CC BY
23
СЕЛЕНСОДЕРЖАЩЕЕ МЕТАЛЛОКОМПЛЕКСНОЕ СОЕДИНЕНИЕ лQ1983 - ПЕРСПЕКТИВНОЕ СРЕДСТВО ПРОФИЛАКТИКИ ОСТРЫХ ГИПОКСИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ
УДК 616.001
© Д. В. Сосин1, Э. А. Парфенов2, А. В. Евсеев1, В. А. Правдивцев1
1 Смоленская государственная медицинская академия, Смоленск
2 НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва
Ключевые слова:
гипоксия; вызванные потенциалы; ЭКГ; антигипок-санты; кошка.
Резюме:_
В опытах на кошках в состоянии острой экзогенной гипоксии с гиперкапнией (ОГ+Гк) изучено защитное действие селенсодержащего металлокомплексного соединения пЦ1983. По показателям динамики вызванных потенциалов коры мозга, электрической активности сердца установлено, что после введения соединения пЦ1983 в желудок выраженный антигипоксический эффект проявляется через 180 мин.
Библиографическая ссылка:_
Сосин Д. В., Парфенов Э. А., Евсеев А. В., Правдивцев В. А. Селенсодержащее металлокомплексное соединение жQ1983 — перспективное средство профилактики острых гипоксических состояний // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. — 2011. — Т. 9, № 1 — С. 63-68.
Коррекция гипоксических состояний является актуальной проблемой практической медицины. Как известно, повышение резистентности организма к недостатку кислорода может быть достигнуто с помощью тренировок, различных технических средств. Вместе с тем широкое распространение получила практика использования фармакологических веществ класса антигипоксантов [1, 7, 8, 9, 11,12, 13, 17, 18]. Несмотря на то, что современная фармацевтическая промышленность предлагает широкий спектр таких веществ, поиск надежных и эффективных антигипок-
сантов по-прежнему продолжается [7, 8, 9, 10, 18, 19, 26].
Ранее сообщалось о том, что профилактическое введение металлокомплексных соединений на основе цинка (II) и ^ацетил^-цистеина яф901, яф1104 повышает устойчивость животных к острой экзогенной гипоксии. Отчетливый антигипоксический эффект при парентеральном введении указанных соединений наблюдали в опытах на мелких лабораторных животных (мыши, крысы), менее выраженный эффект отмечали в опытах на относительно крупных лабораторных животных (кошки) [7, 12, 22, 24].
В ходе последующего изучения противогипокси-ческих свойств новой группы металлокомплексных соединений на основе селена в опытах на мышах было обнаружено, что соединения яф1970, яф1983, яф2170 оказывают антигипоксическое действие, сопоставимое с действием соединений яф901, 104 не только при парентеральном введении, но и при внутрижелудочном введении. Наиболее интересные результаты были получены при применении соединения яф1983. Так, в дозе 50 мг/кг в условиях острой гипоксии с гиперкапнией (ОГ+Гк) соединение 983 увеличивало продолжительность жизни мышей в 3,5 раза [16].
Цель настоящего исследования заключалась в том, чтобы на модели ОГ+Гк изучить особенности ан-тигипоксического действия соединения яф1983 при его профилактическом введении в желудок подопытным кошкам.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Опыты выполнены на 21 кошке (самцы) массой 3,5-4,0 кг. Животных разделили на контрольную группу — 7 кошек и две опытные — по 7 кошек в каждой.
Формирование ОГ+Гк обеспечивали включением животного в замкнутый контур циркуляции дыхательного воздуха. Помимо животного, контур включал резервную емкость объемом 5 л, а также аппарат искусственной вентиляции ДА-1 [6]. При вдохе воздух в легкие поступал из емкости, при выдохе он пассивно в нее возвращался. В итоге каждый последующий дыхательный цикл приводил к ухудшению химического состава воздуха, нагнетаемого в легкие, что имело своим результатом постепенное нарастание у животного состояния ОГ+Гк.
Животным 1-й опытной группы за 180 мин до помещения в условия ОГ+Гк через резиновый зонд в желудок вводили соединение яф1983 в дозе 25 мг/кг, растворенной в 10 мл физиологического раствора натрия хлорида. Животным 2-й опытной группы за 180 мин до помещения в условия ОГ+Гк в желудок вводили то же соединение в дозе 50 мг/кг, растворенной в том же объеме физиологического раствора. Животным контрольной группы в желудок вводили 10 мл физиологического раствора.
