Научная статья на тему 'ЩЕЛОЧНАЯ ФОСФАТАЗА В ПРАКТИКЕ ВРАЧА-НЕВРОЛОГА (ОБЗОР)'

ЩЕЛОЧНАЯ ФОСФАТАЗА В ПРАКТИКЕ ВРАЧА-НЕВРОЛОГА (ОБЗОР) Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
2009
193
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Журнал
Медицинский альманах
ВАК
Область наук
Ключевые слова
ЩЕЛОЧНАЯ ФОСФАТАЗА / ИНСУЛЬТ / БОЛЕЗНЬ МАЛЫХ СОСУДОВ / БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА / ПРЕДИКТОР / ALKALINE PHOSPHATASE / STROKE / SMALL VESSEL DISEASE / ALZHEIMER'S DISEASE / PREDICTOR

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Малинина Е. И., Мазалова М. В.

В качестве возможных предикторов сосудистых и нейродегенеративных заболеваний все чаще рассматривается щелочная фосфатаза. В обзоре представлены данные о структуре, функции и роли фермента. Рассмотрены механизмы повышения щелочной фосфатазы при разных типах инсульта, болезни малых сосудов и болезни Альцгеймера. Предложены пути использования изменения активности щелочной фосфатазы при прогнозировании риска развития, течения и тяжести заболеваний. Рассмотрены перспективы применения данного фермента в терапии.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Малинина Е. И., Мазалова М. В.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

ALKALINE PHOSPHATASE IN NEUROLOGICAL PRACTICE (REVIEW)

Alkaline phosphatase is increasingly being considered as a possible predictor of vascular and neurodegenerative diseases. The review provides information about the enzyme structure, function and role. The mechanisms of increasing alkaline phosphatase in different types of stroke, small vessel disease and Alzheimer's disease are considered. The ways of using changes in the alkaline phosphatase activity in predicting the risk of development, course and severity of the diseases. The prospects for the use of this enzyme therapy are considered.

Текст научной работы на тему «ЩЕЛОЧНАЯ ФОСФАТАЗА В ПРАКТИКЕ ВРАЧА-НЕВРОЛОГА (ОБЗОР)»

ЩЕЛОЧНАЯ ФОСФАТАЗА В ПРАКТИКЕ ВРАЧА-НЕВРОЛОГА (ОБЗОР)

УДК: 616.8-092

14.01.08 — педиатрия; 14.01.11 — нервные болезни Е. И. Малинина1, М. В. Мазалова2

пФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» Минздрава России, Тюмень; 2ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва

В качестве возможных предикторов сосудистых и нейродегенеративных заболеваний все чаще рассматривается щелочная фосфатаза. В обзоре представлены данные о структуре, функции и роли фермента. Рассмотрены механизмы повышения щелочной фосфатазы при разных типах инсульта, болезни малых сосудов и болезни Альцгеймера. Предложены пути использования изменения активности щелочной фосфатазы при прогнозировании риска развития, течения и тяжести заболеваний. Рассмотрены перспективы применения данного фермента в терапии. Ключевые слова: щелочная фосфатаза; инсульт; болезнь малых сосудов; болезнь Альцгеймера; предиктор.

ALKALINE PHOSPHATASE IN NEUROLOGICAL PRACTICE (REVIEW)

E. I. Malinina1, M. V. Mazalova2

''Tyumen State Medical University, Tyumen;

2Research Centre of Neurology, Moscow

Alkaline phosphatase is increasingly being considered as a possible predictor of vascular and neurodegenerative diseases. The review provides information about the enzyme structure, function and role. The mechanisms of increasing alkaline phosphatase in different types of stroke, small vessel disease and Alzheimer's disease are considered. The ways of using changes in the alkaline phosphatase activity in predicting the risk of development, course and severity of the diseases. The prospects for the use of this enzyme therapy are considered. Key words: alkaline phosphatase; stroke; small vessel disease; Alzheimer's disease; predictor.

ВВЕДЕНИЕ

До сих пор отсутствуют надежные диагностические и прогностические маркеры многих цереброва-скулярных и нейродегенеративных заболеваний, включая инсульт, болезнь малых сосудов (БМС) и болезнь Альцгеймера (БА).

Инсульт как наиболее распространенное и тяжелое цереброваскулярное заболевание является второй по частоте причиной смерти во всем мире, на его долю приходится в среднем 5,5 млн смертей в год [1]. Согласно Национальному регистру инсульта, в России ежегодно устанавливается около 450 тысяч новых случаев, летальность при этом составляет 35% от общего числа заболевших [2]. Болезнь Альцгей-мера занимает первое место среди нейродегенера-тивных заболеваний. Всего в мире насчитывается 44 млн человек с деменцией, 70% из них приходится на БА [3].

Существует острая потребность в разработке новых

доступных предикторов риска развития и степени тяжести данных состояний. Одним из потенциальных маркеров является щелочная фосфатаза (ЩФ).

СТРУКТУРА И ФУНКЦИИ ЩЕЛОЧНОЙ ФОСФАТАЗЫ

ЩФ представляет собой закрепленный на плазматической мембране фермент, катализирующий гидролиз моноэфиров фосфатов из широкого спектра субстратов [4]. ЩФ была впервые открыта U. Suzuki в 1907 г. [5]. Большой вклад в изучение биохимической активности и функции ЩФ внес R. Robinson: он одним из первых выдвинул гипотезу о роли данного фермента в физиологии костных структур, измерил активность ЩФ в плазме крови и дал название «костной фосфатазы» [6].

Выделяют несколько типов ЩФ: тканенеспецифи-ческую (ТНЩФ) и три тканеспецифических ее варианта, среди которых кишечный, плацентарный и зародышевый. ТНЩФ представляет собой гомодимер-

ный гликопротеин, каждый мономер которого состоит из 524 аминокислотных остатков. ТНЩФ, исходя из названия, экспрессируются во многих тканях организма, но наибольшая активность отмечается в костях, печени, почках и плаценте [7-10]. Помимо этого, ЩФ широко представлена в центральной нервной системе: в эндотелиальных клетках головного мозга, особенно в затылочной, лобной и височных долях, а также в области гиппокампа [11, 12].

