CC BY
85
УДК 547.992.3:543.7
СЕЛЕКТИВНОЕ МЕТИЛИРОВАНИЕ ФЕНОЛОКИСЛОТ И ФЕНОЛОАЛЬДЕГИДОВ ДИАЗОМЕТАНОМ
© Д.Н. Ведерников
Санкт-Петербургская государственная лесотехническая академия им. С. М. Кирова, Институтский пер., 5, Санкт-Петербург, 194021 (Россия)
Е-mail: kaf.chemdrev@mail.ru
В работе представлены результаты исследования влияния растворителей на метилирование ванилина и ванилиновой кислот диазометаном, влияния степени метоксилирования пара-гидроксибензальдегидов и метиловых эфиров пара-гидроксибензойных кислот на скорость взаимодействия с диазометаном.
Введение
Анализ смесей фенолкарбоновых кислот удобно осуществлять, используя газожидкостную хроматографию после превращения кислот в производные, в частности, метиловые эфиры. Для получения метиловых эфиров в качестве реагента часто применяют диазометан. При этом метилируется как кислотный гидроксил, так и фенольный, и в реакции могут участвовать присутствующие в смеси с кислотами фенолоальдегиды. Оказалось, что на селективность взаимодействия сильно влияет растворитель. Нам удалось подобрать растворитель, позволяющий селективно метилировать соединения эфирным раствором диазометана. В качестве объектов исследования были выбраны
Таблица 1. Строение модельных соединений
Заместители I II III IV V VI VII VIII
R' O=CH-OH O=C-H CH3-C=O
R'' H OCH3 OCH3 H OCH3 OCH3 OCH3 OCH3
R''' H H OCH3 H H OCH3 OH OH
Экспериментальная часть
В качестве моделей фенолокислот применяли п-гидроксибензойную кислоту (I), ванилиновую кислоту (II), сиреневую кислоту (III) фирмы Aldrich. Моделями карбонильных соединений с фенольной функцией служили: п-гидроксибензальдегид (IV), ванилин (V), и 3-метокси-4,5-дигидроксибензальдегид (VII), ацетог-ваякон VIII фирмы Aldrich. Сиреневый альдегид (VI) синтезировался по методике [1]. VII образовывался при кипячении 5-иод-ванилина в растворе щелочи [2, с. 18]. Раствор диазометана в диэтиловом эфире приготавливали разложением нитрозометилмочевины [3, с. 248]. Концентрация диазометана оценивалась обратным титрованием раствором щелочи водно-спиртового раствора бензойной кислоты, реагирующей с диа-
зометаном в эфире [4] . Все растворители предварительно очищались перегонкой. Гидрофильные растворители предварительно высушивались безводным сульфатом натрия, этилацетат освобождался от уксусной кислоты обработкой раствором NaHCO3.
Методика метилирования. К 3,25-10-4 молям вещества, растворенного в 4 мл определенного растворителя, добавлялось 4 мл 0,5 молярного раствора (5-кратный избыток) диазометана в диэтиловом эфире при комнатной температуре. Для разложения диазометана к раствору прибавлялась уксусная кислота.
Качественный анализ продуктов реакции осуществлялся методом ТСХ на пластинах Silufol, в качестве элюента использовалась смесь бензол-этилацетат - 10 : 1. Пластины проявлялись в УФ-свете, раствором 2,4-динитрофенилгидразина [5, с. 370] (обнаружение карбонилсодержащих соединений) и раствором диазоти-рованной соли сульфаниловой кислоты (обнаружение фенолов) [5, с. 377].
Количественный анализ продуктов реакции осуществлялся методом ГЖХ по высоте пика с использованием абсолютной калибровки. При появлении побочных продуктов, образующихся при взаимодействии карбонильной группы с диазометаном, выход искомого продукта оценивался как доля высоты пика искомого соединения от суммы высот пиков всех продуктов. Условия хроматографирования: прибор - «Цвет-500». Колонка стеклянная 3000x3 мм, фаза SE-30 на хроматоне, температура испарителя 280 °С, температура пламенно-ионизационного детектора 270 °С. Расход газа-носителя - гелия = 30 мл/мин, расход водорода -30 мл/мин. При хроматографировании в условиях: ta=100 °С, подъем температуры 5 °С в мин, конечная температура 250 °С, время удерживания исследуемых соединений составило: п-гидроксибензальдегида 483 с, п-метоксибензальдегида - 248 с, метилового эфира п-гидроксибензойной кислоты - 533 с, метилового эфира п-метоксибензойной кислоты - 377 с, ванилина - 413 с, вератрового альдегида - 494 с, метилового эфира ванилиновой кислоты - 570 с, метилового эфира 3,4-диметоксибензойной кислоты - 660 с, сиреневого альдегида - 760 с, 3,4,5-триметоксибензальдегида - 680 с, метилового эфира сиреневой кислоты - 893 с, метилового эфира 3,4,5-триметоксибензойной кислоты - 818 с.