Подготовительный этап опыта включал наркотизацию животного (калипсол, 50 мг/кг, внутрибрю-шинно), обездвиживание (тубокурарин 0,5 мг/кг, внутривенно), трахеотомию, интубацию, подключение к аппарату искусственной вентиляции легких, локальное удаление мягких тканей головы в участке размещения электродов отведения корковых вызванных потенциалов (ВП) на раздражение контралатераль-ного лучевого нерва импульсным током (20 В; 0,5 мс) [4, 5, 20, 23, 24, 25]. Регистрацию усредненных (п = 10) ВП проводили с помощью ПЭВМ. Непрерывное отведение ЭКГ животных проводили с помощью цифровых усилителя и регистратора «Рео-спектр» (Россия). Количественные данные опытов обрабатывали статистически [3].
ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Анализ изменений ВП показал, что у кошек контрольной группы в состоянии ОГ+Гк постепенно уменьшается амплитуда первичной позитивной волны, первичной негативной волны, вторичной позитивной волны, при этом длительность каждой волны увеличивается. Наиболее отчетливые и стабильные изменения можно было констатировать в отношении первичной негативной волны (ПНВ), амплитудные и временные характеристики которой использовали в качестве маркера глубины гипоксического состояния [2, 4, 5, 20]. Ранее было установлено, что легкая стадия ОГ+Гк сопровождается уменьшением амплитуды ПНВ на 10-45 %, средняя — на 50-70 %, глубокая —
■ Рисунок 1. Вызванные потенциалы соматосенсорной коры мозга кошки при развитии ОГ+Гк. 0 — исходное состояние; 1 — легкая стадия гипоксии; 2 — средняя стадия гипоксии; 3 — глубокая стадия гипоксии; 4 — предтерминальная стадия гипоксии; 5 — полное исчезновение ВП. Точка — момент нанесения раздражения на лучевой нерв
на 75-90%. В предтерминальной стадии отмечали почти полное исчезновение ПНВ.
В проведенных нами экспериментах легкая стадия ОГ+Гк у животных развивалась через 10 ± 2,4 мин, средняя — через 30 ± 3,2 мин, глубокая — через 41 ± 2,9 мин. Предтерминальная стадия обычно развивалась через 47 ± 3,5 мин от начала опыта (рис. 1). Следовательно, продолжительность времени наличной электрической активности коры мозга кошек контрольной группы в условиях плавно нарастающей ОГ+Гк составила не менее 47 мин, что соответствует данным, полученным другими авторами [5, 22].
При регистрации электрической активности сердца частота следования ЭКГ-комплексов у животных контрольной группы составила 143 ± 19 мин. Временной интервал, на протяжении которого наблюдали неизменные частотные показатели ЭКГ, определяли как «период относительного благополучия» состояния животного [7, 22]. Период относительного благополучия контрольной группы составил 9 ± 1 мин. По истечении указанного периода по причине формирования у животных состояния ОГ+Гк частота ЭКГ-комплексов снижалась. Так, при легкой стадии ОГ+Гк (10-я мин) частота следования ЭКГ-комплексов составила 117 ± 12/мин, при средней (30-я мин) — 60 ± 14/мин, при глубокой (41-я мин) — 47 ± 8/мин, при предтерминальной стадии гипоксии — 34 ± 13 мин (рис. 2).
■ Рисунок 2. ЭКГ кошек при развитии ОГ+Гк. 0 — исходное состояние; 1 — легкая стадия гипоксии; 2 — средняя стадия гипоксии; 3 — глубокая стадия гипоксии; 4 — предтерминальная стадия гипоксии; 5 — исчезновение электрической активности сердца (гибель животного)
Нельзя не отметить, что процесс направленного снижения частотных показателей ЭКГ в ходе развития ОГ+Гк сопровождался существенными изменениями аплитудных и временных показателей желудочкового комплекса QRST.
После наступления предтерминальной стадии ОГ+Гк животные обычно погибали через 3-5 мин.