Физиологическая роль ЩФ в тканях до конца не изучена. Костный изофермент ЩФ участвует в минерализации скелета за счет гидролиза с образованием двух неорганических фосфатов, которые затем включаются в структуру гидроксиапатита вместе с кальцием. Также в процессе гидролиза уменьшается количество пирофосфата, одного из основных ингибиторов процесса минерализации, что вносит дополнительный вклад в поддержание костной структуры [13].

В других тканях ЩФ участвует в защите целостности клеточных мембран от воспалительных агентов, регуляции секреции бикарбонатов и поддержании рН в двенадцатиперстной кишке, в регуляции микробной флоры и ее транслокации через кишечный барьер, во всасывании длинноцепочечных желчных кислот [14-17].

Нормальный уровень ЩФ в крови варьирует в широком диапазоне (от 35-40 до 105-130 ЕД/л) в зависимости от пола и возраста [18]. Измерение осуществляется с помощью стандартизированного колориметрического ферментного анализа в соответствии с методом Международной федерации клинической химии и лабораторной медицины [19].

В большинстве случаев аномальные значения ЩФ связаны с расстройством гомеостаза. Беременность, прием некоторых лекарственных препаратов могут изменять активность ЩФ [20]. Измерение количества циркулирующей в крови ЩФ широко используется для диагностики заболеваний костей, печени, кишечника и паращитовидных желез [21-23]. Изменение как в сторону повышения, так и снижения имеет определенное клиническое значение [24]. В частности, врожденное нарушение метаболизма ЩФ приводит к гипофосфатазии, редкому наследственному заболеванию, связанному с мутацией в гене тканеспецифической ЩФ, при котором возникает дефект минерализации тканей [25, 26].

ЩЕЛОЧНАЯ ФОСФАТАЗА ПРИ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Патогенез повышения ЩФ при цереброваскуляр-ных заболеваниях до конца не ясен. Увеличение различных ферментов при острых и хронических сосудистых заболеваниях является мультифакторным процессом. Можно выделить несколько потенциальных патофизиологических механизмов, среди кото-

рых ключевая роль принадлежит системному воспалению и кальцинозу сосудистой стенки.

Повышенная активность ЩФ является частью системной воспалительной реакции при многих состояниях. Как известно, уровень ЩФ повышается у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, такими как сепсис. В ряде исследований была обнаружена ассоциация между увеличением ЩФ и С-ре-активным белком (СРБ), одним из основных маркеров воспалительной реакции [27, 28]. W.S. Ryu и соавт. [29] было выявлено, что ЩФ и СРБ совместно повышают риск развития БМС.

Обсуждается протективная роль ЩФ в воспалительных реакциях. В экспериментальной работе R. Huizinga и соавт. [30] проводилась оценка подавления нейровоспаления путем введения ЩФ мышам с аутоиммунным энцефаломиелитом. Было продемонстрировано уменьшение выраженности неврологических проявлений при введении ЩФ до появления симптоматики. Действие препарата сопровождалось уменьшением пролиферации сплено-цитовкиммуногену—миелин-олигодендроцитарному гликопротеину. Механизм действия заключается в гидролизе провоспалительного аденозинтрифос-фата (АТФ) до противовоспалительного аденозина. Последний, в свою очередь, связывается со специфическими рецепторами, активирующими нейропро-тективные сигнальные каскады. В итоге возникает ограничение воспаления и поддержание сосудистого гомеостаза [31].

Другим патогенетическим механизмом, объясняющим повышение ЩФ при сосудистых заболеваниях, является кальцификация сосудов. В ее основе лежит отложение кристаллов гидроксиапатита, в формировании которого непосредственно участвует ЩФ путем образования неорганического фосфата, входящего в структуру кристаллов. Помимо этого, ЩФ вызывает чрезмерный гидролиз и инактивацию пирофосфата, одного из основных ингибиторов отложения кристаллов [32, 33]. Немаловажную роль в повышенной каль-цификации сосудистой стенки играет иммуновоспа-лительный ответ, что отражает связь обоих представленных патогенетических механизмов.

Кальцификация сосудов увеличивает жесткость сосудистой стенки и, как следствие, приводит к ми-кроциркуляторной дисфункции и нарушению мозгового кровообращения. Исходом становится развитие ишемического инсульта, гиперинтенсивности белого вещества (ГИБВ), возникающей при БМС, и появление церебральных микрокровоизлияний [34-36].

Помимо этого, повышенная активность ЩФ коррелирует с заболеваниями периферических артерий, независимо от остальных традиционных факторов риска [37], а также ассоциирована с риском других сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в патогенезе которых имеет место кальцификация и атеро-склеротическое поражение [28, 38].

ВЗАИМОСВЯЗЬ ИНСУЛЬТА И УРОВНЯ ЩЕЛОЧНОЙ ФОСФАТАЗЫ

Большинство работ было посвящено изучению связи между активностью ЩФ и исходами инсульта. В исследовании S. Pratibha и соавт. [39] оценивался риск смерти пациентов в течение года после перенесенного инсульта. Так, из 60 пациентов летальные исходы наступили у 27%, при этом 86% из них было связано с сосудистыми осложнениями. Повышенный уровень ЩФ коррелировал с общей смертностью, а также с риском рецидивов сосудистых событий. Авторы делают вывод о том, что ЩФ является экономически выгодным предиктором развития рецидивов и летальных исходов при инсульте.

В исследовании C. Zhong и соавт. [40] была выявлена линейная зависимость между уровнем ЩФ и внутрибольничной смертностью после ишемиче-ского инсульта. Отношение риска ранней смертности было существенно выше при значении ЩФ >96 МЕ/л. Пациенты данной группы имели в 2,19 раза выше риск ранней внутрибольничной смертности.

W.S. Ryu и соавт. отметили, что повышенный уровень ЩФ является независимым предиктором неблагоприятного исхода как ишемического, так и геморрагического инсульта: риск смертности увеличивается в 2,8 раза по сравнению с более низкими значениями независимо от типа инсульта.