Хроматомасс-спектроскопия выполнялась на приборе фирмы Agilent Technologies, колонка капиллярная длиной 3000 мм и внутренним диаметром - 0,25 мм, толщина пленки 0,25 мкм, жидкая фаза - НР-5 MS. Газ-носитель - гелий. Программирование температуры: от 100 до 270 °С со скоростью 10°С/мин, температура испарителя 280 °С. Энергия ионизации 70 эВ.
Реакционная способность VII оценивалась анализом газо-жидкостной хроматографии продуктов. На хроматограммах отсутствовали следы VI на всем протяжении реакции.
Для анализа продуктов метилирования ванилина 120 мг ванилина был прометилирован в растворе диэтило-вый эфир - трет-бутиловый спирт (1:1) в течение 16 ч при комнатной температуре. Для идентификации продуктов метилирования ванилина в растворе трет-бутилового спирта полученная смесь (0,157 г) была разделена методом жидкостной хроматографии на силикагеле фирмы Lachema с размером частиц 40/100 меш с использованием в качестве элюента гексана с добавлением эфира. Порядок элюирования: 3,4- диметоксибен-зальдегид А (15%), ацетовератрон В (10%), оксид С (14%), кетон D (61%). Альдегид А идентифицирован сравнением с хроматографическими характеристиками альдегида, полученного метилированием ванилина диме-тилсульфатом [2, с. 20]. Спектральные данные: масс-спектр: 166(100), 165(66), 152(61), 137(41), 95(72), 79(50),77(80), 65(47), 51(54). Rf (эфир-гексан -1:1) = 0,32. ЯМР'Н спектр: 5 9,85(1H,s, ОСН), 7,53 (dd,J=1,84; 8,26 Гц,1Н), 7,40(d, J = 1,84 Гц, 1Н), 7,14 (d, J = 8,26, 1H), 3,91(s, 3H, OCH3 ), 3,87(s, 3H, OCH3 ).
Кетон В идентифицирован сравнением хроматографических характеристик с веществом, полученным ацилированием вератрола хлористым ацетилом [2, с. 30].
Rf = 0,27 (эфир-гексан - 1 : 1). Масс-спектр (70 eV): 180(1,2), 166(2,7), 152(77), 151(100), 137(33), 121(25), 109(34), 107(37), 95(21), 92(10), 91(49), 81(33), 79(51), 78(43), 77(55), 67(17), 65(57), 53(31), 51(35), 50(38), 43(51).
ЯМР1Н-спектр: 5 7,52 (dd,J=2,0; 8,34 Гц,1Н), 7,40(d, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,03 (d, J = 8,34, 1H), 3,85(s, 3H, OCH3 ), 3,77(s, 3H, OCH3 ), 2,51(s, 3H, CH3).
Оксид С: Rf = 0,17 (эфир-гексан -1/1).
Масс-спектр С: 194(24), 192(18), 180(12), 178(26), 166(12), 165(15), 164(17), 162(18), 152(12), 151(100), 149(20), 147(21),138(16), 137(18), 135(11), 121(17), 119(16), 109(11),107(36), 105(13), 103(18), 93(16), 91(42), 89(13), 79(22),77(35),65(25),63(15),55(14),51(23),43(25).
ЯМР1Н-спектр: 5 6,7-6,9 (m, 3H), 3,78(s, 3H, OCH3 ), 3,76(s, 3H, OCH3 ), 3,05 (m,lH, CH2-CH-CH2), 2,73 (d, J = 5,88, 2H, CH2-CH-CHaHb), 2,68(m, 1H, CH2-CH-CHaHb), 2,51(m, 1H,CH2-CH-CHaHb)
Кетон D: R(=0,22 (эфир-гексан - 1 : 1). Положительная реакция с 2,4-динитрофенигидразином.