Таким образом, на основании характерных изменений соматосенсорных ВП, изменений амплитудных и временных показателей ЭКГ, оказалось возможным точно определить продолжительность жизни кошек контрольной группы при развитии ОГ+Гк в условиях наших экспериментов. Она составила 52 ± 3,5 мин.
На рисунке 3. представлены ВП до и после вну-трижелудочного введения соединения ^1983, а также в процессе нарастания у подопытных кошек состояния ОГ+Гк. Видно, что введение животным соединения ^1983 в дозах 25 мг/кг и 50 мг/кг вызывает незначительные увеличения латентных периодов ВП, а также удлинения в составе ВП вторичной позитивной волны.
Как оказалось, на фоне действия вещества Ш1983 в дозе 25 мг/кг (1-я опытная группа) последовательная смена стадий ОГ+Гк происходила достоверно медленнее, чем в контрольной группе. Так, легкую стадию гипоксии регистрировали лишь через 55 ± 3,5 мин опыта (в контроле — 10 ± 2,4 мин). Средняя стадия наступала спустя 65 ± 2,3 мин (в контроле — 30 ± 3,2 мин), развитие глубокой стадии наблюдали лишь через 75 ± 3,2 мин опыта (в контроле — 41 ± 2,9 мин). Переход в предтерминальную стадию в этих условиях отмечали только через 82 ± 1,5 мин (в контроле — 47 ± 3,5 мин). Полное исчезновение ВП происходило,
■ Рисунок 3. Вызванные потенциалы соматосенсорной коры мозга кошки на фоне действия соединения пQ1983 в дозах 25 мг/кг (А) и 50 мг/кг (Б) при ОГ+Гк.
0 — исходное состояние; 1 — через 180 мин после введения; 2 — легкая стадия гипоксии; 3 — средняя стадия гипоксии; 4 — глубокая стадия гипоксии; 5 — предтерминальная стадия гипоксии. Точка — момент нанесения раздражения на лучевой нерв
оригинальные статьи
Ю 1983 25мг/кг
лО 1983 50мг/кг
1 +
2
55 мин 2
—^——"————__
65 мин 3 50
——Н\
^-у|ч
75 мин
мин
75 мин
80 мин
87 мин
130 мин
135 мин
160 мин
1с
1с
■ Рисунок 4. Электрическая активность миокарда кошек на фоне действия соединения ^1983 в дозах 25 мг/кг (А) и 50 мг/кг (Б) при ОГ+Гк.
0 — исходное состояние, 1 — через 3 часа после введения; 2 — легкая стадия гипоксии; 3 — средняя стадия гипоксии; 4 — глубокая стадия гипоксии; 5 — предтерминальная стадия гипоксии; 6 — исчезновение электрической активности сердца (гибель животного)
как правило, на 83-85 минутах опыта. Следовательно, введение вещества ^1983 в дозе 25 мг/кг продлевало время активного состояния электрической активности коры головного мозга почти в 2 раза (рис. 3А).
Внутрижелудочное введение вещества ^1983 в дозе 50 мг/кг (2-я опытная группа) повышало устойчивость электрической активности коры головного мозга к острой гипоксии еще заметнее (рис. 3Б). Так, на протяжении первых 70 мин ОГ+Гк каких-либо существенных изменений параметров ВП не наблюдали. Легкая стадия гипоксии в этой группе кошек развивалась лишь спустя 75,2 ± 4,8 мин после помещения в условия опыта, т. е. 7 раз позже, чем в контроле. Развитие средней стадии ОГ+Гк отмечали через 90,3 ± 4,0 мин, а глубокой — через 130,2 ± 3,3 мин. Переход в предтерминальную стадию фиксировали на 150,6 ± 2,9 мин опыта (рис. 3Б).
Следовательно, период наличной электрической активности коры головного мозга на фоне действия вещества ^1983 (50 мг/кг) возрастал в 3 раза в сравнении с контролем и почти в 2 раза в сравнении с 1-й опытной группой (25 мг/кг).
