинемии [19].
В период биологической, анаболической реакции экзотрофии (4-6 ч после приема пищи) происходит перенос от энтероцитов к печени экзогенных НЖК+МЖК + полиено-вых ЖК (ПНЖК) в форме полярных глицеридов, фосфо-липидов в составе ранних в филогенезе апоА-I ЛП высокой плотности. Более поздно на ступенях филогенеза сформировался перенос НЖК+МЖК + ненасыщенная ЖК от энтероцитов к печени в форме неполярных ТГ (эфиров с трехатомным спиртом глицерином) последовательно в составе апоВ-48-хиломикронов — апоВ-100 ЛПОНП — и апоВ-100 ЛП низкой плотности (ЛПНП) [20]. В период биологической реакции экзотрофии происходят поглощение, метаболизм и запасание экзогенных субстратов.
Концентрирование и интенсивность реакций метаболизма, которые регулированы в биологической реакции экзо-трофии, во много раз превышают активность этих же биохимических реакций при реализации всех иных биологических функций. Функция трофологии, биологическая реакция экзотрофия - это концентрирование анаболических, биохимических реакций восстановления, синтеза из экзогенной глюкозы как полимера гликогена, так и длинноцепо-чечных ЖК, этерификация их с глицерином с образованием большого количества олеиновых и пальмитиновых НЖК. В гепатоцитах апоВ-100 структурирует их, в состав одноименных ЛПОНП, секретируя далее ЛП в кровоток. Метаболические превращения (липолиз) олеиновых и пальмитиновых ТГ в одноименных ЛПОНП в крови и являются источником образования всего количества НЭЖК в локальном внутрисосудистом пуле межклеточной среды [21].
Полярные НЭЖК, которые специфично связывает и в межклеточной среде переносит альбумин, клетки используют в биологической реакции экзотрофии для покрытия сиюминутных потребностей в энергии, АТФ. Это касается:
а) оптимизации экзогенных ЖК, функции пероксисом в
гепатоцитах;
б) функции оседлых макрофагов (клеток Купфера) в печени;
в) реакций депонирования субстратов в цитоплазме клеток при действии, в частности семейства белков перили-
пинов.
Обязательное условие физиологичной реализации биологической реакции экзотрофии - запасание достаточного количества субстратов. Их эффективно после липолиза [22] и освобождения НЭЖК поглощают клетки с целью наработки макроергического АТФ, энергии при оптимизации ЖК, образования из глюкозы гликогена, синтеза de novo олеиновой МЖК.
И, если количество гуморальных медиаторов, которые секретируют клетки ВЖК и ИПА столь велико, что их сравнивают с эндокринными клетками аденогипофиза, все
требует больших затрат энергии, АТФ. И наработать его необходимо в самой биологической реакции экзотрофии при блокированном инсулином липолизе в ИПА. Обеспечение энергией всех реакций метаболизма в биологической реакции экзотрофии происходит за счет того АТФ, который наработан во время реализации биологической реакции экзотрофии [23].
Действие инсулина в биологической реакции экзотро-фии, мы полагаем, происходит в следующей последовательности.
1. Всасывание энтероцитами моносахарида глюкозы пищи и активация секреции инсулина, запасенного в гранулах b-клеток островков.
2. Связывание инсулина с рецепторами на плазматической мембране клеток, блокада инсулином липолиза в ИПА и выставление на плазматическую мембрану инсулинза-висимых клеток дополнительного количества пассивных ГЛЮТ-4.
3. При сниженной концентрации НЭЖК в межклеточной среде и алиментарной гипергликемии клетки активно поглощают глюкозу, а инсулинзависимые гепатоциты в сопряженных биохимических реакциях синтезируют из нее олеиновую МЖК: глюкоза — ацетил-КоА — пальмитиновая НЖК (цикл Кноопа-Линена) - стеариновая НЖК — олеиновая МЖК [24].
4. В гепатоцитах глицерин первой этерифицирует в ТГ олеиновую эндогенную МЖК в sn-2; далее апоВ-100 структурирует ТГ в состав олеиновых ЛПОНП и секре-тирует во внутрисосудистый пул межклеточной среды.