В работе J. Kim и соавт. [42] повышенный уровень ЩФ был ассоциирован с плохим функциональным исходом церебрального инфаркта, определяемого по модифицированной шкале Рэнкина через 3 мес после перенесенного инсульта. G. Tan и соавт. [43] рассматривали связь между субклиническим изменением функции печени и неблагоприятными исходами спонтанного внутримозгового кровоизлияния (ВМК). Оценивались показатели функций печени, включая АЛТ, АСТ, билирубин, ЩФ, гамма-глутамилтрансферазу, альбумин и международное нормализованное отношение. Среди показателей функции печени лишь АСТ и ЩФ были связаны со всеми исходами ВМК.

В проспективном исследовании J. Liu и соавт. [44] рассматривали ЩФ в качестве предиктора геморрагической трансформации ишемического инсульта. Из 130 пациентов такая трансформация развилась у 38,5%, при этом у 10% имела симптоматический характер. Уровень ЩФ не коррелировал с риском наступления трансформации, с геморрагическим инсультом или ВМК. Однако при значениях ЩФ >92 ЕД/л риск симптоматической трансформации был в 8,96 раза выше, чем при уровне <70 ЕД/л. Авторы пишут, что измерение ЩФ в крови может позволить выявить пациентов с повышенным риском симптоматической геморрагической трансформации при кардиоэмбо-лическом типе ишемического инсульта. Высокие цифры ЩФ при этом могут быть ассоциированы либо с повышенной проницаемостью гематоэнцефа-лического барьера (ГЭБ) в рамках системного воспа-

ления, либо с нарушением активности сосудистого гемостаза.

В другом исследовании J. Liu и соавт. [45] оценивалась связь между церебральными микрокровоизлияниями и уровнем ЩФ при кардиоэмболическом типе ишемического инсульта. Из 128 пациентов у 71 имелись признаки микрокровоизлияния. При этом риск возникновения множественных микрокровоизлияний был в 3,19 раза больше у пациентов с высоким содержанием ЩФ в крови.

Помимо оценки исходов инсульта и их взаимосвязи с уровнем ЩФ, в ряде работ изучались риски его наступления. Так, в исследование S.G. Wannamethee и соавт. [46] был включен 3381 мужчина без предшествующих инфаркта миокарда или инсульта в анамнезе. Всего было зафиксировано 605 острых сердечно-сосудистых событий, из них 230 инсультов. Высокое содержание ЩФ оказалось связано с повышенным риском их наступления. Причем эта закономерность сохранялась после корректировки на основные факторы риска ССЗ и маркеры воспаления. Следует уточнить, что после корректировки отмечалось ослабление связи — это может указывать на роль воспаления и других сопутствующих факторов риска в повышении ЩФ при ССЗ.

В проспективное исследование The Circulatory Risk in Communities Study (CIRCS) было включено 10 754 человека без предшествующего инсульта в анамнезе. В течение 16 лет наблюдения зарегистрировано 489 случаев инсульта. Примечательно, что как повышенный, так и пониженный уровень ЩФ выступал в качестве предиктора развития инсульта. При этом повышенный уровень был ассоциирован с высоким риском ишемического инсульта у мужчин и геморрагического — у женщин. Пониженный уровень ЩФ оказался связан с возможностью наступления как ишемического, так и геморрагического инсульта у обоих полов. По мнению авторов, данная связь может быть объяснена кальцификацией сосудов и нарушением сосудистого гомеостаза [47].

Цель исследования T. Uehara и соавт. [48] заключалась в выявлении предикторов развития ишемического инсульта после транзиторной ишемической атаки (ТИА), обусловленной симптомическими внутричерепными артериальными окклюзионными поражениями. Первичной конечной точкой в исследовании являлось наступление ишемического инсульта в течение 90 дней после перенесенной ТИА. Риск наступления инфаркта мозга составил 14,6%. Факторами риска инсульта являлись изменения, обнаруживаемые на диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии (ДВИ МРТ), наличие инсульта в анамнезе, а также высокий уровень сывороточной ЩФ при поступлении.

БОЛЕЗНЬ МАЛЫХ СОСУДОВ

Ассоциация повышения ЩФ с такими нейровизу-альными признаками БМС, как ГИБВ, инфаркт мозга

и внутримозговые микрокровоизлияния, рассматривалась в работе W.S. Ryu и соавт. [29] Выборка составила 1082 неврологически здоровых добровольца. Четырехкратный прирост ГИБВ был обнаружен среди участников с повышенными цифрами ЩФ. Разница в объеме гиперинтенсивности между большим и меньшим значениями составила 0,27 мл. Повышение уровня ЩФ на каждые 10 ЕД/л прироста ассоциировалось с увеличением риска наступления инфаркта мозга. Связи между ЩФ и обнаружением внутримозговых микрокровоизлияний выявлено не было. Также выявлено совместное влияние ЩФ и СРБ на БМС. При значении ЩФ >63 ЕД/л и СРБ >0,5 мг/мл отмечался больший объем ГИБВ и трехкратное увеличение риска инфаркта мозга.

H.B. Lee и соавт. [49], помимо БМС, рассматривали связь повышения ЩФ с обнаружением стенозов крупных мозговых артерий у 1011 неврологически здоровых участников. В качестве критериев БМС также выступали лакунарные инфаркты и ГИБВ на МРТ. Средние значения ЩФ были существенно выше среди участников, имеющих данные изменения. При оценке интра- и экстракраниальных стенозов посредством МР-ангиографии не было выявлено ассоциации между наличием сужений и высокими уровнями ЩФ.

В исследовании P. Xiangyu и соавт. [50] 568 участников были разделены на три группы в зависимости от наличия лакунарного инфаркта и степени тяжести ГИБВ по данным МРТ и визуальной шкалы оценки лейкоареоза (ЛА) Фазекас. Первую группу составили участники с отсутствием либо мягким ЛА; вторую — с умеренным или тяжелым ЛА; третью — с наличием лакунарного инфаркта. Значения ЩФ были выше среди пациентов второй и третьей групп, т.е. имеющих более выраженные МР-признаки БМС. Изменения на МРТ достоверно чаще обнаруживались у пациентов с уровнем ЩФ >106 ЕД/л.