Масс-спектр D: 194(16), 180(13), 178(8,5), 166(9), 165(23), 164(10), 152(15), 151(100), 135 (111),121 (12), 108(11), 107(23), 105(12), 91(25), 78(14), 77(28), 65(18), 51(20), 43(33). ЯМР1Н спектр: 5 6,7- 6,9 (m,3H); 3,76(s, 6H, 2 OCH3 ), 3,63 (s, 2H, CH2), 2,08(s, 3H, CH3)
ЯМР1Н записывались на приборе Varían UX-200, в качестве растворителя использовался дейтероацетон.
Обсуждение результатов
Для метилирования диазометан растворяли в этоксиэтане, и полученный раствор приливали к метилируемому веществу. В диэтиловом эфире быстро метилируется только кислотный гидроксил, фенольный гидроксил метилируется медленно, и в итоге получаются два продукта: метиловый эфир ванилиновой кислоты и метиловый эфир 3,4-диметоксибензойной кислоты. Для полного и быстрого диметилирования ванилиновой кислоты этоксиэтан не подходит.
Скорость и глубину метилирования можно регулировать применением соответствующего растворителя, что полностью соответствует представлениям о влиянии ионизирующей способности растворителя на ки-слотно-катализируемую реакцию нуклеофильного замещения [6, с. 122, 134], к которой относят взаимодействие диазометана с гидроксилсодержащими соединениями:
CH2N2 + HOR , w CH3N2+ + OR" ;
CH3N2+ + "OR------------► CH3OR + N2f .
Скорость реакции метилирования ванилиновой кислоты диазометаном увеличивается в следующем ряду растворителей (табл. 2): диэтиловый эфир < диоксан и хлороформ < этилацетат < ацетон < трет-бутиловый спирт и изо-пропиловый спирт. При метилировании II в смеси метанола и диэтилового эфира желтая окраска раствора исчезла менее чем за 5 с, при этом выход диметилового эфира составил 37%, что, по-видимому, связано с реагированием метанола с диазометаном. Наиболее высокая скорость реакции реализуется в трет-бутиловом спирте.
На хроматограмме продуктов реакции V при увеличении продолжительности метилирования до времени, достаточном для метилирования ванилиновой кислоты, появляются дополнительные пики. За время полного метилирования ванилиновой кислоты в трет-бутаноле ванилин не только превращается в метоксипроизвод-ное, но и реагирует дальше. Происходит образование продуктов присоединения CH2N2 к карбонильной группе.
После метилирования ванилина в растворе диэтилового эфира в трет-бутиловом спирте были идентифицированы следующие продукты:
Состав продуктов обычен для реакции диазометана с карбонильной группой [7].
Механизм этой реакции отличен от механизма реакции нуклеофильного замещения водорода фенольного гидроксила и, поэтому растворители немного по-другому влияют на селективность реакции (табл. 3).
Таблица 3. Степень превращения и селективность реакции V в среде различных растворителей
Растворитель
Показатель Л в § £ а тэ диэ диоксан этилацетат хлороформ н 8 и ац Л в о лт р & 5 х? 5 8 Л в і ^ Iі о з и
Содержание метилового эфира V в 55 90 95 80 85 30 25
реакционной смеси, %
Степень превращения ванилина, % 55 95 100 95 100 100 100
Время реакции - 220 мин.
По влиянию на увеличение числа продуктов реакции (снижение селективности) растворители можно расположить так: диэтиловый эфир < этилацетат и диоксан < ацетон < хлороформ < трет-бутиловый спирт и изопропиловый спирт. Подобное распределение можно объяснить следующим образом: энергия образующегося интермедиата, имеющего ионизированную форму [8, с. 423]
—с—сн2—йей I ••
:0:
понижается более полярным растворителем.
Для селективного и быстрого совместного метилирования ванилина и ванилиновой кислоты лучшим растворителем оказался этилацетат, так как в среде этого растворителя диазометан почти не реагирует с карбонильной группой не только ванилина, но и других изученных альдегидов. При применении этилацетата для полного метилировании ванилиновой кислоты достаточно 215 мин, ванилин за это время селективно метилируется на 99%. Изучая метилирование диазометаном в растворе диэтиловый эфир - этилацетат (1 : 1 по объему), мы определили относительную реакционную способность соединений ряда п-гидроксибензальдегидов и ряда метиловых эфиров производных п-гидроксибензойной кислоты. Таблица 4 иллюстрирует различия во временах полупревращения п-гидрокси-бензальдегидов и метиловых эфиров п-гидроксибензоатов.