5. Постгепариновая липопротеинлипаза в крови гидролизует олеиновые ТГ в составе одноименных ЛПОНП, освобождая большое количество олеиновой МЖК в форме НЭЖК; все их быстро поглощают клетки при действии CD36-транслоказы. По окончании липолиза зависимые от инсулина клетки поглощают лигандные олеиновые ЛПОНП путем апоЕ/В-100-эндоцитоза. Осуществляют они депонирование олеиновых ТГ в ВЖК сальника для реализации всех биологических функций in vivo и в ИПА для осуществления в первую очередь биологической реакции локомоции. Образования в крови олеиновых ЛПНП при физиологичном действии инсулина в крови не происходит.
В биологической реакции экзотрофии инсулин регулятор-но инициирует обеспечение энергией эндотермические реакции за счет депонирования экзогенных субстратов. Это происходит в условиях высоких параметров гидролиза олеиновых ТГ в крови в составе одноименных ЛПОНП [25]. У травоядного вида Homo sapiens оптимальное обеспечение энергией эндотермических реакций в биологической реакции экзотрофии проходит в условиях инициирования инсулином олеинового варианта метаболизма ЖК. При этом не бывает образования олеиновых ЛПНП, тем более, в отличие от плотоядных, не образуются пальмитиновые ЛПНП [26]. Происходит это в ситуации, когда травоядный в филогенезе человек потребляет растительную пищу и поедает рыбу.
С позиций физиологии и термодинамики депонировать в клетки ЖК в форме ТГ в биологической реакции экзо-трофии, путем активного эндоцитоза олеиновых ЛПОНП много проще, чем потом освободить ЖК из ВЖК сальника или ИПА в межклеточную среду, кровоток. Депонировать ЖК в клетках в биологической функции питания, биологической реакции экзотрофии можно в форме полярных НЭЖК и неполярных ТГ в составе, главным образом, олеиновых ЛПОНП. Освободить же ЖК в межклеточную среду как из ВЖК, так и из ИПА можно только в форме НЭЖК и преимущественно из олеиновых ТГ.
Избыточное поедание травоядным Homo sapiens плотоядной пищи всегда формирует синдром ИР, что происходит как нарушение биологической функции питания при реализации только биологической реакции экзотрофии. Из экзогенной глюкозы гепатоциты при физиологичном действии
инсулина синтезируют в итоге олеиновую МЖК. Далее ее с высокой скоростью реакции окисляют митохондрии, эффективно нарабатывая максимальное количество АТФ.
При переедании пациентом мясной пищи, говядины, сливочного масла (насыщенного, пальмитинового, животного, молочного жира), после переноса в составе хиломик-ронов гепатоциты формируют пальмитиновые ТГ и секре-тируют их в кровоток в составе одноименных ЛПОНП. Повышение уровня ХС ЛПНП является тестом того, что одновременно с малым содержанием в крови физиологичных линолевых и линоленовых ЛПНП происходит увеличение содержания афизиологичных пальмитиновых ЛПОНП — ЛПНП. И если при физиологичном переносе к клеткам олеиновых ТГ в олеиновых ЛПОНП образования олеиновых ЛПНП не происходит, то при переносе к клеткам пальмитиновых ТГ в одноименных ЛПОНП пальмитиновые ЛПНП образуются всегда. И, если у пациента физиологичные уровни ТГ и ХС ЛПНП становятся выше, основная причина этого - поедание избыточного количества мясной пищи и пальмитиновой НЖК.
Употребление пациентами афизиологичного количества мясной пищи вызывает необходимость в апоВ-100 ЛП переносить большие количества пальмитиновой НЖК, это приводит к формированию в крови малых плотных пальмитиновых ЛПНП. Пул физиологичных больших ЛПНП с более низкой плотностью это, главным образом, линоленовые ЛПНП, они переносят этерифицированные спиртом ХС по-лиеновые ЖК (омега-3 эйкозапентаеновая, докозагексаено-вая и омега-6 арахидоновая полиеновая ЖК) в форме полиэфиров ХС; они-то и повышают содержание ХС ЛПНП. Если в апоВ-100 возрастает содержание спирта ХС, это начало ретенционного накопления в плазме крови пальмитиновых ЛПОНП - ЛПНП и проявление такой метаболической пандемии, как атеросклероз и атероматоз [27].