ЩЕЛОЧНАЯ ФОСФАТАЗА И БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА

Болезнь Альцгеймера представляет собой одну из самых распространенных форм корковой деменции [51]. В патогенезе БА выделяют несколько характерных морфофункциональных изменений, преимущественно локализованных в гиппокампе и коре мозга. Первое из них заключается в отложении сенильных бляшек, состоящих из бета-амилоида. Второе — во внутриневральном накоплении гиперфосфорилиро-ванного тау-протеина в виде нейрофибриллярных клубков [52, 53].

Появляется все больше данных об участии ЩФ в патогенезе БА. Согласно одной из теорий, ЩФ участвует в образовании дефосфорилированного та-у-протеина. Субстратом при этом является гипер-фосфорилированный предшественник. Внеклеточный дефосфорилированный тау-протеин способен

взаимодействовать с М1- и МЗ-мускариновыми рецепторами, активация которых вызывает устойчивый приток токсичных ионов кальция в нейроны. Примечательно, что активация мускариновых рецепторов дефосфорилированным тау-протеином приводит к еще большему увеличению экспрессии ЩФ. По мере прогрессирования заболевания повышение активности ЩФ в гиппокампе происходит параллельно с увеличением гибели нейронов и накоплением тау-протеина. В фундаментальном исследовании М. Diaz-Hernandez и соавт. [54] проводилось изучение участия ЩФ в патогенезе нейродегенера-ции. В качестве экспериментальной модели использовались клетки нейробластомы человека. Введение внеклеточного тау-протеина приводило к облегчению выделения эндогенного внутриклеклеточного тау-протеина и к его дефосфорилированию под действием ЩФ [55].

В патогенезе многих нейроденегенеративных заболеваний, помимо накопления внутри- и внеклеточных белков, присутствует воспалительный компонент [56]. A.F. Pike и соавт. [57] рассматривают прогрессирование БА в рамках системного воспаления. ЩФ, расположенная на апикальной мембране ГЭБ, способствует транспорту инсулина, инсулипо-добного фактора роста-1 и длинноцепочечных жирных кислот в мозг посредством Fc-рецепторов. Также эти рецепторы обеспечивают транспорт бета-амилоида из мозга в кровоток в виде комплекса с IgG, помимо основного пути через белки, связанные с рецептором липопротеинов низкой плотности (LPR1) и P-гликопротеины.

Во время воспаления в крови циркулируют фосфо-рилированные ассоциированные с повреждениями и патоген-ассоциированные молекулярные структуры (DAMP и PAMP). ЩФ выделяется в кровоток для осуществления своей противовоспалительной функции, которая заключается в осуществлении дефос-форилирования циркулирующих провоспалитель-ных агентов. При этом снижается поступление ней-рометаболитов в мозг за счет недостаточного количества мембраносвязанной ЩФ. Для восполнения недостатка ЩФ ее транспорт к апикальной мембране осуществляется через комплекс амилоида с IgG. Активность основных путей транспорта бета-амилоида из мозга во время воспаления нарушается, в то время как поступление в мозг посредством рецепторов конечных продуктов неферментативного гликозилирования (RAGE) — увеличивается. Это приводит к накоплению внеклеточного амилоида со стороны ГЭБ, обращенной к мозгу. Помимо этого, недостаточное количество ЩФ сказывается на функции дефосфорилирования гиперфосфорилирован-ного тау-протеина. В итоге происходит накопление последнего и его отложение в виде нейрофибрил-лярных клубков.

По мере развития воспаления активность транс-

портных систем ухудшается, а с ней и поступление ЩФ в кровоток. Выделяемая в недостаточном количестве ЩФ не способна в полной мере справиться с фосфорилированными DAMP и PAMP. Они, в свою очередь, проникают через нарушенный ГЭБ, активируют микроглию и тем самым вызывают нейровоспа-ление [57].

Для оценки изменения активности ЩФ при БА было проведено несколько проспективных исследований. Так, E.R.L.C. Vardy и соавт. [58] изучали активность ЩФ в гиппокампе и плазме крови при спорадических и семейных формах БА. В группу наблюдения были включены 110 пациентов с БА, в группу контроля — 110 добровольцев без деменции, сопоставимых по возрасту. Медиана продолжительности заболевания составила 4 года. Активность ЩФ была достоверно повышена в гиппокампе как при спорадических, так и при семейных формах БА по сравнению с группой контроля. Повышение активности ЩФ при БА также наблюдалось в плазме крови и обратно коррелировало с когнитивными функциями пациентов. Достоверной корреляции между продолжительностью заболевания, возрастом и активностью ЩФ обнаружено не было.

Изменение активности ЩФ в плазме крови, обратно пропорциональное когнитивной функции, могло свидетельствовать о том, что увеличение активности ЩФ в плазме может отражать потерю нейронов в головном мозге. Авторы [58] акцентируют внимание на том, что значительное увеличение ЩФ в плазме крови у пациентов с БА по сравнению с контрольной группой все еще находилось в пределах нормального диапазона, что исключает использование измерения активности ЩФ в плазме крови в качестве прогностического или диагностического маркера БА.

Объединенная работа N.M. Hooper и соавт. [59] включала в себя сравнение двух крупных исследований. В него вошла Leeds-когорта, состоящая из 110 пациентов с БА и 110 здоровых добровольцев, а также OPTIMA-когорта, включающая в себя 121 пациента с БА, 89 — с умеренными когнитивными нарушениями, 58 — с деменцией неальцгеймеровского типа и 180 участников группы контроля. Все участники прошли стандартное клиническое обследование, включающее в себя сбор анамнеза заболевания и тестирование когнитивных функций по краткой шкале оценки психических функций MMSE (Leeds-ко-горта) и кембриджское когнитивное обследование CAMCOG (OPTIMA-когорта). Параллельно проводилась оценка других биохимических показателей (СРБ в Leeds и ГГТ, неорганический фосфат, кальций, альбумин, скорость оседания эритроцитов). В обеих когортах активность ЩФ была достоверно выше среди участников с БА. Активность ЩФ в плазме коррелировала с баллом по шкале MMSE у всех, за исключением участников с деменцией неальцгей-меровского типа.

ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЩЕЛОЧНОЙ ФОСФАТАЗЫ В ТЕРАПИИ

В ряде исследований рассматривалась возможность использовать ЩФ в качестве терапевтической мишени. S. Pratibha и соавт. [39] предлагают изучить перспективы применения ингибиторов ЩФ, аналогов витамина D или фосфатсвязывающих веществ для предотвращения развития и прогрессирования каль-цификации сосудов.

C.R. Sheen и соавт. [60] создана модель мышей с чрезмерной экспрессией человеческой ЩФ в глад-комышечных клетках сосудов. У данной популяции отмечались обширная кальцификация сосудистой стенки, повышенное давление и гипертрофия сердечной мышцы. Разработка и введение специфического ингибитора ЩФ SBI-425 позволила уменьшить степень кальцификации и гипертрофии, а также увеличить продолжительность жизни по сравнению с группой контроля. Классические ингибиторы ЩФ, такие как левамизол и тетрамизол, применять нецелесообразно ввиду их блокирующего действия многих клеточных процессов и низкой специфичности по отношению к мишеням. Помимо этого, при использовании левамизола и тетрамизола существует риск развития неврологических побочных эффектов, среди которых на первом месте находятся эпилепсия и воспалительная лейкоэнцефалопатия [61].

Ряд авторов, напротив, рекомендуют применение ЩФ, опираясь на роль фермента в ограничении воспаления. A.L. Brichacek и соавт. [31] предлагают введение плацентарной, кишечной или рекомбинантной ЩФ для уменьшения воспаления при ишемии мозга. Механизм действия, как было рассмотрено выше, заключается в гидролизе провоспалительного токсичного АТФ до противовоспалительного аденозина под действием ЩФ. A.F. Pike и соавт. [57] рекомендуют использовать ЩФ для ограничения воспаления при БА и других нейродегенеративных заболеваниях, независимо от участия тау- и бета-амилоида в развитии процесса. Экзогенная ЩФ может проникать через поврежденный под действием провоспа-лительных агентов ГЭБ и способствовать ограничению прогрессирования воспаления и повышению проницаемости барьера за счет дефосфорилирова-ния АТФ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

По заключению ряда авторов, увеличение щелочной фосфатазы в сыворотке крови связано с повышенным риском наступления инсульта. В других исследованиях ЩФ рассматривается как предиктор неблагоприятного исхода и высокого риска рецидивов.

Во всех работах, где были включены пациенты с БМС, выявлена корреляция уровня ЩФ со степенью выраженности нейровизуализационных призна-

ков поражения малых сосудов. При болезни Альц-геймера повышение фермента зафиксировано как в сыворотке крови, так и непосредственно в нейронах головного мозга.

Основными патогенетическими механизмами, объясняющими повышение фермента, авторы считают участие ЩФ в кальцификации сосудов, поддержании сосудистого гомеостаза и развитии воспаления. Мнения касательно использования фермента в качестве диагностического и прогностического предиктора разделились. Часть авторов рассматривает ЩФ как достоверный критерий развития заболеваний и степени их тяжести, другие же ставят это под сомнение.

Интерес вызывает изучение ЩФ в качестве терапевтической мишени. При этом авторы берут за основу предполагаемый механизм развития заболевания. В одних исследованиях рекомендуется применение ингибиторов ЩФ для предотвращения кальцификации сосудов, в других — введение самого фермента с целью ограничить развитие воспаления.

Для решения вопроса о целесообразности использования ЩФ в неврологической практике необходимо проведение большего количества крупных проспективных исследований. Требуется дальнейшее изучение молекулярных механизмов участия ЩФ в патофизиологии неврологических заболеваний, исследование возможности использовать фермент с диагностической и терапевтической целью.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Источники финансирования: научная работа и подготовка данной статьи финансировались из личных средств авторов.

литература/references

1. Mukherjee D., Patil C. G. Epidemiology and the global burden of stroke. World Neurosurg 2011; 76(6 Suppl): S85-S90, https://doi. org/10.1016/j.wneu.2011.07.023.

2. Гусев Е. И., Мартынов М. Ю., Камчатнов П. Р., Ясаманова А. Н., Щукин И. А., Колесникова Т. И. Церебральный инсульт. Consilium Medicum 2014; 16(12): 13-17. Gusev E. I., Martynov M. Yu., Kamchat-nov P. R., Yasamanova A. N., Shchukin I. A., Kolesnikova T. I. Cerebral stroke. Consilium Medicum 2014; 16(12): 13-17.

3. Toth P., Gavurova B., Bartak M. Alzheimer's disease mortality according to socioeconomic factors: country study. Int J Alzheimers Dis 2018; 2018: 8137464, https://doi.org/10.1155/2018/8137464.

4. Millan J. L. Alkaline phosphatases. Purinergic Signal 2006; 2(2): 335-341, https://doi.org/10.1007/s11302-005-5435-6.

5. Suzuki U., Yoshimura K., Takaishi M. About the enzyme "phy-tase", which splits "anhydro-oxy-methylene diphosphoric acid". Bull Coll Agric Tokyo Imp Univ 1907; 7: 503-512.

6. Robison R. The possible significance of hexosephosphoric esters in ossification. Biochem J 1923; 17(2): 286-293, https://doi.org/ 10.1042/bj0170286.

7. Mornet E., Stura E., Lia-Baldini A.S., Stigbrand T., Menez A., Le Du M. H. Structural evidence for a functional role of human tissue nonspecific alkaline phosphatase in bone mineralization. J Biol Chem 2001; 276(33): 31171-31178, https://doi.org/10.1074/jbc.m102788200.