Подчеркнем, что применение соединения ^1983 в изученных дозах заметно отражалось на электрической активности миокарда. Было установлено (рис. 4), что через 180 мин после введения в желудок соеди-
нения ^1983 в дозе 25 мг/кг (1-я опытная группа) частота следования ЭКГ-циклов снижалась до 126 ± 15/ мин против 145 ± 17/мин в контроле. По данным реги-страций ЭКГ у животных 1-й опытной группы период относительного благополучия в условиях ОГ+Гк составил 54 ± 2 мин, т. е. в 6 раз продолжительнее по сравнению с контролем. На момент формирования легкой стадии гипоксии частота ЭКГ-комплексов снижалась до 110 ± 13/мин. С развитием средней стадии ОГ+Гк частота составляла уже 96 ± 14/мин. При достижении глубокой стадии состояния ОГ+Гк, которая формировалась обычно к 75-й мин опыта, в комплексе QRST отмечали смещение сегмента ST относительно изолинии (рис. 4А-3, 4). Последнее свидетельствовало о формировании в миокарде очагов ишемии.
Незадолго до предтерминальной стадии (80-я мин) электрическая активность миокарда грубо нарушалась, частота ЭКГ-циклов не превышала 53 ± 12/ мин, амплитуда зубцов R уменьшилась почти в 2 раза (рис. 4А-5). Спустя 5-7 мин с момента развития предтерминальной стадии гипоксии электрическая активность миокарда полностью исчезала (рис. 4А-6), что позволяло констатировать гибель подопытных животных.
Использование соединения ^1983 в дозе 50 мг/кг (2-я опытная группа) сопровождалось более существенными изменениями ЭКГ. Через 3
часа после внутрижелудочного введения частота ЭКГ-циклов замедлялась до 109 ± 18/мин (рис. 4Б-1). Период относительного благополучия у животных этой группы продолжался 75 ± 2 мин и превышал таковой по сравнению с контролем почти в 8 раз, и в 1,25 раза — по сравнению с животными 1-й опытной группы (рис. 4Б-2). После завершения этого периода, т. е. с момента развития легкой стадии ОГ+Гк, наблюдали достоверное снижение частоты следования ЭКГ-комплексов до 85/мин, сопровождавшееся уменьшением амплитуды зубцов R. Отметим, что по мере развития средней и глубокой стадий ОГ+Гк, частота следования ЭКГ-комплексов составила соответственно 68 ± 19/мин и 33 ± 14/мин (рис. 4Б-3, 4). На момент формирования у животных 2-й опытной группы предтерминальной стадии (140-145 мин опыта) частота ЭКГ-комплексов резко уменьшалась, составляя всего 20 ± 9/мин (рис. 4Б-5). Гибель животных отмечали спустя 5-6 мин после вхождения в предтерминальную стадию, т. е. в среднем через 150 мин от начала опыта (рис. 4Б-6).
Исходя из полученных данных (стабилизация характеристик ВП, увеличение продолжительности периода относительного благополучия, отсроченное формирование всех стадий ОГ+Гк), было высказано предположение, что соединение яф1983, возможно, также как и ранее изученные соединения яф901 и яф1104 [4], реализует свой протективный эффект за счет лимитирования метаболических процессов, протекающих особенно интенсивно в ЦНС и миокарде. В литературе имеются данные о том, что уменьшение скорости потребления кислорода и субстратов окисления может заметно повысить устойчивость структур головного мозга, сердечной мышцы и организма в целом к гипоксическому воздействию [5, 9, 10, 12, 20, 26].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В результате проведенного анализа изменений соматосенсорных ВП в сопоставлении с динамикой изменений ЭКГ подопытных кошек было доказано наличие антигипоксического эффекта селенсодер-жащего металлокомплексного соединения яф1983. Изученное соединение может быть рекомендовано для проведения дополнительных экспериментов на собаках и обезьянах. В ходе работы впервые была продемонстрирована возможность получения гарантированного защитного эффекта соединения яф1983 при его введении в желудок. Было установлено, что соединение я^1983 обладает дозозави-симым действием — после введения соединения подопытным животным в желудок в дозе 25 мг/кг ре-
зистентность к ОГ+Гк повышается почти в 2 раза, а в дозе 50 мг/кг — в 3 раза по сравнению с контрольными животными.
Литература
1. Агаджанян Н. А., Елфимов А. И. Функции организма в условиях гипоксии и гиперкапнии. — М.: Медицина, 1986. — 167 с.
2. Виноградов В. М., Криворучко Б. И. Фармакологическая защита мозга от гипоксии // Психофармакология, биологическая наркология. 2001. — Т. 1. — С. 2737.
3. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. — М.: Практика, 1999. — 459 с.