Для поздней в филогенезе физиологичной постгепариновой липопротеинлипазы пальмитиновые ТГ - не оптимальный субстрат; гидролиз пальмитиновых ТГ в одноименных ЛПОНП происходит медленно, апоВ-100 не принимает активной конформации, не формирует апоЕ/В-100-лиганд. В крови осуществляется накопление пальмитиновых ЛПОНП - ЛПНП; они-то и содержат тот неэтерифи-цированный ХС, который мы и определяем как ХС ЛПНП. Индукция иным субстратом (пальмитиновыми ЛПОНП) активирует синтез печеночной глицеролгидролазы и ее кофактора апоС-III [28].
Синдром ИР (начало становления атеросклероза) компенсаторно формируется, когда травоядный человек начинает злоупотреблять плотоядной (мясной) пищей. Первопричиной синдрома ИР являются низкая химическая активность пальмитиновой НЖК, формирование in vivo пальмитинового варианта метаболизма ЖК, для которого характерен хронический дефицит энергии при медленной наработке митохондриями АТФ. Метаболизм пальмитиновой НЖК сформирован в филогенезе на миллионы ранее синтеза инсулина. Формирование синдрома ИР в биологической реакции экзотрофии при пальмитиновом, медленном варианте метаболизма, наиболее часто определено недостатком энергии: не хватает АТФ для депонирования субстратов плотоядной (мясной) пищи.
Дефицит АТФ в реакции экзотрофии (внешнего питания) компенсирован in vivo за счет активации биологической реакции эндотрофии. Казалось бы, активация физиологичных механизмов биологической реакции экзотро-фии за счет активации реакции эндотрофии привела все параметры метаболизма в рамки физиологии, нормализовала все процессы депонирования субстратов. В то же время активация мобилизации ЖК из ВЖК сальника повысила в межклеточной среде содержание НЭЖК. Согласно этиологическим факторам повышение в межклеточной среде содержания НЭЖК блокирует поглощение клетками
глюкозы. Поздний в филогенезе инсулин не может блокировать компенсаторное усиление липолиза в независимых от инсулина ВЖК, к тому же при активности более раннего в филогенезе адреналина; в этих условиях всегда формируется синдром ИР. Какими бы ни были механизмы повышения содержания НЭЖК в межклеточной среде, они на основе этиологических факторов филогенеза блокируют поглощение клетками глюкозы, формируя вначале гиперлипидемию и далее гипергликемию.
Сходство и различие в биологической функции трофологии двух биологических реакций -экзотрофии и эндотрофии
Во всех случаях повышенного содержания в плазме крови ЖК в форме НЭЖК все клетки, используя постоянно высокую активность CD36-транлоказы, поглощают ЖК, на это время клетки останавливают пассивное поглощение глюкозы через ГЛЮТ-1-3. Синдром ИР по сути формируется только при реализации биологической функции экзотрофии, только в это время происходит секреция инсулина. В биологической реакции эндотрофии синтез инсулина b-клетками островков поджелудочной железы происходит, как и депонирование гормона, в форме комплексов с Zn++. Секретируют же инсулин b-клетки только в биологической реакции экзотрофии. У травоядных и Homo sapiens инсулин инициирует поглощение клетками глюкозы только в условиях сниженного содержания НЭЖК в межклеточной среде. Блокируя липолиз в ИПА, инсулин:
а) понижает содержание в плазме крови НЭЖК;
б) инициирует выставление на плазматическую мембрану дополнительное число пассивных ГЛЮТ-4;
в) активирует поглощение инсулинзависимыми гепатоци-тами экзогенной глюкозы;
г) синтезирует из нее олеиновую МЖК [29]. Физико-химические и биологические параметры ВЖК
сальника и ИПА подкожной жировой клетчатки существенно различаются [30]:
1. Ранние на ступенях филогенеза ВЖК мало зависят от инсулина; на плазматической мембране они не имеют активных рецепторов к инсулину и ГЛЮТ-4.