8. Silvent J., Gasse B., Mornet E., Sire J. Y. Molecular evolution of the tissue-nonspecific alkaline phosphatase allows prediction and validation of missense mutations responsible for hypophosphata-sia. J Biol Chem 2014; 289(35): 24168-24179, https://doi.org/10.1074/ jbc.m114.576843.

9. Orimo H. The mechanism of mineralization and the role of alkaline phosphatase in health and disease. J Nippon Med Sch 2010; 77(1): 4-12, https://doi.org/10.1272/jnms.774.

10. Николаев А. А. Структура и функции плацентарной щелочной фосфатазы (обзор литературы). Проблемы репродукции 2015; 21(3): 24-29, https://doi.org/10.17116/repro201521324-29. Niko-laev A. A. The structure and function of placental alkaline phospha-tase (a review). Problemy reproduktsii 2015; 21(3): 24-29, https://doi. org/10.17116/repro201521324-29.

11. Fonta C., Negyessy L., Renaud L., Barone P. Areal and subcellular localization of the ubiquitous alkaline phosphatase in the primate cerebral cortex: evidence for a role in neurotransmission. Cereb Cortex 2004; 14(6): 595-609, https://doi.org/10.1093/cercor/bhh021.

12. Negyessy L., Xiao J., Kantor O., Kovacs G. G., Palkovits M., Doc-zi T. P., Renaud L., Baksa G., Glasz T., Ashaber M., Barone P., Fon-ta C. Layer-specific activity of tissue non-specific alkaline phos-phatase in the human neocortex. Neuroscience 2011; 172: 406-418, https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2010.10.049.

13. Millan J. L., Whyte M. P. Alkaline phosphatase and hypopho-sphatasia. Calcif Tissue Int 2016; 98(4): 398-416, https://doi.org/ 10.1007/s00223-015-0079-1.

14. Lalles J. P. Intestinal alkaline phosphatase: novel functions and protective effects. Nutr Rev 2014; 72(2): 82-94, https://doi. org/10.1111/nure.12082.

15. Mizumori M., Ham M., Guth P. H., Engel E., Kaunitz J. D., Aki-ba Y. Intestinal alkaline phosphatase regulates protective surface microclimate pH in rat duodenum. J Physiol 2009; 587(Pt 14): 36513663, https://doi.org/10.1113/jphysiol.2009.172270.

16. Lynes M. D., Widmaier E. P. Involvement of CD36 and intestinal alkaline phosphatases in fatty acid transport in enterocytes, and the response to a high-fat diet. Life Sci 2011; 88(9-10): 384-391, https://doi.org/10.1016/j.lfs.2010.12.015.

17. Malo M. S., Moaven O., Muhammad N., Biswas B., Alam S. N., Economopoulos K. P., Gul S. S., Hamarneh S. R., Nondita S. Malo N. S., Teshager A., Mohamed M., Tao 0., Narisawa S., Millan J. L., Hoh-mann E. L., Warren H. S., Robson S. C., Hodin R. A. Intestinal alkaline phosphatase promotes gut bacterial growth by reducing the concentration of luminal nucleotide triphosphates. Am J Physiol Gastroin-test Liver Physiol 2014; 306(10): G826-G838, https://doi.org/10.1152/ ajpgi.00357.2013.

18. Zierk J., Arzideh F., Haeckel R., Cario H., Frühwald M. C., Groß H.J., Gscheidmeier T., Hoffmann R., Krebs A., Lichtinghagen R., Neumann M., Ruf H.G, Steigerwald U., Streichert T., Rascher W., Metzler M., Rauh M. Pediatric reference intervals for alkaline phos-phatase. Clin Chem Lab Med 2017; 55(1): 102-110, https://doi.org/10. 1515/cclm-2016-0318.

19. Schumann G., Klauke R., Canalias F., Bossert-Reuther S., Franck P. F., Gella F. J., J0rgensen P. J., Kang D., Lessinger J. M.,

Panteghini M., Ceriotti F. IFCC primary reference procedures for the measurement of catalytic activity concentrations of enzymes at 37 °C. Part 9: reference procedure for the measurement of catalytic concentration of alkaline phosphatase. Clin Chem Lab Med 2011; 49(9): 1439-1446, https://doi.org/10.1515/cclm.2011.621.

20. Choi J. W., Pai S. H. Serum lipid concentrations change with serum alkaline phosphatase activity during pregnancy. Ann Clin Lab Sci 2000; 30(4): 422-428.

21. Tuin A., Poelstra K., de Jager-Krikken A., Bok L., Raaben W., Velders M. P., Dijkstra G. Role of alkaline phosphatase in colitis in man and rats. Gut 2009; 58(3): 379-387, https://doi.org/10.1136/ gut.2007.128868.

22. Xiao Y., Lu J., Chang W., Chen Y., Li X., Li D., Xu C., Yang H. Dynamic serum alkaline phosphatase is an indicator of overall survival in pancreatic cancer. BMC Cancer 2019; 19(1): 785, https://doi. org/10.1186/s12885-019-6004-7.

23. Gu R., Sun Y. Does serum alkaline phosphatase level really indicate the prognosis in patients with osteosarcoma? A meta-analysis. J Cancer Res Ther 2018; 14(Supplement): S468-S472, https://doi.org/10.4103/0973-1482.177217.

24. Panh L., Ruidavets J. B., Rousseau H., Petermann A., Bongard V., Bérard E., Taraszkiewicz D., Lairez O., Galinier M., Carrié D., Ferriéres J. Association between serum alkaline phosphatase and coronary artery calcification in a sample of primary cardiovascular prevention patients. Atherosclerosis 2017; 260: 81-86, https://doi. org/10.1016/j.atherosclerosis.2017.03.030.

25. Sharma U., Pal D., Prasad R. Alkaline phosphatase: an overview. Indian J Clin Biochem 2014; 29(3): 269-278, https://doi.org/ 10.1007/s12291-013-0408-y.