4. Гнездицкий В. В. Вызванные потенциалы мозга в клинической практике. — М.: МЕДпресс-информ, 2003. — 264 с.
5. Евсеев А. В. Новый антигипоксант бис ^-ацетил^-цистеинато) аквоцинк (II) дисемигидрат и его влияние на биоэлектрические процессы в коре головного мозга при развитии острой гипоксии // Вестник СГМА. Медико-биологический выпуск. — Изд-во: Смоленск, 2006. — № 3. — 103 с.
6. Евсеев А. В., Евсеева М. А., Сосин Д. В. Устройство для моделирования острой экзогенной нормоба-рической гипоксии без гиперкапнии у мелких лабораторных животных // Заявка на изобретение, № 2291498. — 2007 г.
7. Евсеева М. А., Правдивцев В. А, Евсеев А. В., Сосин Д. В. Реакции ЭКГ и внешнего дыхания на остро нарастающую гипоксию в условиях применения ан-тигипоксанта я^1104 и аминазина // Вопросы патогенеза типовых патологических процессов: сборник научных трудов с международным участием. — Новосибирск, 2009. — С. 114-115.
8. Зарубина И. В., Шабанов П. Д. Молекулярная фармакология антигипоксантов. — СПб.: Издательство Н-Л. — 2004. — 173 с.
9. Левченкова О. С., Новиков В. Е., Парфёнов Э. А. Поиск антигипоксантов в ряду соединений физиологически совместимых антиоксидантов // Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция: Мат. 4-й Рос. конф. — М., 2005. — 65 с.
10. Парфенов Э. А., Володин А. И., Стратиенко Е. Н. и соавт. Изучение антигипоксических свойств новых антиоксидантов // Гипоксия: механизм, коррекция, адаптация: Материалы. Всеросс. конф. — М., 1999. — 56 с.
11. Парфенов Э. А., Смирнов Л. Д., Дюмаев К. М. Стратегические направления медицинского применения антиоксидантов // Человек и лекарство: Тез. докл. IX Российского национ. конгр. — М., 2002. — 765 с.
12. Правдивцев В. А., Евсеев А. В., Евсеева М. А., Сосин Д. В., Осипов Н. М. Физиологически совместимые антиоксиданты как перспективные протекторы острых гипоксических состояний // Актуальные проблемы современной медицины: сб. науч. тр. — Смоленск: СГМА, 2007. — С. 330-341.
13. Смирнов А. В., Аксенов И. В., Зайцева К. К. Коррекция гипоксических и ишемических состояний с помощью антигипоксантов // Воен. мед. журн. — 1992. — № 10. — С. 36-40.
14. Смирнов А. В., Криворучко Б. И. Антигипоксанты в неотложной медицине // Анестезиология и реаниматология. — М., 1998. — № 2. — С. 50-55.
15. Сосин Д. В. Возможность экстренной профилактики острой гипоксии некоторыми производными ами-нотиолов // Вестн. Смоленской медицинской академии. — Смоленск: Изд-во СГМА, 2009. — № 3. — С. 19-23.
16. Сосин Д. В., Евсеев А. В., Парфенов Э. А., Правдив-цев В. А., Шабанов П. Д. Антигипоксический эффект новых металлокомплексных селенсодержащих соединений // Сб. трудов XXI съезда физиологического общества им. И. П. Павлова. — Москва-Калуга, 2010. — 575 с.
17. Султанов Г. А., Азимов Э. Х., Ибишов К. Г. Антиокси-данты и их применение в медицинской практике // Вестник хирургии. — 2004. — № 4. — С. 94-96.
18. Шабанов П. Д. Гипоксия и антигипоксанты // Вестник рос. воен.-мед. академии. — 2003. — № 1 (9). — С. 111-121.
19. Шабанов П. Д., Зарубина И. В. Повышение индивидуальной устойчивости к острой гипоксии бемитилом // Гипоксия, механизмы адаптации, коррекция. Третья Всероссийская конференция 9 октября 2002 г Тез. докл. М. — 2002. —146 с.
20. Шабанов П. Д., Зарубина В. Е., Новиков В. Е., Цыган В. Н. Метаболические корректоры гипоксии. — СПб.: Информ-Навигатор. — 2010. — С. 912.