2. ВЖК ограничены в числе, они не пролиферируют, и увеличенное депонирование ЖК в форме ТГ происходит за счет гипертрофии; чем больше в цитоплазме мелких капель ТГ, тем активность ВЖК сальника выше; при афи-зиологичной перегрузке клеток ЖК, формируется одна большая капля липидов, занимая практически всю цитоплазму [31].
3. ИПА - активно пролиферируют, число их практически неограниченно, инсулин активно блокирует в них липолиз (гидролиз ЖК), понижая секрецию ЖК в форме НЭЖК в межклеточную среду, активирует поглощение клетками экзогенной глюкозы.
4. Биологическая роль ВЖК - обеспечение субстратами для наработки энергии, синтеза АТФ при реализации всех биологических функций с ранних ступеней филогенеза; роль поздних в филогенезе ИПА ограничена биологической функцией локомоции.
5. При перегрузке депонированными ТГ и регуляции метаболизма на уровне организма при вовлечении в механизмы обратной связи нейросекреторных ядер гипоталами-ческой области ВЖК секретируют гуморальный медиатор лептин, а ИПА в тех же условиях секретирует иной медиатор - адипонектин. Однако функциональная активность как лептина, так и адипонектина в реализации механизмов обратной связи является малоэффективной. Формирование синдрома ИР происходит при нарушении
как биологической реакции экзотрофии, так и реакции эн-дотрофии, если содержание НЭЖК в плазме крови длительно остается повышенным. Различие реакции экзотро-фии и эндотрофии в биологической функции питания
Щ^Г Ситаглиптин ^^ Ш^Ь Ситаглиптин + Метформин
О Кселевия д^велметия
50 мг + 850 мг / 50 мг +10ОО мг
Сохраняя гармонию инкретинового эффекта12
Кселевия* (ситаглиптин). Пропвопоиыния повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата; беременность, период грудного вскармливания; сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоадидоз; детский возраст до 18 лет; почечная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести, С осторожностью: почеч ная недостаточ ностъ; отсутствие риски на таблетке 100 м г и отсутствие дозировок 25 н г и 50 и г не позволяет обеспвч итъ режим дози рования у пациентов с почвч ной недостаточностью средней и тяжелой стелен и тяжести; панкреатит (в случав подозрения на панкреатит необходи ио прекратить прием препарата). Побочное действие: регистрируемые побочные эффекты - гипогликемия, боль в животе, тошнота, рвота, диарея, диспепсия, головная боль, метеоризм, бессимптомное снижение концентрации глюкозы, инфекции верхних дыхательных путей, грибковая инфекция кожи, грипп, панкреатит. В пострегистрационных исследованиях: реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, ангионевротический отек, сыпь, крапивница, кожный васкулит, эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона; острый панкреатит, включая геморрагическую и некротическую формы с летальным и без летального исхода; ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность (иногда требуется диализ); инфекции верхних дыхательных путей; назофарингит; запор; рвота; головная боль; артралгия; миалгия; боль в конечности; боль в спине; зуд; пвмфигоид. В большинстве, но не во всех клинических исследованиях наблюдалось небольшое увеличение содержания лейкоцитов, обусловленное увеличением количества нейтрофилов, небольшое увеличение концентрации мочевой кислоты, небольшое уменьшение концентрации общей щелочной фосфатазы.
Перед назначением любого препарата, упомянутого в данном материале, пожалуйста, ознакомьтесь с полной инструкцией по применению, предоставляемой компанией-производителем. Компания "Берлин-Хеми/Менарини" не рекомендует применять препараты компании способами, отличными от описанных в инструкции по применению. Препарат отпускается по рецепту.
Ключевая ¡«формация по бвэаласнопк.