26. Витебская А. В., Кулиева Б. П., Гиндис А. А., Тугаринова Г. В. В поисках гипофосфатазии. Скрининг пациентов с низким уровнем щелочной фосфатазы. Медицинский совет 2017; 19: 182-187, https://doi.org/10.21518/2079-701X-2017-19-182-187. Vitebska-ya A. V., Kulieva B. P., Gindis A. A., Tugarinova G. V. Finding hypophos-phasia. Low level of alkaline phosphatase patients screening. Medit-sinskiy sovet 2017; 19: 182-187, https://doi.org/10.21518/2079-701X-2017-19-182-187.

27. Webber M., Krishnan A., Thomas N. G., Cheung B. M. Association between serum alkaline phosphatase and C-reactive protein in the United States National Health and Nutrition Examination Survey 2005-2006. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine 2010; 48(2): 167-173, https://doi.org/10.1515/cclm.2010.052.

28. Kunutsor S. K., Bakker S. J.L., Kootstra-Ros J.E., Gansevoort R. T., Gregson J., Dullaart R. P. F. Serum alkaline phosphatase and risk of incident cardiovascular disease: interrelationship with high sensitivity C-reactive protein. PLoS One 2015; 10(7): e0132822, https://doi. org/10.1371/journal.pone.0132822.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

29. Ryu W. S., Lee S. H., Kim C. K., Kim B. J., Kwon H. M., Yoon B. W. High serum alkaline phosphatase in relation to cerebral small vessel disease. Atherosclerosis 2014; 232(2): 313-318, https://doi.org/ 10.1016/j.atherosclerosis.2013.11.047.

30. Huizinga R., Kreft K. L., Onderwater S., Boonstra J. G., Brands R., Hintzen R. 0., Laman J. D. Endotoxin- and ATP-neutraliz-ing activity of alkaline phosphatase as a strategy to limit neuroinflammation. J Neuroinflammation 2012; 9: 266, https://doi.org/10. 1186/1742-2094-9-266.

31. Brichacek A. L., Brown C. M. Alkaline phosphatase: a poten-

tial biomarker for stroke and implications for treatment. Metabolic Brain Disease 2019; 34(1): 3-19, https://doi.org/10.1007/s11011-018-0322-3.

32. Haarhaus M., Brandenburg V., Kalantar-Zadeh K., Stenvin-kel, P., Magnusson P. Alkaline phosphatase: a novel treatment target for cardiovascular disease in CKD. Nat Rev Nephrol 2017; 13(7): 429-442, https://doi.org/10.1038/nrneph.2017.60.

33. Schoppet M., Shanahan C. M. Role for alkaline phosphatase as an inducer of vascular calcification in renal failure? Kidney Int 2008; 73(9): 989-991, https://doi.org/10.1038/ki.2008.104.

34. Sigrist M. K., Mclntyre C. W. Vascular calcification is associated with impaired microcirculatory function in chronic haemodialysis patients. Nephron Clin Pract 2008; 108(2): c121-c126, https://doi.org/10.1159/000114202.

35. Mattace-Raso F.U.S., van der Cammen T. J.M., Hofman A., van Popele N. M., Bos M. L., Schalekamp M. A.D.H., Asmar R., Reneman R. S., Hoeks A. P.G., Breteler M. M.B., Witteman J. C. M. Arterial stiffness and risk of coronary heart disease and stroke: the Rotterdam Study. Circulation 2006; 113(5): 657-663, https://doi.org/10.1161/ circulationaha.105.555235.

36. Ohmine T., Miwa Y., Yao H., Yuzuriha T., Takashima Y., Uchino A., Takahashi-Yanaga F., Morimoto S., Maehara Y., Sasaguri T. Association between arterial stiffness and cerebral white matter lesions in community dwelling elderly subjects. Hypertens Res 2008; 31(1): 7581, https://doi.org/10.1291/hypres.31.75.

37. Cheung B. M.Y., Ong K. L., Wong L. Y. F. Elevated serum alkaline phosphatase and peripheral arterial diseaseinthe United States National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2004. Int J Cardiol 2009; 135(2): 156-161, https://doi.org/10.10Wj.ijcard.2008.03.039.

38. Ndrepepa G., Holdenrieder S., Xhepa E., Cassese S., Fusaro M., Laugwitz K. L., Schunkert H., Kastrati A. Prognostic value of alkaline phosphatase in patients with acute coronary syndromes. Clin Biochem 2017; 50(15): 828-834, https://doi.org/10.1016/j. clinbiochem.2017.05.020.

39. Pratibha S., Praveen-Kumar S., Agadi J. B. Increased serum alkaline phosphatase and serum phosphate as predictors of mortality after stroke. J Clin Diagn Res 2014; 8(8): CC01-CC03, https://doi. org/10.7860/jcdr/2014/8350.4649.

40. Zhong C., You S., Chen J., Zhai G., Du H., Luo Y., Dong X., Cao Y., Liu C. F., Zhang Y. Serum alkaline phosphatase, phosphate, and inhospital mortality in acute ischemic stroke patients. J Stroke Cere-brovasc Dis 2018; 27(1): 257-266, https://doi.org/10.1016/j.jstroke-cerebrovasdis.2017.08.041.

41. Ryu W.S., Lee S.H., Kim C. K., Kim B. J., Yoon B.W. Increased serum alkaline phosphatase as a predictor of long-term mortality after stroke. Neurology 2010; 75(22): 1995-2002, https://doi. org/10.1212/wnl.0b013e3181ff966a.

42. Kim J., Song T. J., Song D., Lee H. S., Nam C. M., Nam H. S., Kim Y. D., Heo J. H. Serum alkaline phosphatase and phosphate in cerebral atherosclerosis and functional outcomes after cerebral infarction. Stroke 2013; 44(12): 3547-3549, https://doi.org/10.1161/ strokeaha.113.002959.

43. Tan G., Hao Z., Lei C., Chen Y., Yuan R., Xu M., Liu M. Subclini-cal change of liver function could also provide a clue on prognosis for patients with spontaneous intracerebral hemorrhage. Neurol Sci 2016; 37(10): 1693-1700, https://doi.org/10.1007/s10072-016-2656-0.