21. Шаов М. Т., КаскуловХ. М., Темботова И. И. Механизмы влияния гипоксии на биоэлектрические процессы головного мозга // Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция: Материалы 3-ей Всероссийской конференции. Москва, 7-9 октября 2002 г. Тез. докл. — М. — 2002. — С. 151-152.
22. Яснецов С. А., Сосин Д. В. Антигипоксический эффект комплексных соединений меди с биоантиоксиданта-ми // ХХ съезд физиол. общества им. И. П. Павлова 4-8 июня 2007 г., Москва. Тезисы докл. — М.: Издательский дом «Русский врач». — 2007. — С. 503.
23. Dyachkova G. I., GlazachevO. S., DudnikE. N. Changes in the heart rate pattern under graduated hypoxic load depending on the initial level of resistance to hypoxia // Hyp. Med. J. - 2000. - Vol. 8, № 1-2. -P. 12-16.
24. Harik S. L., Lust N. D., Jons S. C. et al. Brain glucose metabolism in hypobaric hypoxia // J. Appl. Physiol. — 1995. — Vol. 79, № 1. — P. 136-140.
25. Miyamoto O., Auer R. N. Hypoxia, hyperoxia, ischemia and brain necrosis // Neurology. — 2000. — Vol. 54, № 2. — P. 362.
26. Sutton J. R., Coates G., Remmers J. Hypoxia. — Philadelphia: B. C. Decker, 1990.
27. Zakynthinos S., Roussos C. Hypercapnic respiratory failure // Resp. Med. — 1993. — Vol. 87. — P. 409-411.
SUBSTANCE nQ1983, A SELENiUM-CONTAiNiNG METAL COMPLEX COMPOUND, iS PERSPECTiVE PROTECTOR OF ACUTE HYPOXiC CONDiTiONS
D. V. Sosin, E. A. Parfenov, A. V. Evseyev, V. A. Pravdivtsev
♦ Summary: A selenium-containing metal complex compound nQ1983 was studied as active antihypoxant in the experiments on cats in the model of acute exogenous hypoxia with hyper-capnia. The antihypoxic effect of the compound was registered during 180 minutes after its intragastral administration that confirmed by parameters of the somatosensory evoked potentials and ECG
♦ Key words: hypoxia; evoked potential; ECG; antihypox-ants; cat.
♦ Информация об авторах
Сосин Денис Владимирович — к. м. н., доцент кафедры нормальной физиологии.
Смоленская государственная медицинская академия. Россия, 214019, Смоленск, ул. Крупской, 28. E-mail: sosina-67@yandex.ru.
Парфенов Эдгар Андреевич — д. х. н., заведующий лабораторией НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. 115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24.. E-mail: info@ronc.ru.
Евсеев Андрей Викторович — д. м. н., профессор кафедры нормальной физиологии.
Смоленская государственная медицинская академия. Россия, 214019, Смоленск, ул. Крупской, 28. E-mail: hypoxia@mail.ru.
Правдивцев Виталий Андреевич — д. м. н., профессор, заведующий кафедрой нормальной физиологии. Смоленская государственная медицинская академия. Россия, 214019, Смоленск, ул. Крупской, 28. E-mail: hypoxia@mail.ru.
Sosin Denis Vladimirovich — MD, PhD (Physiology), Assistant
Professor, Department of Pathological Physiology.
Smolensk Medical Academy.
Krupskaya St., 28, Smolensk 214019, Russia.
E-mail: sosina-67@yandex.ru.
Parfyonov Edgar Andreevich — Doctor of Sci. (Chemistry), Head, Lab. of Organic Synthesis, Institute of Experimental Diagnostics and Therapy of Tumors, Russian Scientific Center of Oncology, Moscow.
E-mail: info@ronc.ru.
Evseev Andrei Viktorovich — Doctor of Med. Sci. (Physiology),
Professor, Department of Physiology.
Smolensk Medical Academy.
Krupskaya St., 28, Smolensk 214019, Russia.
E-mail: hypoxia@mail.ru.
Pravdivtsev Vitaly Andreevich — Doctor of Med. Sci. (Physiology),
Professor and Head, Department of Physiology.
Smolensk Medical Academy.
Krupskaya St., 28, Smolensk 214019, Russia.
E-mail: hypoxia@mail.ru.