Велметия* (метформин + ситаглиптин). Противопопыник повышенная чувствительность к ситаглиптину, метформину или какому-либо из компонентов препарата Велметия*, сахарный диабет 1 типа, заболевание почек или снижение функции почек, в том числе вследствие сердечно-сосудистого коллапса (шока), острого инфаркта миокарда или септицемии, острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек: дегидратация (при диарее, рвоте), лихорадка, тяжёлые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, почечные инфекции, брокхолегочные заболевания), острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз (с комой или без), клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут привести к развитию тканевой гипоксии (в том числе, сердечная или дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда), обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии, печеночная недостаточность, нарушение функции печени, хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем, беременность, период грудного вскармливания, лактоацидоз, применение в течение не менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества, соблюдение гипокалорийной диеты, детский возраст до 18 лет. С ОЕТорвмостъю: у пожилых. Памраатит: в случае подозрения на панкреатит необходимо прекратить прием препарата Велметия* и других потенциально опасных лекарственных препаратов. Мониторинг функции почве при повышенной вероятности развития почечной дисфункции контроль функции почек проводят чаще, а при ее выявлении препарат Велметия® отменяют. Рыппив пнмглиими при одновременен пршвнвнии с пропав о,; и сульфомииочвнны или инсулином. Как и в случае приема других гипогликемических средств, гипогликемия наблюдалась при одновременном применении ситаглиптина и нетформина в комбинации с инсулином или производными сульфон ил мочевины. Для снижения риска развития сульфонил-индуцированной или инсулин-индуцированной гипогликемии дозу производного сульфонилмочевины или инсулина необходимо снизить. Побочшв эффекты: частота побочных эффектов при комбинированном лечении ситаглиптином и метформином была сравнимой с частотой при приеме метформина в комбинации с плацебо, При стартовой терапии ситаглиптином и метформином менее чем у 1% наблюдались: диарея, тошнота, диспепсия, метеоризм, рвота, головная боль, гипогликемия. При добавлении ситаглиптина к текущей терапии метформином чаще вевго отмечалась тошнота. При комбинированном лечении ситаглиптином, метформином и производными сульфонилмочевины чаще всего наблюдались: гипогликемия, запор. При комбинированном лечении ситаглиптином, метформином и агонистом РРАИу чаще всего наблюдались: головная боль, диарея, тошнота, гипотиквмия, рвота. При комбинированном лечении ситаглиптином, метформином и инсулином чаще всего наблюдались гипогликемия, рвота. В пострегистрационных исследованиях на фоне терапии комбинацией метформина и ситаглиптина отмечались реакции гиперчувствительности: анафилаксия; ангионввротичвекий отек; кожная сыпь; крапивница; кожный васкулит; эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Сти венса-Джонсона; острый пан креатит, включая геморрагическую инекротичвскуюформыс летал ьны м и без летал ьного исхода; ухудшение функци и почек, включая острую почечную недостаточность (и ногда требуется диализ); инфекции верхних дыхательн ых путей; назофарингит; запор; рвота; головная боль; артралгия; 2 миалгия; боль в конечности; боль в сгине; зуд: пвмфигоид. Лактоацидоз. Лактоацидоз - редкое, но серьезное метаболическое осложнение, развивающееся вследствие накопления метформина во время лечения метформином + ситаглиптином. Летальность при лактоацидозе достигает приблизительно 50%. Развитие Р лакгоацидоза может также происходить на фоне некоторых соматических заболеваний, в частности, сахарного диабета или любого другого патологического состояния, сопровождающегося выраженной гипопврфузивй и гипоксемией тканей и органов. Для лактоацидоза характерны повышенная концентрация лактата в 2 плазме крови (>5 м моль/л), пон иженное значение рН крови, электролитн ые нарушен ия с нарастай ием анионного интервала, увеличение соотношения лактат/пируват. Лактоацидоз - состояние , требующее оказан ия неотложной помощи в условиях медици некого учреждения .Лечение метформином отменяют и безотлагательно о. проводят необходимые мероприятия поддерживающей терапии.
Перед назначением любого препарата, упомянутого в данном материале, пожалуйста, ознакомьтесь с полной инструкцией по применению, предоставляемой компанией-производителем. Компания «Берлин-Хвми / Менарини» не рекомендует применять препараты кампании способами, отличными от описанных в инструкции по применению. Препарат отпускается по рецепту.