44. Liu J., Wang D., Li J., Xiong Y., Liu B., Wei C., Wu S., Lin J., Liu M. Increased serum alkaline phosphatase as a predictor of symptomatic hemorrhagic transformation in ischemic stroke patients with atrial fibrillation and/or rheumatic heart disease. J Stroke and Cerebrovasc Dis 2016; 25(10): 2448-2452, https://doi. org/10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2016.06.017.

45. Lui J., Wang D., Li J., Xiong Y., Liu B., Wei C., Wu S., Liu M. High serum alkaline phosphatase levels in relation to multi-cerebral mi-crobleeds in acute ischemic stroke patients with atrial fibrillation and/or rheumatic heart disease. Curr Neurovasc Res 2016; 13(4): 303-308, https://doi.org/10.2174/1567202613666160817095623.

46. Wannamethee S.G, Sattar N., Papcosta O., Lennon L., Whin-cup P. H. Alkaline phosphatase, serum phosphate, and incident cardiovascular disease and total mortality in older men. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2013; 33(5): 1070-1076, https://doi.org/10.1161/ atvbaha.112.300826.

47. Shimizu Y., Imano H., Ohira T., Kitamura A., Kiyama M., Okada T., Ishikawa Y., Shimamoto T., Yamagishi K., Tanigawa T., Iso H.; CIRCS Investigators. Alkaline phosphatase and risk of stroke among Japanese: The Circulatarey Risk in Communities Study (CIRCS). J Stroke Cerebrovasc Dis 2013; 22(7): 1046-1055, https://doi.org/10.1016/j. jstrokecerebrovasdis.2012.06.009.

48. Uehara T., Ohara T., Minematsu K., Nagatsuka K., Toyoda K. Predictors of stroke events in patients with transient ischemic attack attributable to intracranial stenotic lesions. Intern Med 2018; 57(3): 295300, https://doi.org/10.2169/internalmedicine.9447-17.

49. Lee H. B., Kim J., Kim S. H., Kim S., Kim O. J., Oh S. H. Association between serum alkaline phosphatase level and cerebral small vessel disease. PLoS One 2015; 10(11): e0143355, https://doi.org/ 10.1371/journal.pone.0143355.

50. Xiangyu P., Zhao J., Wu Y. Serum alkaline phosphatase level is correlated with the incidence of cerebral small vessel disease. Clin Invest Med 2019; 42(1): E47-E52, https://doi.org/10.25011/cim. v42i1.32392.

51. Thies W. H. Alzheimer's disease neuroimaging initiative: a decade of progress in Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 2015; 11(7): 727-729, https://doi.org/10.10Wj.jalz.2015.06.1883.

52. Castellani R. J., Perry G. The complexities of the pathology-pathogenesis relationship in Alzheimer disease. Biochem Pharmacol 2014; 88(4): 671-676, https://doi.org/10.10Wj.bcp.2014.01.009.

53. Maksimovich I. V. Certain new aspects of etiology and pathogenesis of Alzheimer's disease. Adv Alzheimer's Dis 2012; 1(3): 6876, https://doi.org/10.4236/aad.2012.13009.

54. Díaz-Hernández M., Gómez-Ramos A., Rubio A., Gómez-Villafuertes R., Naranjo J. R., Miras-Portugal M.T., Avila J. Tissue-nonspecific alkaline phosphatase promotes the neurotoxicity ef-

fect of extracellular tau. J Biol Chem 2010; 285(42): 32539-32548, https://doi.org/10.1074/jbc.m110.145003.

55. Gómez-Ramos A., Díaz-Hernández M., Rubio A., MirasPortugal M.T., Avila J. Extracellular tau promotes intracellular calcium increase through M1 and M3 muscarinic receptors in neuronal cells. Mol Cell Neurosci 2008; 37(4): 673-681, https://doi.org/ 10.1016/j.mcn.2007.12.010.

56. Wang B., Jin K. Current perspectives on the link between neuroinflammation and neurogenesis. Metab Brain Dis 2015; 30(2): 355-365, https://doi.org/10.1007/s11011-014-9523-6.

57. Pike A. F., Kramer N. I., Blaauboer B. J., Seinen W., Brands R. An alkaline phosphatase transport mechanism in the pathogenesis of Alzheimer's disease and neurodegeneration. Chem Biol Interact 2015; 226: 30-39, https://doi.org/10.1016/j.cbi.2014.12.006.

58. Vardy E. R.L.C., Kellett K. A.B., Cocklin S. L., Hooper N. M. Alkaline phosphatase Is increased in both brain and plasma in Alzheimer's disease. Neurodegener Dis 2012; 9(1): 31-37, https://doi. org/10.1159/000329722.

59. Hooper N. M., Kellett K. A.B., Vardy E. R.L.C., Cocklin S. L., Smith A. D., Williams J. Plasma alkaline phosphatase inversely correlates with cognitive function in Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 2010; 6: 374, https://doi.org/10.10Wj.jalz. 2010.05.1254.

60. Sheen C. R., Kuss P., Narisawa S., Yadav M. C., Nigro J., Wang W., Chhea T. N., Sergienko E. A., Kapoor K., Jackson M. R., Hoylaerts M. F., Pinkerton A. B., O'Neill W.C., Millán J. L. Pathophysiological role of vascular smooth muscle alkaline phosphatase in medial artery calcification. J Bone Miner Res 2015; 30(5): 824-836, https://doi.org/ 10.1002/jbmr.2420.

61. Nowak L. G., Rosay B., Czégé D., Fonta C. Tetramisole and le-vamisole suppress neuronal activity independently from their inhibitory action on tissue non-specific alkaline phosphatase in mouse cortex. Subcell Biochem 2015; 76: 239-281, https://doi.org/ 10.1007/978-94-017-7197-9_12.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:

Е. И. Малинина, к.м.н., доцент кафедры детских болезней лечебного факультета с курсом аллергологии и иммунологии ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» Минздрава России, врач-детский кардиолог; М. В. Мазалова, клинический ординатор ФГБНУ «Научный центр неврологии».

Для контактов: Малинина Елена Игоревна, e-mail: malininaele@mail.ru

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.