Таким образом, появление метоксильных групп в орто-положении к фенольному гидроксилу увеличивает скорость реакции с диазометаном. Полученные результаты примерно соответствуют различиям в константах диссоциации фенольных соединений в водных растворах (фенол - Ка=1,0-10-10, 2-метоксифенол - 1,48-10-10, 2,6-диметоксифенол - 2,6-10-10 [9, с. 86, 87, 95]). Если вещество содержит несколько гидроксильных групп, то их реакционную способность также можно сравнить, оценивая скорость взаимодействия с диазометаном. Так, в соединении VII гидроксил в мета-положении к альдегидной группе превращается в метоксильную группу только тогда, когда гидроксил прометилируется в пара-положении к карбонильной группе. Большая реакционная способность гидроксила в пара-положении к альдегидной группе, возможно, вызвана более легкой ионизацией из-за существования устойчивой мезомерной формы анионного интермедиата:
Н О
V
НО'
ОСН3
О
Реакция метилирования диазометаном может оказаться удобным методом оценки ионизирующей способности растворителей и кислотности соединений с активным водородом.
Появление метоксильных групп в м-положении к карбонильной группе пара-гидрокси-бензальдегидов также влияет на скорость присоединения СН2Й2 к карбонильной группе (табл. 5), что связано с электронным эффектом метоксильной группы.
Таблица 4. Время полупревращений пара-гидроксибензальдегидов и метиловых эфиров пара-гидроксибензоатов, в мин
Соединение IV V VI Метиловые эфиры
I II III
Время, мин 6 5 4 80 25 10
Условия: Концентрация альдегидов и гидроксибензойных кислот =0,05 моль/л; [СН2К2 =0,25 моль/л, растворитель -диэтиловый эфир/этилацетат (У^У^/1); 1 = 21 °С
Таблица 5. Влияние степени метоксилирования ароматического кольца фенолоальдегидов на появление побочных продуктов из-за взаимодействия диазометана с карбонильной группой
п-гидроксибензальдегид IV V VI
Процент дополнительных пиков на хроматограмме продуктов реакции* 1,0 2,1 3,2
Примечания: - время реакции - 30 мин, растворитель - диэтиловый эфир / этилацетат (У1/У2 = 1/1); 1=21 °С * Найден как отношение сумм высот всех пиков побочных продуктов к сумме всех пиков на хроматограмме.
Следует отметить, что соответствующий метиловому эфиру альдегида У ацетовератрон VIII не реакционноспособен в приведенных условиях не только в этилацетате, но даже в трет-бутиловом спирте.
Выводы
1. Скорость взаимодействия диазометана с фенольными гидроксилами и с альдегидными группами растет с увеличением полярности и ионизирующей способности растворителя и количества соседних меток-сильных групп.
2. В ряду исследуемых растворителей этилацетат занимает ведущее положение как наиболее подходящий для количественного и качественного метилирования ванилина и ванилиновой кислоты при их совместном присутствии.
Выражаю искреннюю благодарность профессору кафедры органической химии Санкт-Петербургской лесотехнической академии И.П. Дейнеко за помощь в подготовке статьи.
Список литературы
1. Закис Г.Ф., Нейберте Б.Я. О препаративных путях синтеза сиреневого альдегида, ацето и пропиосирингона // Химия древесины. 1985. №5. С. 76-80.
2. Закис Г.Ф. Синтез модельных соединений лигнина. Рига, 1980. 288 с.
3. Органикум. Практикум по органической химии: в 2 т. / пер. с нем. М., 1979. Т. 2. 444 с.
4. Marshall E.K., Acree S.F. // Berichte. 1910. V. 43. S. 2323.
5. Лурье А. А. Хроматографические материалы. М., 1978. 440 с.
6. Марч Дж. Органическая химия. Реакции, механизмы и структура: углубленный курс для университетов и хи-
мических вузов: в 4 т. / Пер. с англ. М., 1987. Т. 2. 504 с.
7. House H.O., Grubbs E.J., Gannon W.F. The reactions of ketones with diazomethane // J. of the American chemical Society.1960. V. 82. №15. P. 4099-4106.
8. Марч Дж. Органическая химия. Реакции, механизмы и структура: углубленный курс для университетов и химических вузов: в 4 т. / Пер. с англ. М., 1987. Т. 3. 459 с.
9. Справочник химика. Второе издание. Л., 1964. Т. III. 1008 с.
Поступило в редакцию 11 декабря 2006 г.