1. Инструкция по медицинскому применению препарата Кселевия® ЛП-004456-120917
2. Инструкция по медицинскому применению препарата Велметия® ЛП-004547-201117.
Подробная информация содержится в инструкции по медицинскому применению препарата Кселевия® ЛП-004456-120917, Подробная информация содержится в инструкции по медицинскому применению препарата Велметия® ЛП-004547-201117. Дата последнего утверждения/пересмотра: 05/2018 Информация для специалистов здравоохранения 01АВ-1251921-0002
ООО «Берлин-Хеми/А.Менарини» 123112, Москва, Пресненская набережная, д. 10 БЦ «Башня на Набережной», блок Б Тел.: (495) 785-01-00, факс: (495) 785-01-01 http:// www.berlin-chemie.ru
И
БЕРЛИН-ХЕМИ 5
МЕНАРИНИ 3
у травоядных состоит в том, что в биологической реакции экзотрофии все потребности клеток в энергии за счет метаболизма только экзогенных субстратов, а в реакции эндот-рофии - только за счет эндогенно накопленных. Этими субстратами являются депонированные ЖК в форме ТГ и запасенная глюкоза в форме гликогена. Происходит это за счет поглощения глюкозы и синтеза из нее гепатоцитами олеиновой МЖК при малом содержании in vivo пальмитиновой экзогенной и эндогенной ЖК.
Причиной формирования синдрома ИР в биологической реакции экзотрофии является, наиболее часто, поедание травоядным в филогенезе человеком избыточного количества плотоядной (мясной) пищи, в которой высоко содержание экзогенной пальмитиновой НЖК. Много реже - недостаточный синтез инсулина b-клетками островков поджелудочной железы. Согласно фактору этиологии синдрома ИР в филогенезе поздний инсулин не может in vivo превратить раннюю в филогенезе экзогенную пальмитиновую НЖК в олеиновую МЖК; метаболизм экзогенной пальмитиновой НЖК всегда происходит по пальмитиновому варианту метаболизма ЖК.
ИР - симптом метаболического синдрома
Мы представляем афизиологичный метаболический синдром как следствие переедания физиологичной по всем параметрам пищи, кроме ее количества. Метаболический синдром можно инициировать и при переедании оливкового масла. В странах Средиземноморья низка частота в популяции таких метаболических пандемий, как атеросклероз и атероматоз, но частота метаболического синдрома сопоставима со странами Центральной Европы. Основа патогенеза метаболического синдрома - афизиологичное состояние стресса эндоплазматического ретикулума.
Суть стресса эндоплазматического ретикулума, стресса эндоплазматической сети состоит в том, что, чем больше размеры капель липидов в цитоплазме, тем биохимически они менее активны; в еще большей мере это относится к одной капле. Капля ТГ выраженно нарушает топологию всех органелл, включая функцию шероховатого эндоплазматического ретикулума. Это повреждает синтез, точнее формирование третичной и четвертичной структуры белков, которые активируют, в частности, гидролиз ТГ и освобождение ЖК в форме НЭЖК в межклеточную среду. Синтезированный ВЖК гуморальный медиатор обладает выраженной липолитической активностью, постоянно повышая содержание НЭЖК в плазме крови. И в этих условиях всегда формируется синдром ИР.
Литература/References
1. Тейлор Д. Здоровье по Дарвину. Почему мы болеем и как это связано с эволюцией. м.: Альпина Паблишер, 2016. / Tejlor D. Zdorov'e po Darvinu. Pochemu my boleem i kak eto svyazano s evolyuciej. M.: Al'pina Pablisher, 2016. [in Russian]
2. Irawati D, Mamo J, Dhaliwal SS et al. Plasma triglyceride and high density lipoprotein cholesterol are poor surrogate markers of pro-atherogenic chylomicron remnant homeostasis in subjects with the metabolic syndrome. Lipids Health Dis 2016; 15 (1): 169. https://se-arch.crossref.org/funding?q=501100001797...4
3. Титов B.H. Клиническая биохимия. Курс лекций. М.: ИНФРА-М, 2017. / Titov V.N. Kli-nicheskaya biohimiya. Kurs lekcij. M.: INFRA-M, 2017. [in Russian]
4. Botham KM, Wheeler-Jones CP. Postprandial lipoproteins and the molecular regulation of vascular homeostasis. Prog Lipid Res 2013; 52 (4): 446-64.
5. Zakiev ER, Nikiforov NG, Orekhov AN. Cell-Based models for development of antiathe-rosclerotic therapies. Biomed Res Int 2017; 2017: 5198723. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/28286766
6. Уголев А.М. Естественные технологии биологических систем. Л.: Наука, 1987. / Ugolev A.M. Estestvennye tekhnologii biologicheskih sistem. L.: Nauka, 1987. [in Russian]
7. Scheithauer TP, Dallinga-Thie GM, de Vos WM et al. Causality of small and large intestinal microbiota in weight regulation and insulin resistance. Mol Metab 2016; 5 (9): 759-70.
8. Bullon P, Marin-Aguilar F, Roman-Malo L. AMPK/Mitochondria in metabolic diseases. EXS 2016; 107: 129-52.
9. Goodpaster BH, Sparks LM. Metabolic flexibility in health and disease. Cell Metab 2017; 25 (5): 1027-36.
10. Garg SG, Martin WF. Mitochondria, the cell cycle, and the origin of sex via a syncytial eu-karyote common ancestor. Genome Biol Evol 2016; 8 (6): 1950-70.
11. Jin ES, Beddow SA, Malloy CR, Samuel VT. Hepatic glucose production pathways after three days of a high-fat diet. Metabolism 2013; 62 (1): 152-62.
12. Buldak L, Dulava-Buldak A, Labuzek K, Okopien B. Effects of 90-day hypolipidemic treatment on insulin resistance, adipokines and proinflammatory cytokines in patients with mixed hyperlipidemia and impaired fasting glucose. Int J Clin Pharmacol Ther 2012; 50 (11): 805-13.
13. Okuyama H, Langsjoen PH, Ohara N et al. Medicines and vegetable oils as hidden causes of cardiovascular disease and diabetes. Pharmacology 2016; 98 (3-4): 134-70.
14. Титов В.Н. Изоферменты стеарил-коэнзим А-десатуразы и действие инсулина в свете филогенетической теории патологии. Олеиновая жирная кислота в реализации биологической функции трофологии и локомоции. Клин. лабораторная диагностика. 2013; 11: 16-26. / Titov V.N. Izofermenty stearil-koenzim A-desaturazy i dejstvie insulina v svete filogeneticheskoj teorii patologii. Oleinovaya zhirnaya kislota v realizacii bio-logicheskoj funkcii trofologii i lokomocii. Klin. laboratornaya diagnostika. 2013; 11: 16-26. [in Russian]
15. Лисицын Д.М., Разумовский С.Д., Тишенин М.А., Титов В.Н. Кинетические параметры окисления озоном индивидуальных жирных кислот. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2004; 138 (11): 517-9. / Lisicyn D.M., Razumovskij S.D., Tishenin M.A., Titov V.N. Kineticheskie parametry okisleniya ozonom individual'nyh zhir-nyh kislot. Byulleten' eksperimental'noj biologii i mediciny. 2004; 138 (11): 517-9. [in Russian]
16. Capurso C, Capurso A. From excess adiposity to insulin resistance: the role of free fatty acids. Vascul Pharmacol 2012; 57 (2-4): 91-7.
17. Jeschke MG, Boehning D. Endoplasmic reticulum stress and insulin resistance post-trauma: similarities to type 2 diabetes. J Cell Mol Med 2012; 16 (3): 437-44.
18. Салтыкова М.М. Адаптация к холоду как средство усиления антиоксидантной защиты. Рос. физиологич. журн. 2017; 103 (7): 712-26. / Saltykova M.M. Adaptaciya k holodu kak sredstvo usileniya antioksidantnoj zashchity. Ros. fiziologich. zhurn. 2017; 103 (7): 712-26. [in Russian]
19. Kraegen EW, Cooney GJ, Ye J, Thompson AL. Triglycerides, fatty acids and insulin resistance - hyperinsulinemia. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2001; 109 (4): S516-S526.
20. Valera LM, Ortega A, Bermudez B et al. A high-fat meal promotes lipid-load and apolipo-protein B-48 receptor transcriptional activity in circulating monocytes. Am J Clin Nutr 2011; 93 (5): 918-25.
21. Filipou A, Teng KT, Berry SE, Sanders TA. Palmitic acid in the sn-2 position of dietary tria-cylglycerols does not affect insulin secretion or glucose homeostasis in healthy men and women. Eur J Clin Nutr 2014; 68 (9): 1036-41.
22. Connor WE, Lin DS, Colvis C. Differential mobilization of fatty acids from adipose tissue. J Lipid Res 1996; 37: 290-8.
23. Longo G, Soto AM. Why do we need theories? Prog Biophys Mol Biol 2016; 122 (1): 4-10.
24. Li LO, Grevengoed TJ, Paul DS et al. Compartmentalized acyl-CoA metabolism in skeletal muscle regulates systemic glucose homeostasis. Diabetes 2015; 64 (1): 23-35.
25. Agren JJ, Ravandi A, Kuksis A, Steiner G. Structural and compositional changes in very low density lipoprotein triacylglycerols during basal lipolysis. Eur J Biochem 2002; 269 (24): 6223-32.
26. Bei F, JiaJ, Jia YQ et al. Long-term effect of early postnatal overnutrition on insulin resistance and serum fatty acid profiles in male rats. Lipids Health Dis 2015; 14: 96-109.
27. Титов В.Н., Малышев П.П., Амелюшкина В.А. и др. Действие статинов: активация липолиза и поглощения инсулинозависимыми клетками липопротеинов очень низкой плотности, повышение биодоступности полиеновых жирных кислот и понижение холестерина липопротеинов низкой плотности. Клин. лабораторная диагностика. 2015; 10: 4-12. / Titov V.N., Malyshev P.P., Amelyushkina V.A. i dr. Dejstvie statinov: aktivaciya lipoliza i pogloshcheniya insulinozavisimymi kletkami lipoproteinov ochen' niz-koj plotnosti, povyshenie biodostupnosti polienovyh zhirnyh kislot i ponizhenie holesterina lipoproteinov nizkoj plotnosti. Klin. laboratornaya diagnostika. 2015; 10: 4-12. [in Russian]
28. Van Capalleveen JC, Bernelot Moens SJ, Yang X et al. Apolipoprotein C-III levels and Incident coronary artery disease risk: the EPIC-Norfolk prospective population study. Arte-rioscler Thromb Vasc Biol 2017; 37 (6): 1206-12.
29. Drouin-Chartier JP, Tremblay AJ, Hogue JC et al. C-reactive protein levels are inversely correlated with the apolipoprotein B-48-containing triglyceride-rich lipoprotein production rate in insulin resistant men. Metabolism 2017; 68: 163-72.
30. Титов в.Н., салтыкова М.М. становление филогенеза функции метаболизма подкожных инсулинзависимых адипоцитов. Этиологический фактор и патогенез ожирения как метаболической пандемии. Клин. лабораторная диагностика. 2017; 62 (1): 4-12. / Titov V.N., Saltykova M.M. Stanovlenie filogeneza funkcii metabolizma pod-kozhnyh insulinzavisimyh adipocitov. Etiologicheskij faktor i patogenez ozhireniya kak me-tabolicheskoj pandemii. Klin. laboratornaya diagnostika. 2017; 62 (1): 4-12. [in Russian]
31. Jesckhe MG, Finnerty CC, Herndon DN et al. Severe injury is associated with insulin resistance, endoplasmic reticulum stress response, and unfolded protein response. Ann Surg 2012; 255 (2): 370-8.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Титов Владимир Николаевич - д-р мед. наук, проф., зав. лаб. клинической биохимии липидного обмена ФГБУ «НМИЦ кардиологии». E-mail: vn_titov@mail.ru
